임신부 입덧 치료를 위한 국내 유일 KFDA 승인 약물

디클렉틴 ®

단국의대제일병원 한국마더세이프전문상담센터

한정열

CONTENTs NVP

Health Impact and Burden of NVP

First-line Pharmacotherapy of NVP

Fetal & Maternal Safety of Diclectin

Efficacy of Diclectin

Summary

NVP in Korea

연구참여병원 : 한국마더세이프 거점병원 단국의대 제일병원 , 부산일신기독병원 , 대전미즈여성병원 , 울산맘스여성병원연구기간 : 1-3 월 (2015)

참여임신부 : 517 명 Prevalence of NVP : 80.7%

Initiation of NVP : 6.6 ± 2.2 weeks of gestation

Peak of NVP : 9.5 ± 2.5 weeks of gestation

Cessation of NVP : 14.7± 3.8 week of gestation

한국마더세이프전문상담센터 2015

Assessing NVP: The PUQE Scale

Definition

임신성 구토의 중증도를 확인하기 위해 개발한 Pregnancy Unique-Quantification of Emesis 평가지표 24 시간 내 Nausea, Vomiting 및 Retching 의 횟수와 시간을 항목별 1~5 점 구분 3~15 점으로 평가하며 점수가 높을수록 증상이 심함

1. Koren G et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186:S228-31.2. Ebrahimi N et al. J Obstet Gynecol Can 2009;31(9):803-807.

PUQE Category

한국마더세이프전문상담센터 2015

  Categories

Length of nausea          

Hours Not at all < 1 1 to 3 > 3 to 6 > 6

Participants (%) 18 (4.7) 92 (24.2) 109 (28.6) 69 (18.1) 93 (24.4)

Vomiting          

Times Never 1 to 2 3 to 4 5 to 6 ≥ 7

Participants (%) 175 (45.9) 108 (28.4) 63 (16.5) 25 (6.6) 10 (2.6)

Retching but not vomiting          

Times Never 1 to 2 3 to 4 5 to 6 ≥ 7

Participants (%) 79 (20.7) 98 (25.7) 95 (24.9) 49 (12.9) 60 (15.8)

Severity of NVP according to items assessed by the

PUQE questionnaire

한국마더세이프전문상담센터 2015

Severity(PUQE scale) : Mild 37%, Moderate 56%, Severe 7%

Maternal Well-being status by PUQE severity

한국마더세이프전문상담센터 2015

Symptom Experienced by Women with NVP

Clark et al. Obstetric and Gynecological Survey. 2013

NVP : Just Morning Sick-ness?

Gadsby R et al. Br J Gen Pract. 1993

Lacorix et al. Am J Obstet Gynecol 2000;182:931-7.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041420

10

20

30

40

50

60

70

Gestational Week

Patie

nts (

%)

Symptoms peakAround 9 weeks

Approximately 90% have symptoms cease by 16 weeks Average on-

set 4~6 weeks

Approximately 10% last beyond 16 weeks

Clinical Course of NVP

Correlation between NVP & hCG

1. Gadsby R et al. Br J Gen Pract 1993;43:245-248.2. Yoshimura and Hershamn. Thyroid 1995;5:425-34.

Health Impact & Burden of NVP

Health Impact & Burden of NVP Poor Nutrition or malnutrition

Dehydration of electrolyte imbalance

Poor sleep

Decreased quality of life

Associated with feelings of Depression

Adverse effects on women’s relationships with their part-ners,

family and friends Attard et al. Am J Obstet Gynecol. 200

Termination of pregnancy : 108(3%)

Considered termination : 413(13%)

Among 3,201 women with NVP

Mazzotta et al. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2001

Health Impact & Burden of NVP

Time Lost from Work

1. Attard et al. The burden of illness of severe NVP in the United States Am J Obstet Gynecol. 2002;186:S220-S227 2. Piwko et al. The weekly cost of NVP for women calling the Toronto Motherisk Program. Curr Med Res Opin 2007;23:833-40

Health Impact & Burden of NVP

Health Care Costs in NVP

>200,000 Emergency Room Visit annually due to NVP(2006-2009) 5% of these visits resulted in hospital admission

Mean length of stay : 3.1 days

Average cost : $1,035 per visit (USA) Piwko et al. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013

Health Impact & Burden of NVP

First-line pharmacotherapy of NVP

ACOG 2015 Treatment Guidelines of NVP

In women who do not respond to dietary and lifestyle change

Vitamin B6 or Vitamin B6 plus doxylamine is safe and effec-tive

Should be considered first-line pharmacotherapy

- Available over the counter as separate medications

- The doxylamine-vitamin B6 medication(Diclegis®) was approved by the FDA in 2013 Nausea and vomiting of pregnancy. ACOG Practice Bulletin #52: Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecol-

ogists 2015

Evidence-based Design

Small, round, film-coated tablet Image of a pregnant woman printed on the tablet

Doxylamine succinate 10mg + Pyridoxine hydrochloride (Vit B6) 10mg

Delayed-release Formulation

Onset of action typically 5 to 7 hours after dosing

Evidence-based Formulation

Controls NVP symptoms

Diclegis® in USA (Diclectin® in Canada = 디클렉틴 ® in Korea)

Diclectin® Dosing

취침 전 1 일 2 정 복용

증상 지속 시 3 일째부터 아침 1 정 추가 복용( 총 1 일 3 정 )

증상 지속 시 4 일째부터 오후 중반 1 정 추가 복용( 총 1 일 4 정 )

Madjunkova S et al. Paediatr Drugs. 2014 Jun;16(3):199-211.

Boskovic et al. Diclectin therapy for nausea and vomiting of pregnancy: Effects of optimal dosing. J Obstet Gynaecol Can 2003

Optimal Dosing

Despite moderate to severe NVP, most woment(50/68) were receiving 2 tablets a day(mean 0.4±0.22mg/kg/day)

Of the 68 women, 18(27%) required more than 4 tablets per day to control their NVP symptoms

Fetal & Maternal Safety of Diclectin®

Pharmacotherapy in the First Trimester

Fetal safety of Diclectin®/Di-clegis®

Diclegis®. Full Prescribing Information. Bryn Mawr, PA: Duchesnay USA, Inc.; 2013. McKeigue PM, et al. Teratology. 1994

Association between Doxylamine/Pyridoxine and

Major Malformations

Mckeigue et al. Teratology 1994;50:27-37.

Fetal Safety

기타 심장 결함 CNS 결함 신경관 결손증사지 결손 생식기 결함 구개열 유문협착O

dds

Rat

io a

nd 9

5% C

onfid

ence

Inte

rval

선천적 결함 종류 대상 : 임신 초기 디클렉틴 ®* 을 복용한 임부 약 18,000 명 방법 : Greenberg et al.(‘77) 외 16 개의 기형 관련 논문을 종합하여 선천적 결함의 종류별 분석

디클렉틴 ® 복용과 선천기형의 상대적 위험도 분석

Ecological Analysis : Diclectin® is Safe

Lamm S. Nausea and Vomiting of Pregnancy: State of the Art 2000. Motherisk, Hospital for Sick Children, Toronto, 2000;100-3

Fetal Safety

Nulman et al. J Pediatr. 2009;155(1):45-50.

지능지수 (IQ) 수행지능지수 언어능력 시각운동통합 그림기억능력 언어유창성

디클렉틴 ® 군 비복용군

인지발달 검사별 주요 항목

획득 점수

(검사별

기준 점수

상이)

WPPSI Beery McCarthy NEPSYPLS

*

*

*p<.05

Fetal Safety

대상 : NVP 를 겪은 임부 중 디클렉틴 ® 복용군의 자녀 45 명 , 미복용군의 자녀 47 명 방법 : 디클렉틴 ® 복용 유무에 따라 자녀를 추적 관찰하여 각종 인지발달검사 시행 ( 자녀 평균연령 4 세 )

디클렉틴 ® 복용 유무에 따른 자녀의 인지발달 결과

Abdominal pain Fatigue Back pain Dizziness Headache Somnolence0

5

10

15

20

25가장 흔하게 발생한 이상반응 (>0.5%)

이상반응

발생수

(명)

Koren et al. BMC Pregnancy and Childbirth 2015;15:59 (CTR No. NCT00614445)

Maternal Safety

대상 : 임신 7~14 주차 NVP 호소 및 PUQE 6 점 이상의 임부 256 명 ( 디클렉틴 ® 군 131 명 , placebo 군 125 명 ) 방법 : 14 일간 프로토콜에 따라 시험약 복용 중 및 종료 30 일 후 이상반응 검사 확인

■ 디클렉틴 ® 군 ■ Placebo 군

Diclectin® 군과 Placebo 군의 모체의 이상반응

Efficacy of Diclectin®

Neutel et al. Can J Public Health. 1995;86(1):66-70

Well-established Effi-cacy

Efficacy

Koren et al. Am J Obstet Gynecol 2010;203:571.e1-7. (CTR No. NCT00614445)

Series1

-4.8

-3.9

14 일 후 증상개선도 (PUQE 점수 )

P=.006

Series1

61.5

53.5

14 일간 증상개선 변화량 (Mean area under the curve of change

in PUQE)

P<.0001

Efficacy

■ 디클렉틴 ® 군 ■ Placebo 군 대상 : 임신 7~14 주차 NVP 호소 및 PUQE 6 점 이상의 임부 256 명 ( 디클렉틴 ® 군 131 명 , placebo 군 125

명 ) 방법 : 14 일간 시험약 복용 후 매일 PUQE 및 글로벌 웰빙점수 평가

Diclectin® 복용 후 증상개선

Boskocovic R. et al. J Obstet Gynaecol Can 2003;25(10):830-33.

Efficacy

대상 : 디클렉틴 ® 을 복용한 NVP 호소 임부 68 명 방법 : 디클렉틴 ® 복용 3 일 후와 복용 3 주 후 PUQE 평가

디클렉틴 ® 복용 후 각 증상별 개선도와 PUQE 점수 변화

Nausea Vomiting Retching0

0.51

1.52

2.53

3.54

4.5

Nau

sea:

Hou

rs/d

ayV

omiti

ng, R

etch

ing:

num

ber/d

ay

P<0.001

P=0.02

PUQE score0

1

2

3

4

5

6

7

81st Call 2nd Call

P<0.001

Koren et al. Am J Obstet Gynecol 2010;203:571.e1-7. (CTR No. NCT00614445)

Series1

48.9%

32.8%

지속 복용 의지P=.009

Series1

2.8

1.8

글로벌 웰빙점수 향상P=.005

Series1

23.7%

36.0%

약물 단독복용 불만족추가 치료요법 병행

P=.04

Efficacy & Compliance

■ 디클렉틴 ® 군 ■ Placebo 군

대상 : 임신 7~14 주차 NVP 호소 및 PUQE 6 점 이상의 임부 256 명 ( 디클렉틴 ® 군 131 명 , placebo 군 125 명 ) 방법 : 14 일간 시험약 복용 후 매일 PUQE 및 글로벌 웰빙점수 평가

Diclectin 복용 후 증상 호전과 지속 복용의지

Pharmacotherapy used for NVP

*ACOG recommends the combination of doxylamine and pyridoxine

Madjunkova et al. Paediatr Drugs. 2014;16(3):199-211.

OTC Doxylamine + OTC Vitamin B6

Summary NVP is a medical condition with a significant public health

burden

Diclectin(Diclegis) is the only FDA approved treatment for NVP

and the only NVP treatment with a Pregnancy Category A

Diclectin use is supported by evidence-based medicine

국내 최초 NVP 치료를 위해 허가 받은 유일한 제제 FDA 승인된 임부 투여 안전성 A 등급 제제 미국 산부인과학회 권고 1 차 치료제 미국 , 캐나다에서 3,300 만명 이상의 임부가 사용해온 보편적이고 안전한 성분

임상적으로 용법용량과 제형을 고안하여 NVP 치료에 최적화된 제제1. 식품의약품안전처 허가사항 ( 접수번호 20140231839)2. Nina Nuangchamnong. International Journal of Women’s Health 2014;6:401–409. 3. The American Congress of Obstetricians and Gynecologists(ACOG) 4. Madjunkova S. et al. Paediatr Drugs. 2014;16(3):199-211.

디클렉틴 ®

감사합니다~~^^