晚期 GIST 的外科治疗

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晚期 GIST的外科治疗

中山大学附属第一医院何裕隆

中山大学附属第一医院何裕隆

病例：复发性小肠 GIST

2009.2.122009.2.12

患者男性， 30 岁， 2009.2 月因“小肠 GIST 术后 4 年复发并腹腔转移”来诊外院 CT 示腹腔、盆腔转移瘤 3 个，最大径 14.5cm

患者男性， 30 岁， 2009.2 月因“小肠 GIST 术后 4 年复发并腹腔转移”来诊外院 CT 示腹腔、盆腔转移瘤 3 个，最大径 14.5cm

2009.2.122009.2.12

膀胱膀胱

病史复习• 患者 2005 年 1 月 (26 岁 ) ，“突发性右下

腹疼痛”在外院拟诊“急性阑尾炎”探查，发现回肠肿瘤破溃出血，行肿物切除

• 术后病理：回肠 GIST ，直径 8cm ，核分裂5-10/50HPF

• CD117+, CD34+

病例：复发性小肠 GIST

本例原发时恶性危险度评价

危险度分级肿瘤大小（ CM ）核分裂数 / 50HPF

原发肿瘤部位

极低 <2.0 ≤5 任意部位低 2.1-5.0 ≤5 任意部位

中2.1-5.0 >5 胃

<5.0 6-10 任意部位5.1-10.0 ≤5 胃

高

任意任意肿瘤破裂>10 任意任意部位任意 >10 任意部位>5 >5 任意部位

2.1-5.0 >5 非胃5.1-10.0 ≤5 非胃

√√

Joesuu. Human Pathology. Vol.39,No.10.2008. pp. 1416-1419Joesuu. Human Pathology. Vol.39,No.10.2008. pp. 1416-1419

本例复发性 GIST治疗决策

决策决策

手术？手术？

靶向治疗？靶向治疗？

伊马替尼是转移复发 GIST的一线治疗

% of patient

1.4

66.7

15.611.6

4.8

0

10

20

30

40

50

60

70

CR PR SD PD NA

% o

f pat

iet

84% 的患者临床获益中位生存时间 57 个月

SD 患者与 PR 患者的生存相似

Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632

伊马替尼治疗转移复发 GIST

总体获益~85％

使晚期GIST中位生存期从 18-24月延长到 36-57

月

400mg/d标准剂量下副反应轻微，患者耐受良好

1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26(4): 620–6252.Gold JS, et al. Ann Surg Oncol. 2007 Jan;14(1):134-42.3.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32.

2009.2.122009.2.12 2009.4.172009.4.17 2009.9.222009.9.22

伊马替尼 400mg/d伊马替尼 400mg/d

2 月2 月 5 月5 月

2009.4.172009.4.17 2009.9.222009.9.22IM 治疗 2 月IM 治疗 2 月 IM 治疗 7 月IM 治疗 7 月

伊马替尼疗效判断

按实体瘤疗效评价标准 (RECIST)

•靶病灶长径和增加 >20% －－进展 (PD)

GIST靶向治疗判效新标准－－ Choi

• 结合肿瘤长径缩小≥ 10% 和 / 或肿瘤密度（ HU

）减小≥ 15% 的标准，其对 TTP 的预测能力优于 RECIST 标准，与 PET SUVmax 值相当

Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.

Choi标准在评价 GIST疗效中应用

疗效定义CR 全部病灶消失

无新发病灶PR CT测量肿瘤长径缩小≥ 10%

或肿瘤密度（HU）降低≥ 15%无新发病灶无不可测病灶的明显进展

SD 不符合 CR 、 PR 或 PD 标准无肿瘤进展引起的症状恶化

PD 肿瘤长径增大≥ 10% ，且密度变化不符合 PR标准出现新发病灶新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大

Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.

Choi标准在评价 GIST疗效中应用本例GIST按 Choi标准，平均 CT值下降超过 15％

，判效部分缓解 (PR) 本病例及经验显示，服药初期表现为囊性变的病灶，即

使服药时间延长，其有效的表现也为囊变增加，肿瘤不会缩小甚至会有所增大

多学科讨论决定下一步治疗

转移瘤均可切除，未侵犯重要器官和血管

转移瘤均可切除，未侵犯重要器官和血管

目前治疗有效，切除瘤灶降低耐药发生

目前治疗有效，切除瘤灶降低耐药发生

患者腹胀显著，同意手术

患者腹胀显著，同意手术

手术探查手术探查

2009.10.202009.10.20

2009.10.282009.10.28

术后治疗患者术后 8 天出院，恢复 IM400mg/天术后瘤组织作基因突变检测：

• KIT 和 PDGFRA 无突变－－野生型• 术后基线 CT 检查，未发现残留病灶

2005.1首诊

2009.2.12

回肠 GIST ，高危，破溃

开始 IM400mg/d 口服

IM 治疗 7 月， PR ，决定手术

手术

复查，临床 CR

病例结局和回顾2010.5.4复查，未发现肿瘤再次复发

2009.9.22 2009.

10.20 2010.05.04

总结分析：不同基因型 IM反应率的差异

B2222 研究

Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2003: 4342-49

Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006:1093-103.

不同基因型 IM反应率的差异

EORTC62005 研究

0

20

40

60

80

100

UnevalPDCRSDPRP

erc

en

t

KIT Exon 11(n = 248)

KIT Exon 9(n = 58)

Wild Type(n = 52)

基因突变类型与 IM疗效的关系

时间 ( 天 )Blanke CD, Demetri GD,et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:526s. Abstract 9528

KIT 11 突变患者生存获

益显著优于 KIT 9 突变

与野生型患者 ( 中位 OS

尚未达到 vs192 周

vs36 周 )

野生型对 IM 治疗效果

最差

OS

率(%

)

B2222-- 不同基因型与 IM 治疗反应不同

Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006;42:1093-1103.

Progression-Free Survival Overall Survival


EORTC62005显示， PFS和OS均显示，野生型和 9 突变对 IM疗效接近，不如 11突变患者EORTC62005显示， PFS和OS均显示，野生型和 9 突变对 IM疗效接近，不如 11突变患者

Progression-Free Survival Overall Survival


S0033 研究显示，结果与 EORTC62005 类似

EORTC62005 及 S0033 研究中野生型患者的疗效优于 B2222 相关研究，但均显示效果不如 11 突变

Heinrich MC et al J Clin Oncol 2008; 26:5360-67.

OS

PFS

N=73

我院总结的结果

P<0.001

Exon11N=50

野生型N=10

Exon9N=13

中位 PFS 45 月 KIT 和 PDGFRA 基因具体突变类型的 PFS 曲线图

73例进展期GIST患者伊马替尼治疗疗效显示，野生型和 11突变的患者疗效相近，显著优于 9 突变

总结分析 ( 一 )

本例患者基因突变检测是野生型

伊马替尼治疗有效，术后 PFS已 7 月

我院 73例进展期GIST患者中，野生型和 11

突变的患者疗效相近

提示我国野生型的患者对伊马替尼治疗疗效可

能优于西方国家

Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009

Ye YJ, et al. EJSO 2009

总结分析总结分析 (( 二二 ))外科手术与靶向药物在外科手术与靶向药物在 GISTGIST 治疗中的价值治疗中的价值

Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009Ye YJ, et al. EJSO 2009

注：GIST一旦出现全身性疾病进展，手术几乎不能提供生存获益；尚无证据显示， TKI+手术优于单用 TKI

GISTGIST 外科手术外科手术 ++ 靶向治疗的优势互靶向治疗的优势互补补 TKI的出现使得手术

在晚期GIST治疗中的地位发生根本变化TKI治疗的有效性为

临床提供了进行减瘤手术 ( 而非以姑息为目的 )的机会

靶向药物联合手术治疗晚期 GIST

TKI治疗GIST的局限性• 完全缓解率 <5%*

• IM 原发耐药 ~14 ％， ~50 ％ 2 年继发耐药， >90%4 年耐药进展 *

• 二线 TKI 治疗中位 PFS 仅 21~24 周，中位OS 不超过 90 周 *

晚期GIST单纯药物治疗难以长期获益

1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008:626-32.2.Reichardt P, et al. ASCO Meeting Abstracts 2008: 10548 3.Demetri GD, et al. Lancet. 2006:1329-38.

7 . Demetri G, et. al. Effi cacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial Lancet 2006; 368:1329-38

换用舒尼替尼：舒尼替尼 III期临床研究一项比较舒尼替尼与安慰剂用于伊马替尼治疗失败的晚期 GIST 患者的 III 期研究 7

舒尼替尼 III 期研究期中分析 7 ：之前伊马替尼剂量≤ 400mg 和>400mg 组都从舒尼替尼中获益，HR 分别是 0.27 和 0.33

舒尼替尼治疗的 OS 估计值为 75 周

9. P. Reichardt, et al. Detailed analysis of survival and safety with sunitinib (SU) in a worldwide treatment-use trial of patients with advanced GIST. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548

换用舒尼替尼：全球性扩大治疗应用试验

≤400 mg/d 中位 OS 为 90 周 (n=351)

＞ 400 mg/d 中位 OS 为 70 周 (n=368)

之前用伊马替尼剂量≤ 400 mg/d 的中位 OS 为 90 周，长于 S0033 中的 81.4 周

之前用 IM 剂量

N=1117

一项正在进行的舒尼替尼用于扩大人群晚期 GIST 患者的多中心开放性治疗应用试验——对生存的详细分析 9

与增加伊马替尼剂量相比，换用舒尼替尼有较高的 PR, SD,PFS 及

OS

IM S0033 研究12(n=98)

IM 62005 研究 12(n=133)

SU IIISU III 期研究期研究7,87,8 (n=361) (n=361)

SUSU 全球应用全球应用试验试验 99 (n=1117)(n=1117)

SUSU 持续每日持续每日给药试验给药试验 1010 (n=60)(n=60)

PR(%) 7 (5/77**) 2 (3/133) 7 (14/207)7 (14/207) NRNR 12(7/60)12(7/60)

SD(%) 32 (25/77**) 27 (36/133) 58 (120/207)58 (120/207) NRNR 67(40/60)67(40/60)

TTP( 周 ) NR NR 27.327.3 4141 NRNR

PFS( 周 ) 16 11.6 24.624.6 NRNR 3434

OS( 周 ) 60 NR 73.973.9 7575

90 90 **

107107

伊马替尼 (IM)800 mg vs 舒尼替尼 (SU)


手术指征

• 局限晚期通过治疗重获手术机会

• 在耐药发生之前切除复发转移病灶

• 在局限性耐药出现时切除耐药病灶

1. Eisenberg BL, et al. J Surg Oncol.:42-7.2. Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.3. DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.4. Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.

1. Eisenberg BL, et al. J Surg Oncol.:42-7.2. Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.3. DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.4. Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.


Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.

疾病控制疾病控制

疾病控制疾病控制

局限性进展局限性进展

局限性进展局限性进展

全面性进展全面性进展全面性进展全面性进展

PFSPFS OSOSN=69N=69

进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗，显示术前药物治疗反应是术后 PFS和OS的唯一影响因素进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗，显示术前药物治疗反应是术后 PFS和OS的唯一影响因素


DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.

疾病控制，N=20

疾病控制，N=20

局灶进展，N=13

局灶进展，N=13

多灶进展，N=7

多灶进展，N=7

多灶进展，N=7

多灶进展，N=7

局灶进展，N=13

局灶进展，N=13

疾病控制，N=20

疾病控制，N=20

PFSPFS OSOSN=40N=40

只有术前药物治疗反应是术后 PFS和OS的影响因素只有术前药物治疗反应是术后 PFS和OS的影响因素

我院：靶向药物联合手术治疗晚期 GIST

患者资料和靶向药物治疗情况• 2007.6-2010.2 ， 24 例进展期 GIST ，靶向治疗

后接受外科手术 • 术前疾病评估

• (1) 疾病控制： PR+SD

• (2) 局限性进展：仅少数病灶进展，且均可以切除• (3) 全面性进展：病灶多数或全部出现进展，手术很难或不

可能清除所有病灶

手术方法• 术前停用靶向药物，

• IM 停服 1~28 天 ( 中位 5 天 )

• SU 停服 7~14 天 ( 中位 10 天 )

• 根据切除的彻底程度• 完全切除，• 主要病灶清除术（残留病灶均 <1cm ）• 姑息减瘤术（残留病灶≥ 1cm ）


疾病控制N=13

局限性进展N=4

全面性进展N=6

P=0.238

P ＝ 0.006

疾病控制 /局限性进展N=17

全面性进展N=6

P<0.001


靶向治疗有效的患者，术后生存显著优于进展的患者靶向治疗有效的患者，术后生存显著优于进展的患者


影响术后生存多因素回归分析• 多因素回归分析显示，只有术前靶向治疗反应是影响

术后 PFS 的独立因素 (P=0.005)

本院结果与文献报道类似• 能施行完全切除的进展期 GIST 患者术后生存优于减

瘤手术患者，但未达统计学意义

• 对晚期 GIST 患者仍应力求彻底清除病灶

Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52

临床病理因素

OS PFS

单因素分析 (P)

单因素分析(P)

多因素分析(P)

年龄 0.318 0.727

性别 0.921 0.671

原发部位 0.597 0.527

既往手术史

0.413 0.087

是否局限晚期或复发 / 转移

0.175 0.223

术前肿瘤负荷

肿瘤个数(>1cm)

<0.001* 0.052

肿瘤长径和

0.006* 0.051

术前 ECOG评分

<0.001* 0.001*

失血量 0.020* 0.002*

术前 TKI 治疗反应

<0.001* <0.001* 0.005*

手术结果 0.074 0.077

突变情况 0.865 0.331

临床病理因素

OS PFS

单因素分析 (P)

单因素分析 (P)

多因素分析 (P)

影响术后生存的单因素和多因素回归分析影响术后生存的单因素和多因素回归分析


我们发现复发手术次数越多的患者，肿瘤包膜越不完整，手术越困难，术中出血也较多

包膜不完整容易导致肿瘤内出血或剥离面出血，且止血困难

本组手术相关并发症为 12.5%，与文献报道相接近有报道显示晚期GIST应用舒尼替尼治疗后进行手术治

疗，手术并发症高达 54％慎重选择手术病例，认真进行术前评估，对减少手术并

发症至关重要

1. Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.2. DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-523. Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.

总结：靶向药物联合手术治疗晚期 GIST

靶向药物联合手术治疗晚期GIST总体是安全的

应选择 TKI治疗有效的患者接受手术治疗局限性进展的患者手术干预需慎重外科手术不能改善全面性进展患者的预后，除

非出现出血、梗阻、穿孔等急诊情况，否则不应选择手术干预

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