대한내과학회지: 제 88 권 제 4 호 2015 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2015.88.4.406

- 406 -

Received: 2014. 2. 17Revised: 2014. 4. 7Accepted: 2014. 5. 5

Correspondence to Sang Kyun Sohn, M.D., Ph.D.Department of Hemato-Oncology, Kyungpook National University Hospital, Kyungpook National University School of Medicine, 130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 700-721, KoreaTel: +82-53-420-5587, Fax: +82-53-426-2046, E-mail: sksohn@knu.ac.kr

*Dae-Young Kim and Jeong-Ok Lee contributed equally to this work as co-first authors.

Copyrightⓒ 2015 The Korean Association of Internal MedicineThis is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

만성골수성백혈병 한국 치료 가이드라인-대한혈액학회

1울산대학교 의과대학 서울아산병원 혈액내과, 2서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 혈액종양내과,

3순천향대학교 의과대학 순천향대학교서울병원 종양혈액내과, 4고려대학교 의과대학 고려대학교안암병원 종양혈액내과,

5동아대학교 의과대학 동아대학교병원 혈액종양내과, 6전남대학교 의과대학 화순전남대학교병원 혈액내과,

7서울대학교 의과대학 서울대학교병원 내과, 8아주대학교 의과대학 아주대학교의료원 종양혈액내과,

9부산대학교 의학전문대학원 부산대학교병원 혈액종양내과, 10연세대학교 의과대학 혈액내과학교실,

11성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 혈액종양내과, 12충남대학교 의과대학 내과학교실,

13경북대학교 의과대학 경북대학교병원 혈액종양내과

김대영1·이정옥2·김경하3·김병수4·김성현5·김여경6·김형준6·김인호7·박선양7·박준성8

정주섭9·정준원10·정철원11·조덕연12·손상균13; 대한혈액학회 만성골수성백혈병연구회

Korean Guidelines for Treating Chronic Myelogenous Leukemia - The Korean Society of Hematology Chronic Myelogenous Leukemia Working Party

Dae-Young Kim1, Jeong-Ok Lee2, Kyung-Ha Kim3, Byung Soo Kim4, Sung Hyun Kim5, Yeo-Kyeoung Kim6,

Hyeoung-Joon Kim6, Inho Kim7, Seonyang Park7, Joon Seong Park8, Joo-Seop Chung9, June-Won Cheong10, Chul Won Jung11,

Deog-Yeon Jo12, Sang Kyun Sohn13; and Chronic Myelogenous Leukemia Working Party, the Korean Society of Hematology 1Department of Hematology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul; 2Division of Hematology and

Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam; 3Department of Oncology and Hematology, Soonchunhyang University Hospital, Soonchunhyang University

College of Medicine; 4Division of Oncology and Hematology, Department of Internal Medicine, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, Seoul; 5Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Dong-A University Hospital, Dong-A University College of Medicine, Busan; 6Department of Hematology, Chonnam National University Hwasun Hospital, Chonnam National University Medical School, Gwangju; 7Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul; 8Department of Hematology-Oncology, Ajou University Medical Center, Ajou University School of Medicine, Suwon; 9Department of Hemato-oncology, Pusan National University Hospital, Pusan National University School of Medicine, Busan; 10Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine; 11Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine,

Seoul; 12Department of Internal Medicine, Chungnam National University School of Medicine, Daejeon; 13Department of Hemato-Oncology, Kyungpook National University Hospital, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea

－Dae-Young Kim, et al. CML Korean guidelines－

- 407 -

Background/Aims: The first edition of the Korean treatment guidelines for chronic myelogenous leukemia (CML) was published in 2006. We intend to update those guidelines to include the use of next-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs).Methods: New guidelines were developed in 2012 based on the results of a survey and a consensus meeting of various Korean experts, the reports of recent clinical studies, and updated guidelines from external study groups.Results: An assessment of risk factors is strongly recommended before treating newly diagnosed chronic phase CML. Imatinib, dasatinib, and nilotinib are reimbursable in Korea as first-line treatments, and the patient’s age, comorbidities, and possible adverse events should be considered in the choice of treatment. Molecular studies are recommended for assessing treatment efficacy instead of invasive cytogenetic response evaluations, and an early response is believed to correlate with a good prognosis. Second-line TKIs can be considered for patients who fail or are intolerant of first-line therapy, pending analysis of ABL tyrosine kinase mutation status. For treating advanced stages, a combination of TKIs with cytotoxic agents and hematopoietic cell transplantation is recommended. The adverse effects of TKI therapy can be managed via dose reduction and supportive care, or switching to an alternate TKI.Conclusions: The use of TKIs has improved the outcome of CML treatment. Treatment-free remission after discontinuing TKIs might be possible in select patients who achieve sufficient response, indicating that curative treatment for CML can be expected in the future. (Korean J Med 2015;88:406-419)

Keywords: Leukemia, chronic myelogenous; Protein-tyrosine kinases; Guideline

서 론

만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)은

2000년대 이후 티로신키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor,

TKI)인 이매티닙(imatinib)의 도입으로 그 치료 성적의 획기

적인 향상을 가져왔다. 더 나아가서 2012년 2세대 TKI인 다

사티닙(dasatinib)과 닐로티닙(nilotinib)이 만성기 CML (chronic

phase CML)의 초치료로 국내에서도 보험 급여가 인정됨으

로써 CML 초치료를 위해 다약제의 시대가 본격적으로 도래

되었다. 2006년 대한혈액학회 산하 만성골수성백혈병연구회

에서 작성한 한국 치료 가이드라인[1]이 배포된 이후에 여러

새로운 약제의 도입과 함께 치료 반응 평가와 적절한 반응

의 시기별 기준 등에 많은 변화가 있어 새로운 치료 가이드

라인의 도입 필요성이 제기되었다. 만성골수성백혈병 한국

치료 가이드라인[2] 정립의 취지는 첫째, 서구에서 발표된

CML에 대한 치료 가이드라인이 제시되고 있지만 한국 실정

에 맞게 재정립하고자 하며 둘째, 어느 병원에서 진료를 받

든 가장 표준적 추적 검사 일정, 치료 방침을 적용하는 데

도움이 되고자 함이며 마지막으로 국내 CML 환자의 치료

경과에 대한 자료를 수집할 필요가 있을 경우를 대비하여

각 병원에서 표준치료 및 경과 검사를 시행하도록 유도하여

향후의 임상 연구에 많은 도움이 되고자 함이다. 이에 국내

에서 발표된 현황[3]들을 참고하고 대한혈액학회 산하 만성

골수성백혈병연구회에서 국내 전문가를 대상으로 시행한 설

문 결과 및 자문과 컨센서스 미팅을 통해 얻은 자료[4]와 함

께 최근 개정된 유럽 및 미국의 가이드라인 및 유수 국제 학

술지에 발표된 관련 자료를 참고하여 만성골수성백혈병 한

국 치료 가이드라인을 작성하여 보고하는 바이다.

대상 및 방법

본 가이드라인은 국내 CML 전문가들을 대상으로 진단 및

치료와 관련된 여러 논의점들에 대한 의견을 종합하여 작성

된 것으로, 본 가이드라인 작성에 앞서 2012년 10월 6일 가

이드라인에 관한 첫 번째 컨센서스 미팅이 개최되었고, 2013

년 1월 25일부터 2월 12일까지 29개 기관의 32명의 전문가

가 참여한 CML 치료의 전반적인 치료 현황에 관한 설문 조

사가 이루어졌으며, 2013년 5월 30일 최종 자문 미팅을 가졌

다. 이를 통해 얻은 국내 전문가들의 의견을 참고했고 2013

년 8월까지 발표된 유수 국제 학술지 논문들을 참고하여 본

가이드라인을 작성하였다.

－대한내과학회지: 제 88 권 제 4 호 통권 제 656 호 2015－

- 408 -

Risk Calculationa Risk definition by calculation

Sokal Exp 0.0116 × (age in years - 43.4) + 0.0345 × (spleen - 7.51) + 0.188 × [(platelet count ÷ 700) 2 - 0.563] + 0.0887 × (blast cells -2.10)

Low < 0.8Intermediate 0.8-1.2High > 1.2

Hasford 0.666 when age ≥ 50 years + (0.042 × spleen) + 1.0956 when platelet count > 1,500 × 109 L + (0.0584 × blast cells) + 0.20399 when basophils > 3% + (0.0413 × eosinophils) × 100

Low ≤ 780Intermediate 781-1,480High > 1,480

EUTOS Spleen × 4 + basophils × 7 Low ≤ 87High > 87

EUTOS, European Treatment and Outcome Study.aWeb calculator (http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_score/, http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/eutos_score/).

Table 1. Risk stratification

결 과

진단 및 초기 검사

병력의 청취, 비장 크기 측정을 포함한 신체검진을 시행한

후 전체 혈구 및 백혈구 감별 계산, 간기능 검사, 신기능 검사,

전해질 검사를 시행한다. 진단은 골수 흡인 세포에서 20개 이

상의 분열중기(metaphase) 세포를 확보하여 G-분염법(Giemsa

banding technique)을 통해 필라델피아 염색체(Philadelphia chro-

mosome, Ph)를 발견하는 것이 표준 방법이며 골수 검사를

통해 세포의 형태학적 평가뿐 아니라 Ph 외 동반된 다른 염

색체 이상 유무를 확인할 수 있다. 골수 채취를 할 수 없는

경우나 골수에서 충분한 수의 중기 세포를 관찰할 수 없는

경우에 한해 골수 혹은 말초혈액에서 형광표지염색체검사법

(fluorescent in situ hybridization, FISH)으로 분열 중기(meta-

phase) 세포에서 t (9; 22) 재배열을 확인하거나 중합효소연

쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR)를 통해 BCR-ABL1

전위(translocation)를 발견함으로써 진단할 수 있다. 치료 시

작 전에 말초혈액 혹은 골수 흡인 검체에서 BCR-ABL1 전사

체(transcript)의 정량 검사를 시행해야 하며, 진단 시 가속기

혹은 급성기인 경우에는 BCR-ABL 키나아제 결합부위(kinase

domain) 돌연변이 검사(mutation test)도 시행하는 것을 추천

한다.

예후인자들

CML의 예후와 관련된 인자들에는 나이, 비장 크기, 혈소

판 수, 말초혈액의 골수모구, 호산구 및 호염기구의 비율 등

이 포함되며 흔히 사용되는 대표적인 세 가지 예후인자 모델은

Sokal 점수[5], Hasford 점수[6], European Treatment and Out-

come Study (EUTOS) 점수[7]이다(Table 1). 진단 시 Ph 양성

세포에서 관찰되는 부가적인 염색체 이상(additional cytoge-

netic abnormalities, ACA)이 약 5%에서 존재하며 이는 일반

적으로 TKI 치료에 나쁜 예후인자로 알려져 있고 major route

ACA (예를 들어 second Philadelphia chromosome, trisomy 8,

isochromosome 17 q, 또는 trisomy 19)가 존재하는 경우에 특

히 예후가 불량하다[8]. 2013년 개정된 유럽의 치료지침(Euro-

pean Leukemia Net, ELN)에서는 앞서의 세 가지 예후모델에

서의 고위험군에 해당하는 환자들과 더불어 major route ACA

가 있는 경우 CCA/Ph+ (clonal chromosome abnormalities in

Ph+ cells)로 명명하고 주의(warning) 환자로 분류하고 있다[9].

만성기 만성골수성백혈병(CP-CML)의 초치료

이매티닙 400 mg 1일 1회 요법

새로 진단된 CP-CML에서 이매티닙(400 mg 1일 1회 복용)

으로 초치료 시 12개월째 완전세포 유전학적 반응률(complete

cytogenetic response, CCyR)은 International Randomized Study of

Interferon and STI571 (IRIS) 연구에서는 68%, 이후의 3상 연

구들에서는 49-72%였다[10,11]. 이매티닙 치료 12개월째 주

요 분자학적 반응률(major molecular response, MMR)은 IRIS

연구에서는 38%, 최근의 2세대 TKI와 비교 3상 연구에서의

이매티닙군은 22-28%였다[12-14]. IRIS 연구의 8년 추적결과

에 따르면, 이매티닙군의 8년째 전체 생존율 85% (CML과

관련된 사망만을 고려했을 때는 93%), 가속기나 급성기로

진행하지 않는 비율이 92%로 이매티닙 치료의 장기 생존율

은 우수했다. 하지만 45%의 환자들에서는 약제 부작용(6%),

－김대영 외 14인. 만성골수성백혈병 가이드라인－

- 409 -

• Blood tests: complete blood cell count, liver/renal function, electrolytes (Na/K/Ca/P/Mg), HBsAg/Ab, amylase, lipase, fasting blood glucose level, serum β-hCG

• Chest X-ray• Electrocardiography: for QTc prolongation• Echocardiography• Smoking history• Medical history: coronary vascular disease, cardiopulmonary

disease, diabetes mellitus, pancreatitis, peripheral arterial ob-structive disease, etc.

• Drugs: CYP3A4 inhibitor/enhancer, QTc prolongation in-ducer, etc.

• Plan for pregnancy and childbearing

hCG, human chorionic gonadotropin; QTc, corrected QT interval.

Table 2. Check list before treatment

불충분한 치료 효과(16%), 동종 조혈모세포이식 시행(3%),

사망(3%), 기타 다른 이유(17%)로 이매티닙치료가 중단되

었다.

이매티닙과 관련된 기타 치료

현재까지 일차 약제로 고용량 이매티닙을 투여한 여러 연

구들의 결과는 독일 그룹의 연구를 제외하고는 분자학적 반

응의 속도는 빨라지지만 12개월째 CCyR에서 유의한 차이를

보이지 못했으며 부작용이 증가했기에[15] 일반적으로 이매

티닙의 용량 증가는 추천하지 않는다. 그러나 일부 고위험군

에 대해 선택적인 효과를 얻을 수 있을지 여부에 대해서는

향후 추가적인 연구가 필요하겠다. 이 외에 이매티닙과 인터

페론의 병합요법 또한 반응률 또는 생존율의 향상 없이 부

작용의 발생률이 상대적으로 높아 현재로서는 추천하지 않

는다[16].

2세대 TKI (다사티닙, 닐로티닙)

CP-CML의 일차 약제로서 2세대 TKI가 이매티닙에 비해

빠르고 깊은 치료 반응과 함께 가속기 및 급성기로의 진행

을 줄인다는 두 가지 3상 임상 연구 결과가 발표되었다. 다

사티닙에 대한 Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-

Naïve CML Patients (DASISION) 연구[17]에서는 다사티닙 100

mg 1일 1회 복용과 이매티닙 400 mg 1일 1회 복용을 비교했

고 연구의 1차 목표인 치료 12개월째 CCyR이 이매티닙군에

서는 73%였던 것에 반해 다사티닙군에서는 85%로 유의하게

높았다. 분자학적 반응에서는 다사티닙 대 이매티닙의 MMR

은 1년째 46% 대 28%, 3년째 68% 대 55%였고 BCR/ABLIS ≤

0.01% (molecular response 4 [MR4]) 획득률은 2년째 28% 대

18%, 3년째 35% 대 22%였으며 BCR-ABLIS ≤ 0.0032 (MR4.5)

획득률은 2년째 17% 대 9%, 3년째 22% 대 12%로 다사티닙

군에서 유의하게 높았다. 3년 추적 결과 치료약 복용 중 가

속기 및 급성기로의 진행률은 이매티닙군의 5%에 비해 다

사티닙군은 3%로 낮았다. 다만 3년 무진행 생존율(다사티닙

91.0%, 이매티닙 90.9%)과 전체 생존율(다사티닙 93.7%, 이

매티닙 93.2%)은 차이가 없었다[17]. 닐로티닙에 대한 Evalu-

ating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly

Diagnosed Patients (ENESTnd) 연구에서는 닐로티닙 300 mg

1일 2회 복용, 닐로티닙 400 mg 1일 2회 복용과 이매티닙

400 mg 1일 1회 복용의 세 군을 비교했고 연구의 1차 목표인

치료 12개월째 MMR 획득률은 닐로티닙 300 mg군 55%, 닐로

티닙 400 mg군 51%, 이매티닙군은 27%로 닐로티닙군에서

유의하게 높았다. 닐로티닙군(300 mg 1일 2회 복용) 대 이매

티닙군의 MMR 획득률은 3년째 73% 대 53%, 4년째 76%대

56%였고 BCR/ABLIS ≤ 0.01% (MR4) 획득률은 3년째 50% 대

26%, 4년째 56% 대 32%였으며, BCR-ABL ≤ 0.0032 (MR4.5)

획득률은 3년째 32% 대 15%, 4년째 40% 대 23%로 닐로티닙

군에서 유의하게 높은 분자학적 반응률을 보였다[18,19]. 4

년 추적 관찰 결과 가속기 및 급성기로의 진행 비율은 이매

티닙군의 4.2%에 비해 닐로티닙군은 0.7-1.1%로 낮았으나 4

년 무진행 생존율(닐로티닙 300 mg 1일 2회 96.1%, 이매티닙

94.7%)과, 전체 생존율(닐로티닙 94.3%, 이매티닙 93.3%)은

차이가 없었다[18].

초치료 TKI 선택 지침

위 연구 결과에 근거하여 현재 CP-CML의 초치료제로 승

인된 약제는 이매티닙(400 mg 1일 1회), 닐로티닙(300 mg 1

일 2회), 다사티닙(100 mg 1일 1회)이며 국내에서도 2011년

10월부터 다사티닙이, 2012년 7월부터 닐로티닙이 건강보험

급여하에 처방이 가능하다. 2세대 TKI는 이매티닙과 비교

시 빠르고 깊은 효과를 보이고 가속기 및 급성기로의 진행

위험을 낮추는 효과가 있음이 증명되었으나, 관련 연구의 추

적 관찰 기간이 5년 미만으로 짧으며 현재까지의 결과에서

는 무진행 생존율 및 전체 생존율에 있어서 이매티닙에 비

해 유의한 차이를 보이지 않으므로 여전히 이매티닙을 치료

약제로 고려할 수 있다. 따라서 CP-CML의 일차 약제는 이

세 가지 약제 중에서 환자의 나이, 기저 질환 및 각각의 TKI

가 가지는 부작용을 고려하여 선택하는 것을 추천한다.

－The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 4, 2015－

- 410 -

Hematologic response (HR)

Complete hematologic response (CHR)

• Peripheral blood (PB) WBC < 10 × 109/L

• Platelets < 450 × 109/L

• No immature cells, such as myelocytes, promyelocytes, or blasts in PB

• No signs or symptoms of disease with disappearance of palpable splenomegaly

Cytogenetic response (CyR)

Complete (CCyRa) No Ph+ metaphases

Partial (PCyRa) 1-35% Ph+ metaphases

Minimal (mCyR) 36-65% Ph+ metaphases

Minor (minCyR) 66-95% Ph+ metaphases

No CyR > 95% Ph+ metaphases

Molecular response (MR)

MR4.5 ≥ 4.5-log reduction in International scale of BCR-ABL mRNA (BCR-ABLIS ≤ 0.0032%)

MR4 ≥ 4-log reduction in International scale of BCR-ABL mRNA (BCR-ABLIS ≤ 0.01%)

　 Major (MMR) ≥ 3-log reduction in International scale of BCR-ABL mRNA (BCR-ABLIS ≤ 0.1%)

CML, chronic myelogenous leukemia; WBC, white blood cell; CCyR, complete cytogenetic response; PCyR, partial cytogenetic re-sponse; mCyR, minimal cytogenetic response; minCyR, minor cytogenetic response, IS, international units; MMR, major molecular response.aA minimum of 20 metaphases should be examined. Fluorescence in situ hybridization (FISH) can replace chromosome study after ach-ieving a CCyR, and more than 200 metaphase nuclei should be evaluated.

Table 3. Criteria for response in CML

TKI 치료 전 확인해야 할 사항들

일차 약제로 TKI를 선정하는 단계에서 복용 시작 전에 확

인해야 할 사항들은 표 2와 같다. 특히 개별 TKI의 흔한 부

작용을 숙지하고 처음 약제를 투약하게 될 환자가 각각의

부작용 발생 위험도가 높은지에 대한 평가를 해야 한다.

CP-CML 치료 반응 평가

치료 반응의 분류 및 정의

CML의 반응 평가는 혈액학적(hematologic response), 세포

유전학적(cytogenetic response) 및 분자학적 반응(molecular

response)으로 분류한다(Table 3). 혈액학적 반응은 말초혈액

의 미성숙 세포, 백혈구 및 혈소판 수, 비장 종대의 유무를

확인하여 평가한다. 세포유전학적 반응은 진단 시와 같이 G-

분염법 염색체 검사를 통해 골수 천자 세포에서 20개 이상

의 분열 중기 세포를 확인하여 Ph 염색체의 감소 정도를 확

인하는 것이 표준 방법이다. FISH는 골수 검사가 불가능한

경우나 G-분염법으로 20개 이상의 중기 세포를 확인하지 못

하는 경우, 또는 CCyR에 도달한 경우 세포유전학적 반응을

추적 검사하기 위해 사용할 수 있으며 적어도 200개 이상의

핵을 확인해야 한다. 분자학적 반응은 BCR-ABL 실시간 정량

PCR 검사(real time quantitative polymerase chain reaction, RQ-

PCR)를 이용하여 BCR-ABL mRNA와 대조 유전자(BCR, ABL,

beta glucuronidase 등) 전사체들의 비율이 감소하는 정도를

확인하여 판정한다. BCR-ABL 정량 검사는 100,000개의 정상

세포 중 하나의 CML 세포를 발견할 수 있을 정도의 민감도

를 보이지만 RQ-PCR 방법의 차이, 대조 유전자의 종류 등

여러 변수에 따라 검사실 간 결과값의 차이가 발생하므로

이를 표준화하기 위하여 International Scale (IS)이 도입되어

사용되고 있다[20].

초치료 시 추적 검사 지침

본 지침에서는 일차 약제 시작 후 반응 평가를 위한 추적

검사로 전혈구 검사 및 분획 검사(complete blood cell and dif-

ferential count)를 첫 1개월 동안은 매 1-2주, 그 다음 2개월

(첫 투여일로부터 3개월)까지는 매 1-2개월, 3개월 이후에는

매 3개월마다 시행하도록 권장한다(Table 4). 세포유전학적

반응 평가를 위한 골수 검사는 CCyR 획득 시까지 3개월과

6개월째에 시행한다. 이후 CCyR에 도달할 때까지는 6개월

마다 시행하며 CCyR 도달 후 분자학적 검사가 불가한 경우

－Dae-Young Kim, et al. CML Korean guidelines－

- 411 -

Monitoring Timeline

CBC • At diagnosis, then every 1-2 weeks for 1 month, and then every month until CCyR has been achieved.• Following CCyR, at least every 3 months or as required.

BM examinations with metaphase cytogeneticsa

• At diagnosis, at 3 and 6 months, and then every 6 months until CCyR has been achieved.• Following CCyR, every 12 months if molecular monitoring is not available.• Upon treatment failure or unexplained cytopenia.• Every 3 months until MMR has been achieved and then every 3-6 months.

Quantitative real-time PCR (RQ-PCR)

• If ≥ 1-log increase in BCR-ABL transcript level without loss of MMR occurs, follow-up test within 1-3 months is required.

BCR-ABL kinase domain mutation analysis

• In cases of failure or warning during 1st line TKI treatment.• In cases of secondary failure at any time during TKI treatment.

Adherence • Pill counts at every visit.

TKI, tyrosine kinase inhibitor; CML, chronic myelogenous leukemia; CP, chronic phase; CBC, complete blood count; CCyR, complete cytogenetic response; BM, bone marrow; MMR, major molecular response; PCR, polymerase chain reaction; RQ, real-time quantitative.aCytogenetic response should be defined based on an evaluation of a minimum of 20 bone marrow metaphases. If bone marrow meta-phases are not feasible, interphase fluorescence in situ hybridization (FISH) can substitute for chromosome banding analysis to monitor the completeness of a CCyR, provided that BCR-ABL1 extrasignal, dual color, dual fusion, or in situ hybridization probes are used and that at least 200 nuclei are scored.

Table 4. Monitoring recommendations during TKI treatment for CML in CP

Figure 1. Response evaluation 3 months after the initial treat-ment for chronic myelogenous leukemia (chronic phase). CHR, complete hematologic response; TKI, tyrosine kinase inhibitor; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation.

는 매 12개월마다 시행하도록 권장한다. BCR-ABL RQ-PCR

검사는 MMR까지 매 3개월마다, 이후에는 매 3-6개월마다

시행하며 추적 검사상 BCR-ABL 전사체가 1 log (10배) 이상

증가하는 경우 1-3개월 내에 재검사를 시행한다. BCR-ABL

kinase domain 돌연변이 검사는 초치료에 적절한 반응(opti-

mal response)을 보이지 않는 경우, 그리고 치료 반응을 보이

다가 이차 실패(complete hematologic response [CHR] 소실,

CCyR 소실, MMR 소실[2회 연속으로 > 0.1%이고, 1회는 >

1%], CCA/Ph+ 발생, 가속기 및 급성기로의 진행)를 보이는

경우에 반드시 시행해야 한다. 최근 개정된 ELN 진료지침에

따르면 IS에 근거한 적절한 분자학적 반응 평가가 가능한 경

우에 한해 분자학적 반응 평가가 골수 검사에 의한 세포유

전학적 평가를 대신할 수 있다고 권고하고 있다[8]. 따라서

RQ-PCR (IS)이 가능하지 않은 경우에는 CCyR 확인까지 골

수 검사와 말초혈액 RQ-PCR 검사를 함께 시행해야 한다.

초치료 TKI 치료 시기별 반응의 정의

최근 많은 대규모 연구들에서 TKI의 종류와 관계없이 일

차 치료 후 3개월째 BCR-ABL/ABL 전사체 비가 10% IS (1

log 감소) 이하로 감소하는 것이 무진행 생존율 및 전체 생

존율에 중요한 예후 예측인자로 밝혀졌다[21,22]. 한편 치료

6개월째 반응지표에 있어서는 6개월째 CCyR을 획득하지 못

하거나 BCR-ABL/ABL 전사체의 비가 1%를 초과하는 경우가

전체 생존 기간이 짧은 것으로 보고되었다[23]. 또한 IRIS 연

구 5년 추적 관찰 결과에서는 12개월째 CCyR을 획득한 환

자에서 MMR을 획득한 경우가 그렇지 못한 환자에 비하여 2

년 무진행 생존율이 높은 것으로 나타났다[12]. 2009년 ELN

지침에서는 18개월째 MMR을 적합한 반응으로 평가하였으

나 최근 국외 연구에서는 12개월째 그리고 18개월째 CCyR

을 획득한 환자에서 분자학적 반응의 획득 여부는 무진행

－대한내과학회지: 제 88 권 제 4 호 통권 제 656 호 2015－

- 412 -

Figure 2. Response evaluation 6 months after the initial treat-ment for chronic myelogenous leukemia (chronic phase). TKI, tyrosine kinase inhibitor; HSCT, hematopoietic stem cell trans-plantation.

Figure 3. Response evaluation 12 months after the initial treat-ment for chronic myelogenous leukemia (chronic phase). TKI, tyrosine kinase inhibitor; HSCT, hematopoietic stem cell trans-plantation.

생존율 혹은 전체 생존율에 유의한 영향을 미치지 않는 것

으로 보고되었고[24], 국내 환자를 대상으로 한 연구에서도

18개월째 MMR 획득 여부는 이매티닙 초치료 환자의 무진

행 생존 기간 및 전체 생존 기간에 유의한 영향을 미치지 못

하는 것으로 나타났다[25]. 앞서의 연구 결과들을 바탕으로

하여 일차 치료 후 3개월째 BCR-ABL/ABL 전사체 비가 10%

이하(Fig. 1), 6개월째 1% 미만(Fig. 2) 및 12개월째 0.1% 이

하로 감소하는 경우(Fig. 3) 적합한 반응으로 정의하고 초치

료 TKI를 유지하도록 한다. 초치료 중 “치료 실패”(일차 치

료 실패)는 3개월째 CHR 획득 실패 혹은 Ph+ > 95%, 6개월

째 Ph+ > 35% 혹은 BCR-ABL > 10%, 12개월째 Ph+ > 0% 혹은

BCR-ABL > 1%인 경우로 정의한다. 이러한 일차 치료 실패

에 대해서는 환자의 약물 순응도 및 약물 상호작용을 조사

하고 BCR-ABL kinase domain의 돌연변이 검사를 시행하여

적합한 이차 약제로 변경해야 하며 이차 약제로 변경이 불

가능한 경우에는 동종 조혈모세포이식 혹은 TKI 증량을 고

려해 볼 수 있다. 일차 치료에 적합한 반응과 치료 실패 사

이의 구간을 과거 ‘suboptimal response’로 판정했는데 2013년

ELN 지침에서는 이를 ‘주의(warning)’로 판정하고 분자학적

반응 검사를 좀 더 자주 시행함으로써 조기에 치료 실패를

발견, 적절하게 약제를 변경하기를 권장하고 있다. 따라서

치료 3개월째 BCR-ABL/ABL 전사체 비가 10% 이상인 경우

바로 약제를 변경하기보다는 주의 깊게 추적 관찰을 하면서

6개월째 반응 평가에 의해 치료 실패를 판정하는 것을 추천

하고 있다. 본 지침에서도 ‘주의’ 환자의 경우 약물 순응도

및 약물 상호작용을 확인하고 BCR-ABL kinase domain의 돌

연변이를 확인하며 세포유전학적 및 분자학적 반응 평가를

좀 더 자주 시행하여 치료 실패 여부를 평가할 것을 권장한

다. 또한 치료 전 골수로부터의 세포유전학 검사상 Ph+ 세포

에서 클론성 염색체 이상이 발견되거나 치료 도중 Ph- 세포

에서 클론성 염색체 이상으로 ‘monosomy 7’ 혹은 ‘del (7 q)’

가 발견되는 경우 예후가 좋지 않은 것으로 보고된 바 있어

역시 주의 환자로 판정한다[26].

앞서 언급한 바와 같이 3개월째 BCR-ABL/ABL 전사체 비

가 10% 이상인 경우 장기적인 생존율이 불리함이 알려지고

있으며 이와 같은 불량한 예후를 보이는 환자군의 비율이

이매티닙을 투여했을 경우보다 2세대 TKI를 투여했을 경우

가 보다 낮다고 보고되고 있어 이러한 점을 초치료 약제 결

정 시 고려해야 한다.

이차 치료 실패는 초치료 후 적합한 반응을 보였다가 이

러한 반응이 소실되는 경우로 CHR 소실, CCyR 소실, 2회 연

속 RQ-PCR 검사 시 MMR 소실, BCR-ABL kinase domain 돌

연변이의 발생, Ph+ 세포에서 클론성 염색체 이상의 발현 및

가속기 혹은 급성기로 진행하는 경우들로 이차 치료 실패

시 반드시 BCR-ABL kinase domain의 돌연변이를 확인하여

이에 따라 추후 약제를 선택하도록 한다.

－김대영 외 14인. 만성골수성백혈병 가이드라인－

- 413 -

만성기 중 동종 조혈모세포이식

TKI의 등장 이후 동종 조혈모세포이식의 역할은 축소되

어 현재는 만성기로 진단된 환자에서는 다음과 같이 제한된

경우에 한해서만 시행을 권고한다. 첫째, TKI 투여 중 치료

실패 또는 불내약성 등으로 약제를 전환해야 하는 상황에서

약제의 전환이 불가능할 경우, 둘째, BCR-ABL 유전자의 T315I

돌연변이가 확인될 때, 셋째, 특수한 고려(비용 문제, 평생

투약을 희망하지 않는 경우)에 의해 TKI보다 동종 조혈모세

포이식을 환자가 선호하는 경우 등이 있겠다.

이차 약제 변경 및 이후의 치료 반응 평가

현재 국내 CP-CML에서 일차 약제로 사용 가능한 것은 이

매티닙, 다사티닙, 닐로티닙이 있다. 일부 환자들의 경우 약

제에 대한 부작용으로 인해 불내약성(intolerance)을 보이거

나, 내성(resistance)이 발생하여 일차 약제에 대해 시기별 만

족할 만한 반응을 획득하지 못하거나, 만족할 만한 반응을

획득한 이후 반응을 소실한 경우에 이차 약제로 변경하여

투약하는 것을 고려해야 한다. 현재 국내 국민건강보험을 기

준으로 일차 약제로 이매티닙을 사용한 경우 불내약성 혹은

내성이 발생 시 다사티닙, 닐로티닙, 라도티닙으로의 변경이

가능하며 이들 이차 약제에 불내약성 혹은 내성이 있는 경

우에도 서로 다른 약제로의 변경 또한 가능하다. 일차 약제

로 2세대 TKI로 치료한 경우 불내약성 혹은 내성이 있어 이

매티닙으로 변경하는 임상 연구는 없으나 불내약성의 경우

에는 이차약제로 이매티닙 투여를 고려할 수 있다.

불내약성의 정의

불내약성의 정의에 대해 일관된 정의는 없으며 대표적인

임상 연구들에 따르면[15] 적절한 용량 감소와 최적의 증상

적 치료에도 불구하고 3도 이상의 비혈액학적 부작용이 반

복해서 나타나거나 4도의 혈액학적 독성이 7일 이상 지속되

는 경우로 정의하고 있다.

내성의 정의

약제에 대한 내성은 일차 내성(primary resistance)과 이차

내성(secondary resistance) 두 가지로 분류된다. 일차 내성은

TKI 사용 후 적절한 반응에 도달하지 못한 경우이다. 일차

내성은 시기별 치료 반응 정도에 따라[8] 일차 혈액학적 내

성(primary hematologic resistance)과 일차 세포유전학적 내성

(primary cytogenetic resistance)으로 구별할 수 있는데 이매티

닙을 일차 약제로 사용한 경우 일차 혈액학적 내성은 드물

게 발생하며 일차 세포유전학적 내성은 15-25%까지 나타난

다[27]. 이차 내성은 처음에는 적절한 반응을 보이다가 반응

이 소실되는 경우로 이매티닙을 일차 약제로 CP-CML에 투

여한 경우 2년째 약 8%에서 나타난다[28].

내성이 확인된다면 가속기 혹은 급성기 여부 등 병의 상

태에 대한 재평가가 필요하며 BCR-ABL kinase domain의 돌

연변이에 대한 검사가 필요하다. 또한 환자의 약제 순응도에

대한 평가가 필요하며 다른 투약되는 약물 상호작용 등을

확인해야 한다. 결과적으로 이차 약제로의 변경 혹은 동종

조혈모세포이식이 가능한지를 고려, 치료 방침을 결정해야

한다.

이차 약제의 선택

이차 약제를 선택하는 데 있어 어떤 것이 더 좋은지에 대

한 무작위 연구는 아직 없으며 환자가 가지고 있는 다른 질

환을 감안하고 이차 약제의 부작용을 고려하여 선택한다. 2

세대 TKI 제제들은 이매티닙과 부작용이 서로 다르며 이매

티닙에 불내약성을 보여 이차 약제로서 투약했을 때 교차

불내약성은 적은 것으로 보고되었다[29]. 이러한 경우, 일반

적으로는 내성으로 인해 약제를 변경한 경우보다는 불내약

성으로 인해 변경한 경우가 반응률이 더 높다. 또한 내성의

경우에는 돌연변이의 결과에 따라 약제 감수성이 있는 약제

를 고려하여 선택해야 한다.

이매티닙에 내성 혹은 불내약성을 보인 CP-CML 환자들

을 대상으로 하여 다사티닙 70 mg 하루 두 번을 투약한 연

구에서는 내성 환자들의 39%, 불내약성 환자들의 80%가 주

요 세포유전학적 반응(minimal cytogenetic response, MCyR)

에 도달하였고 내약성이 좋았다[30]. 또 다른 연구에서는 다

사티닙 70 mg 하루 2회군과 이매티닙 400 mg 하루 2회군을

비교했을 때 다사티닙군에서 MCyR (52% 대 33%)과 MMR

(16% 대 4%)이 다사티닙군에서 의미 있게 높았다[31]. 한편

이매티닙에 내성 혹은 불내약성을 보인 CP-CML 환자들을

대상으로 하여 닐로티닙 400 mg을 하루 2회 투약한 연구에

서 6개월째 MCyR은 48%였고[32] 24개월 이상 추적 관찰 시

MCyR은 59%로 CCyR 중 59%는 MMR에 도달하였다[33]. 마

지막으로 이매티닙에 내성 혹은 불내약성을 보인 CP-CML 환

자들에게 라도티닙 400 mg을 하루 2회 투약한 연구에서

MCyR은 64%에 도달하였다[34].

－The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 4, 2015－

- 414 -

Accelerated phase Blast crisis

• Blasts 10-19% of WBCs in peripheral blood or nucleated bone marrow cells

• Peripheral blood basophils ≥ 20%• Persistent thrombocytopenia (< 100 × 109/L) unrelated to therapy,

or persistent thrombocytosis (> 1,000 × 109/L) unresponsive to therapy

• Increasing spleen size and increasing WBC count unresponsive to therapy

• Cytogenetic evidence of clonal evolution

• Blasts ≥ 20% of peripheral blood white cells or of nucleated bone marrow cells

• Extramedullary blast proliferation• Large foci or clusters of blasts in the bone marrow biopsy

WHO, World Health organization; WBC, white blood cell.

Table 5. Definition of accelerated phase/blast crisis (WHO criteria)

이상의 연구들을 종합했을 때 이매티닙에 불내약성 혹은

내성을 보인 경우 2세대 TKI 제제들은 일관되게 좋은 반응

을 나타내며, 세포유전학적 반응과 분자생물학적 반응이 무

진행 생존율 및 전체 생존율을 향상시키는 것을 고려한다면

환자의 기저 질환 및 약제들의 부작용을 고려하여 2세대

TKI 제제로 치료하는 것을 권고한다. 국내에서는 허가되지

않았지만 이러한 경우 보수티닙(bosutinib)도 높은 반응률을

보여 향후 이차 약제로 고려할 수 있겠다[35].

이매티닙을 일차 치료로 사용하여 치료에 실패한 경우 다

사티닙 혹은 닐로티닙을 이차 약제로 사용했을 때의 반응

평가의 기준이 ELN 2013 guideline에서 최근 발표되었으며,

다른 이차 약제들을 같은 적응증에 사용한 경우에도 반응

평가에 대해서는 잠정적으로 같이 적용될 수도 있음이 제시

된 바 있다[8]. 이차 약제 투여 후 3개월마다 BCR-ABL/ABL

전사체 비 및 세포유전학적 반응의 정도에 따라 적합/주의/

실패 등의 기준을 정의했으며 TKI로 치료하던 환자가 동종

조혈모세포이식을 고려해야 하는 상황에 대한 기준이 될 수

있으나 현재로서는 닐로티닙과 다사티닙의 치료에만 적용이

가능하다.

가속기 및 급성기의 치료

가속기 및 급성기의 정의

가속기 및 급성기에 대해서는 여러 가지 정의가 있으며

국내에서 널리 사용되는 기준으로는 World Health Organiza-

tion (WHO) 기준[36]과 ELN 기준이 있다[8]. 이 중 ELN의

기준은 다국적 다기관 임상 연구에서 많이 사용되지만 한국

치료 가이드라인에서는 국내 임상의 및 진단검사의학 전문

의들의 의견을 반영하여 WHO 기준을 제시하는 바이다

(Table 5).

가속기 및 급성기로 진행 시의 치료

진단 시 가속기 또는 급성기일 경우 BCR-ABL kinase do-

main에 대한 돌연변이 검사를 시행해야 하며, 가속기일 경우

이매티닙 600 mg을 하루 1회, 닐로티닙 400 mg을 하루 2회,

또는 다사티닙 140 mg을 하루 1회 투여한다. 급성기에 대해

닐로티닙은 임상 연구가 진행된 바가 없으며 허가를 받지

못하여 현재로서는 투여를 고려할 수 없다. 또한 급성기의

경우 TKI 단독 투여 또는 세포 독성 항암제와의 병용 투여

를 고려할 수 있는데 국내 현실에서는 병용 투여 시 건강보

험 급여가 가능한지 여부를 확인할 필요가 있다.

만성기에서 1차 TKI 투여 중 가속기 또는 급성기로 진행

(progression)할 경우 이는 치료 실패(failure)에 해당한다. 미국

지침(National Comprehensive Cancer Network [NCCN] guideline)

및 유럽 지침(ELN guideline) 모두 BCR- ABL kinase domain에

대한 돌연변이 검사를 시행할 것을 권고하고 있으며, 본 가

이드라인에서도 이를 적극 권고한다. 물론 투여하던 일차 약

제를 중단하고 다른 약제로 변경해야 한다. 가속기로 진행한

경우에는 일차 약제가 이매티닙이었다면 이차 약제로 닐로

티닙 400 mg을 하루 2회, 또는 다사티닙 140 mg을 하루 1회

투여하며 만약 일차 약제가 닐로티닙이었다면 이차 약제를

다사티닙으로, 일차 약제가 다사티닙이었다면 이차 약제는

닐로티닙으로 변경한다.

가속기 및 급성기 치료의 반응 평가

진단 시 이미 가속기/급성기로 진단이 되었거나, 진단 시

에는 만성기였다가 치료 도중 가속기/급성기로 진행하여 이

차 약제로 변경한 경우 얼마나 자주 반응 평가를 할 것인가

－Dae-Young Kim, et al. CML Korean guidelines－

- 415 -

Imatinib Nilotinib Dasatinib Radotinib

CP AP/BCCP

(1st line)CP

(2nd line) and APCP AP/BC

CP(2nd line)

+1 600-800 qd 800 qd 400 bid 140 qd

0 400 qd 600 qd 300 bid 400 bid 100 qd 140 qd 400 bid

-1 300 qd 400 qd 400 qd 400 qd 70 qd 100 qd 400 qd

-2a 200 qd 300 qd 300 qd 300 qd 50 qd 70 qd 300 qd

CP, chronic phase; AP, accelerated phase; BC, blast crisis.aLevel -2 is usually not recommended, except for intolerant patients who are elderly or have a low body-surface area while maintain the optimal response.

Table 6. Dose of tyrosine kinase inhibitors (mg)

에 대해서는 구체적인 근거가 명확하지 않다. 그러나 일반적

인 치료 일정에 준해 complete blood count (CBC)는 첫 1개월

까지는 매주, BCR-ABL RQ-PCR은 CCyR을 획득할 때까지

1-2개월의 간격으로, 골수 검사는 CCyR 획득 시까지 매 3개

월마다 실시할 것을 권고하는데 이는 일차 약제에 실패한

경우 이차 약제로 변경하였을 때 1차 치료 시보다 좋지 않은

치료 반응이 예상되기 때문이다. 한편 반응이 적절한지 여부

에 대한 기준 또한 현재로서는 명확한 기준이 없으나 가속

기 및 급성기에서 치료 시작 후 성공적으로 만성기로 전환

된 이후에는 만성기의 치료 방침에 따르는 것을 추천한다.

진단 시 가속기, 또는 가속기로 진행해 이차 약제로 변경한

경우 투여 중인 TKI의 반응에 따라 향후 치료 방침이 달라

질 수 있다. 반응이 만족스럽다면 신중하게 반응 평가를 실

시하면서 투여 중인 TKI를 계속 유지할 수 있다. 그러나 TKI

의 반응이 만족스럽지 못하다면 다른 종류의 TKI로 변경함

은 물론 동종 조혈모세포이식을 적극적으로 고려해야 한다.

급성기 중 동종 조혈모세포이식

진단 시 급성기, 또는 급성기로 진행해 이차 약제로 변경

한 경우에는 가급적 동종 조혈모세포이식을 시행하는 것을

권고한다. 이식 당시 만성기 상태에서 이식할 경우가 보다

진행된 상태에서 이식할 경우보다 성적이 양호하므로 가급

적 만성기 상태를 유도하는 것이 필요하지만 지속적인 TKI

단독 또는 세포 독성 항암제와의 병용 투여에도 불구하고

만성기로 회복되지 않을 경우 구제 요법으로서의 동종 조혈

모세포이식을 고려해 볼 수 있다. 동종 조혈모세포이식에 대

한 최선의 전처치 요법에 대한 근거는 부족하며 환자의 전

신 상태와 공여자의 종류에 따라 적절한 전처치 요법을 선

택하길 권고한다.

동종 조혈모세포이식을 통해 완전세포유전학적 관해를

획득한 경우 BCR-ABL RQ-PCR은 이식 후 첫 2년 동안은 매

3개월마다, 이후 3년간은 6개월마다 시행할 것을 권고한다.

이식 후 6개월이 지난 후 RQ-PCR이 3 log 이상 또는 정성 PCR

검사에서 양성으로 변환된 경우(분자학적 재발) 골수 검사

및 골수흡인액으로부터 염색체 검사를 실시하여 양성으로

확인되면 세포유전학적 재발에 준하여 다음 치료를 진행한

다. 그러나 염색체 검사에서 음성으로 확인되면 반복해서

RQ-PCR을 확인하여 2회 이상 양성일 경우 새로운 TKI의 단

독 투여 또는 공여자 림프구주입술을 병용하여 RQ-PCR이

음전되는 것을 확인한다.

이식 후 완전세포학적 관해를 얻는 데 실패하거나 또는

세포유전학적 재발이 확인될 경우 BCR-ABL kinase domain의

돌연변이 검사를 실시하고 새로운 TKI의 투여 및 면역 억제

제의 중단 및 공여자 림프구주입술 등을 통해 완전세포유전

학적 반응을 다시 얻도록 노력한다.

독성 평가 및 관리

혈액학적 독성(만성기)

TKI 치료 후 호중구 < 1,000/µL 혹은 혈소판 < 50,000/µL

의 혈액학적 독성이 발생할 경우 투여를 일시 중단한다. 이

후 2주 이내에 호중구 ≥ 1,000/µL 및 혈소판 ≥ 50,000/µL로 회

복되면 초기 용량으로 투여를 다시 시작하지만 회복되는 기

간이 2주를 초과하면 1단계로 용량을 줄여서 투여한다. 감량

투여한 이후에도 호중구 < 1,000/µL 혹은 혈소판 < 50,000/µL

의 혈액학적 독성이 발생하거나 이와 같은 혈액학적 부작용

이 4주 이상 지속될 경우 투여 중단을 고려한다. TKI의 용량

감량 단계는 표 6을 참고한다.

－대한내과학회지: 제 88 권 제 4 호 통권 제 656 호 2015－

- 416 -

혈액학적 독성(가속기, 급성기)

TKI 치료 14일 후 호중구 < 500/µL 혹은 혈소판 < 20,000/µL

의 독성 발생 시에는 골수 검사를 다시 시행하여 혈구감소

증과 백혈병의 관련성을 확인해야 한다. 골수 검사 결과 고

세포성(hypercellular) 골수 상태를 보이는 경우 투여를 지속

하지만, 모세포(blast) < 5%이면서 저세포성(hypocellular) 골

수 상태를 보이는 경우 우선 투여를 중단한다. 투여 중단 이

후 2주 이내에 호중구 ≥ 1,000/µL 및 혈소판 20,000/µL로 회

복되면 초기 용량으로 투여를 다시 시작한다. 2주 이상 경과

후에도 호중구 < 1,000/µL 혹은 혈소판 < 20,000/µL이 지속될

경우 용량을 1단계 줄여서 투여하고, 이후 호중구 < 1,000/µL

혹은 혈소판 < 20,000/µL 의 혈액학적 독성이 2주 이상 지속

될 경우 경우 1단계 더 줄여서 투여하도록 한다. 2회 이상

용량 감량이 필요한 경우는 사례별로 적용하기를 권고한다.

비혈액학적 독성

TKI 투여와 관련된 비혈액학적 독성으로 잘 알려진 것들

은 오심, 설사, 두통, 발진, 부종, 흉막 삼출, 혈당/리파아제

상승, 간효소치 상승, corrected QT interval (QTc) 연장 등이

있다. 일반적인 비혈액학적 독성 발생 시 등급(grade) 2인 경

우는 대중적 치료를, 등급 3-4인 경우 등급 1 이하로 호전 시

까지 중단 후 용량을 줄여서 재투여하도록 한다. 간기능 검

사 이상, 아밀라제/리파아제의 상승의 경우에도 동일한 방법

으로 투여한다. 등급 2 이상의 QTc 연장 발생 시 등급 1 이

하로 호전 시까지 중단하고 칼륨, 마그네슘 등의 전해질을

교정한다. 2주 이내에 450 msec로 회복될 경우 기존 용량으

로 재투여하지만 2주 이후에도 450-480 msec일 경우 용량을

줄여서 재투여하고, 등급 2 이상의 QTc 연장이 재발생될 경

우 투여를 영구 중단한다. 등급 1의 흉막 삼출이 발생할 경

우는 이뇨제 및 스테로이드 투여 등의 대중적 치료를 하면

서 투여를 지속하고, 등급 2 이상일 경우는 우선 약제 투여

를 중단하고 이뇨제와 스테로이드 치료로 7일 이내에 등급

1 이하로 호전 시 용량을 줄여서 재투여한다. 만일 등급 4의

흉막 삼출이 발생하면 투여를 영구 중단한다. 닐로티닙은 혈

당/리파아제 상승, 간효소치 상승, 두통, 발진의 발생 빈도가

높은 편이며 다사티닙은 흉막 삼출, 감염, 출혈 등의 빈도가

좀 더 높다. 따라서 약제마다 복용 초기 및 용량 증량 초기

에 특정 독성에 대한 주기적 주의 관찰을 권장하고 있다. 닐

로티닙은 혈당 상승에 대해 공복 혈당 검사를, 간효소/췌장

효소 상승에 대해 amylase/lipase, 간기능 검사를, QTc 연장에

대해 심전도(electrocardiography, ECG) 시행을 주기적으로 할

것을 권장한다. 그리고 말초동맥폐쇄 질환(peripheral arterial

obstructive disease, PAOD)을 의심할 증상이 발생할 경우 진

단적 검사로 ankle-brachial index (ABI), doppler ultrasonogra-

phy, angiography 등의 시행을 고려해 볼 수 있다. 다사티닙

은 흉막 삼출에 대해 흉부 X-선 촬영, QTc 연장에 대해 ECG

시행, 폐동맥 고혈압/울혈성 심부전에 대해 ECG, 심초음파

등의 검사 시행을 권장한다.

고 찰

CML의 치료는 근간에 큰 발전이 있었으며 2세대 TKI 약

제의 우월성이 여러 임상 연구에서 입증되었다. CML의 TKI

치료에 있어 TKI들의 항백혈병 효과 외에도 이들 약제의 부

작용과 환자들의 삶의 질 등 다른 중요한 변수들을 고려해

야 한다. 치료 반응 평가는 원칙적으로 치료에 따른 생존율

의 향상이 있는지에 중점을 두어야 하나, 이를 위해서는 상

당히 긴 관찰 기간이 필요하므로 CML에서의 평가는 분자학

적 반응 및 세포유전학적 반응으로 대치하게 되었는데[37]

이들 치료 반응에 대한 정의는 치료를 지속할지 여부를 결

정하는 기준으로서 중요한 가치가 있다. 처음 진단된 CML

에서 일차 약제의 선택에 대해 두 개의 임상시험에서 이매

티닙과 비교하여 닐로티닙, 다사티닙의 우월성을 확인하였

으며[11,38] 최근 연구들에서는 3개월째 조기분자학적 반응

정도가 예후와 유의한 연관이 있다고 보고하였으나[22] 1회

의 분자 검사만을 토대로 치료를 변경하기보다는 추가적인

반응 평가를 통해 결정하는 것을 여러 지침에서는 권고하고

있다. CML 환자의 TKI 제제의 선택 시 치료 효과뿐만 아니

라 부작용도 중요한 사항으로 고려되어야 한다. 이매티닙의

부작용은 대부분 경미하였고, 생명을 위협하는 경우는 드물

었으며 비교적 안전하게 잘 견딜 수 있음에 비해[39] 2세대

TKI 제제들은 이매티닙의 부작용의 빈도는 낮으나 일부 환

자에서 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 따라서 CML에서

TKI는 장기간 사용해야 하는 약제라는 특성과 중증이 아닌

부작용조차도 환자들의 삶의 질 및 치료 순응도에 영향을

미칠 수 있다는 점을 감안해야 하며 중증의 부작용을 피하

기 위해 각각의 환자들의 특성에 맞춰 약제를 선택하려는

노력을 기울여야 한다. 향후 CML의 치료적인 측면에 있어

－김대영 외 14인. 만성골수성백혈병 가이드라인－

- 417 -

서 급성기의 치료 및 여러 종류의 TKI에 대해 모두 저항성

을 가지는 경우의 치료에 대해서는 새로운 치료 약제의 개

발과 적절한 동종 조혈모세포이식의 적용 등의 많은 노력을

기울여야 하며, 한편 TKI 투여 후 장기간 분자학적 관해를

유지할 경우 과연 TKI 제제를 영구적으로 중단할 수 있는지

에 대한 의문도 해결해야 할 숙제이다[40]. 이러한 문제에도

불구하고 TKI의 등장에 의한 CML 치료의 발전은 혈액암 치

료의 발전에 있어 큰 이정표라 할 수 있으며 궁극적으로 완

치를 기대할 수 있는 획기적인 시대를 보내고 있다고 할 수

있겠다.

요 약

목적: 만성골수성백혈병의 진단 및 치료를 위한 한국 치

료 가이드라인은 한국 실정에 맞춘 내용을 통해 국내 치료

방침 및 연구 기준을 표준화하기 위하여 제정되었다.

방법: 국내 만성골수성백혈병 전문가들을 대상으로 한 설

문 조사와 자문 미팅을 거쳐 본 가이드라인을 작성하였다.

결과: 본 가이드라인에는 만성골수성백혈병의 진단 및 초

기 검사, 예후인자, 만성기에서의 초치료 및 치료 중 확인 사

항과 반응 평가, 이차 약제 변경 및 이후의 치료 반응 평가,

가속기 및 급성기에서의 치료와 반응 평가, 동종 조혈모세포

이식, 독성 평가 및 관리 등 만성골수성백혈병의 전반에 대

한 국내 전문가들의 의견을 종합한 권고안을 제시하고 있다.

결론: 만성골수성백혈병의 치료는 최근 많은 발전이 있었

으며 향후 예후 평가에 대한 연구 및 약제의 중단 가능성 평

가 연구 등 다양한 연구들을 통해 더욱 더 많은 향상이 있을

것으로 기대된다.

중심 단어: 만성골수성백혈병, 티로신키나제억제제, 진단

및 치료 지침

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