抗 HBV特异性主动免疫疗法

治疗慢性治疗慢性 HBVHBV感染方案感染方案

治疗对象

11、慢性乙肝患者、慢性乙肝患者 22、慢性、慢性 HBVHBV携带者携带者

病例入选条件 11、根据、根据 20022002年全国病毒性肝炎会议诊断标年全国病毒性肝炎会议诊断标准，确诊的慢性乙型肝炎或慢性准，确诊的慢性乙型肝炎或慢性 HBVHBV携带者携带者

22、、 HBVHBV表记物：表记物：(1)HBsAg(+)(1)HBsAg(+)、、 HBeAg(+)HBeAg(+)、、 HBVDNA(+);HBVDNA(+);

(2)HBsAg(+)(2)HBsAg(+)、、 HBeAg(-)HBeAg(-)、、 HBVDNA(+);HBVDNA(+);

(3)HBsAg(+)(3)HBsAg(+)、、 HBeAg(+)HBeAg(+)、、 HBVDNA(-)HBVDNA(-)

44、性别：不限、性别：不限

55、排除、排除 HCVHCV、、 HDVHDV或或 HIVHIV重叠感染重叠感染

33、年龄：、年龄： 1515－－ 6060岁岁

66、患者要求或自愿接受本疗法。、患者要求或自愿接受本疗法。

终止疗法条件

有下述条件中的任何一项须终止治疗有下述条件中的任何一项须终止治疗 11、在治疗期间患者自愿提出终止治疗；、在治疗期间患者自愿提出终止治疗； 22、治疗期间出现不良反应，患者不能耐、治疗期间出现不良反应，患者不能耐受；受；

33、治疗期间出现与治疗用药有关的过敏、治疗期间出现与治疗用药有关的过敏反应；反应；

44、治疗期间罹患较重的与本治疗无关的全身性、治疗期间罹患较重的与本治疗无关的全身性疾病；疾病；

55 、治疗期间病情恶化，血清胆红质总量升高 超 、治疗期间病情恶化，血清胆红质总量升高 超过正常最高值过正常最高值 33倍以上；倍以上；

66、女性患者治疗期间受孕。、女性患者治疗期间受孕。

不能入选的条件

有下述条件中任何一项的病例不能入选有下述条件中任何一项的病例不能入选 11、不完全符合上述入选病例条件的病、不完全符合上述入选病例条件的病例；例；

22、已出现肝硬化表现或确诊或确诊已有、已出现肝硬化表现或确诊或确诊已有临床肝硬化病例；临床肝硬化病例；

33、有慢性心、肾疾患及血液病病史病、有慢性心、肾疾患及血液病病史病例；例；

44、有活动性结核及自身免疫病病例；、有活动性结核及自身免疫病病例；

治疗方法

根据病人的不同情况，采用抗根据病人的不同情况，采用抗 HBVHBV特异特异性主动免疫单一疗法或采用抗性主动免疫单一疗法或采用抗 HBVHBV特异特异性免疫疗法与抗病毒药、非特异性免疫性免疫疗法与抗病毒药、非特异性免疫调节剂及其它有抗病毒作用的中药的联调节剂及其它有抗病毒作用的中药的联合疗法。合疗法。

55、妊娠期女性患者、妊娠期女性患者 66、有黄疸且血清胆红质总量高于正常最、有黄疸且血清胆红质总量高于正常最高值高值 33倍以上；倍以上；

77、对重组乙肝疫苗有过敏史。、对重组乙肝疫苗有过敏史。

终止治疗条件

有下述条件中的任何一项须终止治疗：有下述条件中的任何一项须终止治疗： 11、在治疗期间患者自愿提出终止治疗；、在治疗期间患者自愿提出终止治疗； 22、治疗期间出现不良反应，患者不能耐、治疗期间出现不良反应，患者不能耐受；受；

33、治疗期间出现与治疗用药品有关的过、治疗期间出现与治疗用药品有关的过敏反应；敏反应；

44、治疗期间罹患较重的与本疗法无关的、治疗期间罹患较重的与本疗法无关的全身性疾病；全身性疾病；

55、治疗期间病情恶化，血清胆红质总量、治疗期间病情恶化，血清胆红质总量升高超过正常最高值升高超过正常最高值 33倍以上；倍以上；

66、女性患者治疗期间受孕；、女性患者治疗期间受孕；

治疗方法

根据病人的不同情况，采用抗根据病人的不同情况，采用抗 HBVHBV特异特异性主动免疫单一疗法或采用抗性主动免疫单一疗法或采用抗 HBVHBV特异特异性免疫疗法与抗病毒药、非特异性免疫性免疫疗法与抗病毒药、非特异性免疫调节剂及其他有抗病毒作用的中药联合调节剂及其他有抗病毒作用的中药联合疗法。疗法。

一、单一抗一、单一抗 HBVHBV特异性主动免疫疗法：特异性主动免疫疗法： 重组（重组（ CHOCHO）乙肝疫苗）乙肝疫苗 40 ug 40 ug 或重组或重组酵母菌表达乙肝疫苗酵母菌表达乙肝疫苗 60ug 60ug 加加 G-CSFG-CSF（集（集落刺激因子）落刺激因子） _)65 ug _)65 ug 与重组与重组 IL-2IL-2（第（第125125位氨基酸位位氨基酸位 AlaAla）） 1616万万 UU，注射前混，注射前混合，皮下或肌肉注射，每月一次合，皮下或肌肉注射，每月一次 , 6, 6－－ 1212次为一疗程。次为一疗程。

单一疗法适应症：单一疗法适应症： 适用于慢性适用于慢性 HBVHBV携带者，其携带者，其 HBVHBV表记物示表记物示

11、、 HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(+)HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(+)

载量 载量1×101×1055

22、、 HBsAg(+) HBeAg(-) HBVDNA(+)HBsAg(+) HBeAg(-) HBVDNA(+)

载量同上载量同上 33、、 HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(-)HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(-)

二、联合疗法二、联合疗法((一）临床类型（慢乙肝、严重免疫耐受型）一）临床类型（慢乙肝、严重免疫耐受型） HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(+)HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(+)

载量 载量 1×101×1066拷拷贝贝 /ml/ml

ALTALT轻度升高轻度升高 HBVHBV特异性特异性 TT细胞反应（－）或细胞反应（－）或 HBVHBV蛋白蛋白迟发型皮内反应（－）迟发型皮内反应（－）

联合疗法方案联合疗法方案 11 、抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药或 、抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药或

干扰素 ，其他有抗病毒作用的中 干扰素 ，其他有抗病毒作用的中药。药。

22、特异性抗、特异性抗 HBVHBV免疫调节疗法免疫调节疗法 ::

抗抗 HBVHBV特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法 33、非特异性免疫调节剂：、非特异性免疫调节剂： 必要时可以加用必要时可以加用

如慢乙肝 严重免疫耐受型中 如慢乙肝 严重免疫耐受型中 HBeAg(-)HBeAg(-)

则抗病毒药不用干扰素，其他相同则抗病毒药不用干扰素，其他相同

(( 二）慢乙肝 抗 二）慢乙肝 抗 HBVHBV免疫低下免疫低下 HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(+)HBsAg(+) HBeAg(+) HBVDNA(+)

载量 载量 1×101×1066

拷贝拷贝 /ml/ml

ALTALT高于正常最高值高于正常最高值 33倍及倍及 33倍以上倍以上 HBVHBV特异性特异性 TT细胞反应细胞反应 SISI值值 66－－ 1010或或

HBVHBV蛋白迟发皮内反应弱阳性蛋白迟发皮内反应弱阳性

联合疗法方案：联合疗法方案： 抗病毒药：核苷类似物抗病毒药或干扰抗病毒药：核苷类似物抗病毒药或干扰

素 （ 素 （ HBVDNA 1×10HBVDNA 1×1066拷贝拷贝 /ml)/ml)或其他或其他有抗病毒作用的中药有抗病毒作用的中药

抗抗 HBVHBV特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法

观察指标与观察方法 11、、 HBVHBV标记物：标记物： 包括包括 HBsAg HBeAg HBVDNA HBsAg HBeAg HBVDNA 抗抗 --

HBs HBs

抗抗 -Hbe-Hbe及抗及抗 -HBc-HBc。治疗前及治疗期。治疗前及治疗期间每隔间每隔 33个月查个月查 11次。次。

22、肝功能：、肝功能： 以以 ALT ALT 、 、 ASTAST、胆红质总量、直接、胆红质总量、直接胆红质、间接胆红质、血清总蛋白、白蛋胆红质、间接胆红质、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白等主要肝功能指标为主。病情白、球蛋白等主要肝功能指标为主。病情变化时，可根据需要加查其他肝功能指变化时，可根据需要加查其他肝功能指

标。上述主要肝功能指标 于治疗前及治 标。上述主要肝功能指标 于治疗前及治疗期间每隔疗期间每隔 33个月查个月查 11次。纤维化指标可次。纤维化指标可根据需要检测。根据需要检测。

33、、 AFPAFP：于治疗前及治疗期间每隔：于治疗前及治疗期间每隔 66个月个月查一次。查一次。

44、、 BB超：治疗前及治疗期间每隔超：治疗前及治疗期间每隔 66个月查个月查一次。一次。

55、、 HBVHBV抗原特异性抗原特异性 CTLCTL及特异性及特异性 CDCD44

细胞功能的体外实验：细胞功能的体外实验： （（ 11）） HBVHBV抗原特异性抗原特异性 CTLCTL与特异性与特异性

CDCD44细胞增殖实验；细胞增殖实验；

(2(2）） ELISPOTELISPOT监测监测 HBVHBV抗原特异性抗原特异性 CTLCTL与特异性与特异性 CDCD44细胞释放细胞释放 IFN-γIFN-γ的功能。上的功能。上述体外实验治疗前及治疗期间每隔述体外实验治疗前及治疗期间每隔 33个月个月查一次。查一次。

66、、 HBVHBV蛋白迟发型皮内反应蛋白迟发型皮内反应 本检测项目为体内法检测本检测项目为体内法检测 HBVHBV抗原特异抗原特异性性 CTLCTL与特异性与特异性 CDCD44细胞的方法。接受过细胞的方法。接受过乙肝疫苗免疫的正常成人或自然乙肝疫苗免疫的正常成人或自然 HBVHBV急性急性感染后恢复产生抗－感染后恢复产生抗－ HBsHBs的乙肝患者，本的乙肝患者，本反应阳性率为反应阳性率为 8080－－ 9090％；而慢性％；而慢性 HBVHBV携携带者的阳性率为带者的阳性率为 55－－ 1010％。本实验与治疗％。本实验与治疗前及治疗期间每隔前及治疗期间每隔 11个月查个月查 11次。次。

实验方法：实验方法： 用备好的重组用备好的重组 HBVHBV蛋白抗原蛋白抗原 ((溶液溶液状）状） 0.1ml0.1ml在前臂掌侧下在前臂掌侧下 1/31/3处进行皮内处进行皮内注射，注射后注射，注射后 7272小时观察结果。出现红小时观察结果。出现红

斑，直径 斑，直径 0.5cm0.5cm者判为阳性反应；不出者判为阳性反应；不出现红斑者判为阴性，出现红斑，但红斑现红斑者判为阴性，出现红斑，但红斑

直径 直径 0.5cm0.5cm者判为弱阳性反应。者判为弱阳性反应。

77、血常规与血小板：、血常规与血小板： 治疗前与治疗期间每隔治疗前与治疗期间每隔 33个月检查个月检查 11次。次。

随访观察方法

停止治疗后，需作停止治疗后，需作 33－－ 55年的随访观年的随访观察。随访期间内每年来医院察。随访期间内每年来医院 11次。除询次。除询问病情并进行必要的物理检查外，还需问病情并进行必要的物理检查外，还需复查复查 HBVHBV标记物、主要肝功标记物、主要肝功能、能、 AFPAFP、、 BB超及超及 HBVHBV蛋白迟发型皮蛋白迟发型皮内反应检查。内反应检查。

评价疗效标准

11、即刻疗效基于、即刻疗效基于 11年疗程结束时年疗程结束时 HBVHBV标记物、肝功能、标记物、肝功能、 BB超及超及 HBVHBV蛋白迟发蛋白迟发皮内反应的检查结果、体外法皮内反应的检查结果、体外法 HBVHBV抗原抗原特异性特异性 CTLCTL与特异性与特异性 CDCD44细胞功能进行细胞功能进行评价。评价。

22、远期疗效基于停药后第、远期疗效基于停药后第 11、、 33及及 55年年上述检查结果进行评价。上述检查结果进行评价。

33、评价标准、评价标准 根治：根治： HBsAg(-) HBeAg(-) HBVDNAHBsAg(-) HBeAg(-) HBVDNA 测不到，测不到， 抗－抗－ HBsHBs（＋）、肝功能正常，（＋）、肝功能正常， HBVHBV蛋蛋白迟发型皮内反应（＋），体外法白迟发型皮内反应（＋），体外法 HBVHBV抗原特抗原特异性异性 CTLCTL反应（＋）反应（＋）

有效：有效： （（ 11 ） ） HBsAg(+),HBsAg(+),但但 HBeAgHBeAg 发生血清学转换， 发生血清学转换，

HBVDNAHBVDNA测不到。测不到。 （（ 22）） HBsAgHBsAg（＋（＋ ) HBeAg(+) ) HBeAg(+) 但但 HBVDNAHBVDNA测不到测不到

（（ 33）定量检测法）定量检测法 HBsAg HBeAgHBsAg HBeAg定量下降定量下降3030％以上。％以上。

（（ 44）） HBsAgHBsAg、、 HBeAgHBeAg及及 HBV DNAHBV DNA均仍阳均仍阳性，但定量检测上述定量指标比治疗前降低性，但定量检测上述定量指标比治疗前降低3030％以上，伴有％以上，伴有 HBVHBV蛋白迟发型皮内反应蛋白迟发型皮内反应（＋），或体外法（＋），或体外法 HBVHBV抗原特异性抗原特异性 CTLCTL反应反应（（ ++））

（（ 55）一年疗程期满时，）一年疗程期满时， HBVHBV蛋白迟发蛋白迟发型皮内反应（型皮内反应（ ++）或体外法）或体外法 HBVHBV抗原抗原特异性特异性 CTLCTL反应（反应（ ++），）， HBVHBV标志物标志物尙未有改变。尙未有改变。

（（ 66）一年疗程期满时，）一年疗程期满时， ALTALT复常，并复常，并在随访期一年内无复发。在随访期一年内无复发。

（三）无效：治疗前后上述各项指标无（三）无效：治疗前后上述各项指标无改变。改变。