肝硬化 Cirrhosis of liverCirrhosis of liver

浙江大学医学院附属第一医院 浙江大学医学院附属第一医院 厉有名厉有名

zlym@zju.edu.cnzlym@zju.edu.cn

IntroductionIntroduction

Cirrhosis is the END result of hepatocellular inj

ury that leads to both fibrosis and nodular regen

eration through the liver.

Irreversible

!

IntroductionIntroduction

The clinical features of cirrhosis result from hep

atic cell dysfunction, portosystemic shunting and

portal hypertension.

临床表现为单一脏器病变、多系统受累 ; 以肝功能损害和门脉高压为主要表现。

EtiologyEtiology Hepatitis virus (HBV, HCV, HDV)Hepatitis virus (HBV, HCV, HDV) Alcohol abuseAlcohol abuse Biliary CirrhosisBiliary Cirrhosis Toxic/Drug induced Toxic/Drug induced Autoimmune diseasesAutoimmune diseases Genetic/metabolic diseasesGenetic/metabolic diseases Venous outflow obstructionVenous outflow obstruction Chronic right-sided heart failureChronic right-sided heart failure Cryptogenic (Cryptogenic ( 隐原性）隐原性） …… ……

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiology

Micronodular ( 小结节性 ) alcoholic liver disease 3~5mm, ≯510mm3~5mm, ≯510mm Macronodular ( 大结节性 ) viral liver disease

10~50mm10~50mm Mixed forms ( 混合性 )

Histologic ClassificationHistologic Classification

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiologyLiverLiver

广泛肝细胞广泛肝细胞变性坏死变性坏死再生结节再生结节肝内纤维化肝内纤维化

门静脉高压门静脉高压肝内血液肝内血液循环紊乱循环紊乱

Mechanisms of hepatic fibrosisMechanisms of hepatic fibrosis

肝细胞炎症坏死→单核巨噬细胞系统→细胞因肝细胞炎症坏死→单核巨噬细胞系统→细胞因子→贮脂细胞→肌成纤维细胞样细胞→分泌细子→贮脂细胞→肌成纤维细胞样细胞→分泌细胞外基质胞外基质 ((ECMECM)→)→ 弥漫性肝纤维化弥漫性肝纤维化

. 致

病

因

子

非肽类：如乙醛、乳酸、铁、

脂质、脂肪酸、游离脯氨酸 活性氧(Roc)

枯否氏细

胞激活

TGF- α TGF- β

PDGF…… 肝星状细胞（HSC）[即

储脂细胞（FSC）、Ito 细

胞、脂肪细胞、储维生素

A细胞]激活

TGF-α TGF-β

FCF、I GG等

肌成纤维样细

胞（MFBLC）

亦称肌成纤维

细胞（MF）

肝

细

胞

受

损

脂质过氧化，使促

进HSC增殖因子增

加，抑制者减少

产生MMP-2分

解Ⅳ--C产物

窦内皮细胞（SEC）

炎症作用

Mon产生 FGFα 、TGFβ 、PDGF等, Neut产生

ROC血小板裂解产生 PDGF、FGFβ 、EGF等

ECM 合成

分泌增加

分泌 TIMP

ECM降解减少 胶原降解抑制

因子

肝纤维化形成

.肝纤维化的发病机理

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiology

Portal hypertensionPortal hypertension

SPLEENSPLEEN

ChronicChronic congestion

fibrogenesisfibrogenesis Splenomegaly

慢性淤血、脾索纤维组织增生——脾肿大

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiologyGastrointestinal TractGastrointestinal Tract

门脉高压消化道粘膜淤血水肿、静脉曲张门脉高压性胃粘膜病变

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiologyKIDNEYKIDNEY

轻者：肾小动脉痉挛性收缩轻者：肾小动脉痉挛性收缩 ;;

重者：肾小管变性坏死，急性肾功能衰竭。重者：肾小管变性坏死，急性肾功能衰竭。

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiologyEndocrine SystemEndocrine System

睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺皮质等多种内分泌腺萎缩和退行性变。

PathphysiologyPathphysiology: portal hypertension: portal hypertension

Pressure of portal veinPressure of portal vein ＞＞ 20cm H20cm H22OOPortosystemic shuntingAscitesAscitesEndocrinal changesEndocrinal changesHepatic encephalopathyHepatic encephalopathy

PathphysiologyPathphysiology: portal hypertension: portal hypertension

PathphysiologyPathphysiology: ascites: ascites

Portal hypertensionPortal hypertension 门静脉压力增高 门静脉压力增高 Low plasma colloid osmotic pressureLow plasma colloid osmotic pressure 血浆胶体渗透压降低血浆胶体渗透压降低 Disequilibrium of recycle of lymph fluidDisequilibrium of recycle of lymph fluid 肝脏淋巴液失平衡肝脏淋巴液失平衡 Renal factors Renal factors 肾性原因肾性原因 Endocrinal factorsEndocrinal factors 内分泌性原因内分泌性原因

Mechanisms of Ascites

Clinical ManifestationClinical Manifestation

Symptoms & Signs

Lab Findings

Imaging Studies

Special Studies

Symptoms & SignsSymptoms & Signs Compensation stage (Compensation stage ( 代偿期代偿期 ):):

Symptoms are Symptoms are insidiousinsidious & nonspecific & nonspecific

Decompensation stage (Decompensation stage ( 失代偿期失代偿期 )) ：： Deterioration of liver functionDeterioration of liver function

Portal hypertensionPortal hypertension

Systemic symptomsSystemic symptoms

Symptoms of ComplicationsSymptoms of Complications Upper GI BleedingUpper GI Bleeding

Hepatic encephalopathyHepatic encephalopathy

Spontaneous bacterial peritonitis

Primary carcinoma of the liverPrimary carcinoma of the liver

Hepatorenal syndromeHepatorenal syndrome

Water-electrolyte disturbanceWater-electrolyte disturbance

Lab FindingsLab FindingsBlood chemical studies

Albumin, globulin

AST/ALT

r-GT

Indicators for liver fibrosis

P PⅢ （Ⅲ型前胶原氨基末端肽） Type IV collagen (IV 型胶原 )

laminin ( 层粘蛋白 )

Hyaluronic acid ( 透明质酸 )

Lab findingsLab findings

Imaging StudiesImaging StudiesBarium( 钡 ) study

BUS

CT

MRI

Special ExaminationSpecial ExaminationEndoscopy

Laparoscopy

Liver biopsy

DiagnosisDiagnosis History

Symptoms & signs hepatic dysfunction, portal hypertension, liver is enlarged with nodular edge, et al

Lab findings

Imaging studies

Liver pathology: pseudo-nodular

DiagnosisDiagnosis

Etiology: viral, alcoholic, genetic……

Pathology: micro-, macro-, mixed

Reserved liver functions: Child-Pugh Classification

Complications

并发症储备功能

病理病因

完整的诊断

Differential DiagnosisDifferential Diagnosis

Hepatomegaly ( 肝肿大 )

Splenomegaly ( 脾肿大 )

Ascites

Upper GI bleeding

Psychiatric symptom

TreatmentTreatment

General therapiesGeneral therapies

Antifibrotic therapies

Treatment of complications

General therapiesGeneral therapies Diet ：

High caloriesHigh caloriesAdequate proteinAdequate proteinSodium restrictionSodium restrictionAbstinence from alcoholAbstinence from alcoholVitamin supplementationVitamin supplementation

Rest:

Antifibrotic TherapiesAntifibrotic Therapies Colchicine ( 秋水仙碱 )

Interferon-γ (γ- 干扰素 )

prolyl 4-hydroxylase inhibitor ( 脯氨酸羟化酶抑制物 )

Traditional medicine ( 中医中药 )

Treatment of complications Treatment of complications

Upper GI bleeding

Spontaneous bacterial peritonitis

Hepatic encephalopathy

Hepatorenal syndrome

Water-electrolyte disturbance

Treatment of AscitesTreatment of Ascites

Sodium Sodium restriction (restriction ( 限盐限盐 ))

Diuretics (Diuretics ( 利尿利尿 ))

Large-volume paracentesis (Large-volume paracentesis ( 穿刺穿刺 ))

Operation:Operation: TIPSTIPS Peritonevenous shuntsPeritonevenous shunts Liver transplantationLiver transplantation

TIPSTIPS

Treatment of GI bleedingTreatment of GI bleeding

Acute resuscitation Emergent endoscopy Pharmacologic therapy

Antibiotic Antibiotic prophylaxis (prophylaxis ( 预防性预防性 )) Octreotide (Octreotide ( 生长抑素生长抑素 )) Lactulose (Lactulose ( 乳果糖乳果糖 ) ) Vitamin KVitamin K

Ballon tube tamponade ( 三腔二囊管 ) Surgical procedures

Prognosis Prognosis Factors determining survival:Factors determining survival:

Etiology: viral hepatitisEtiology: viral hepatitisGenderGender ：： malemaleJaundiceJaundiceAscitesAscitesSerum albumin: Serum albumin: ＜＜ 25g/L25g/LUpper GI bleeding Upper GI bleeding Cachexia (Cachexia ( 恶病质恶病质 ))Coagulopathy (Coagulopathy ( 凝血紊乱凝血紊乱 ))

急性上消化道大出血治疗现状急性上消化道大出血治疗现状

在数小时内出血量大于 1000ml 或占总血容量的 20% 以上 .(acute massive bleeding)

病死率仍高达 10% 左右。 ( 中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 ) 2005年中华内科杂志

美国每年 30万因上消化道出血住院 , 死亡率为 3.5-10%.比 1998 年前下降了23%.

英国报道下降了 40%;加拿大和荷兰的资料没有变化 .

(2012年美国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 )

急性上消化道出血最常见的原因急性上消化道出血最常见的原因胃、十二指肠溃疡（ 45-67% ）食管胃底静脉曲张（约占 20% ）胃癌（ 2-10% ）急性胃粘膜出血（ 5%）

食管胃底静脉曲张出血发病情况发病情况（一）（一）肝炎后肝硬化确诊后 6年内，约有 30%患者出现食管胃底静脉曲张；酒精性肝硬化确诊后 2年内，约有 50% 出现静脉曲张， 10年内约有 70%-80% 。25%-35% 肝硬化伴食管静脉曲张患者迟早会发生破裂出血。首次食管静脉破裂出血死亡率约为 30%-50% 。

食管胃底静脉曲张出血发病情况（二）发病情况（二）早期再出血者， 30%-40% 发生于 2-3 天内； 60% 发生于一周内，约 65%-70% 在 6 个月内有再出血的危险。为了预防再出血，在急性出血后就必须进行预防性治疗肝硬化门脉高压症患者约 1/3死于 EVB，每次出血发作的死亡率约为 30-50% 。

食管胃底静脉曲张出血治疗方法食管胃底静脉曲张出血治疗方法一、双囊三腔管压迫止血二、内镜治疗三、药物治疗四、放射介入治疗 -TIPPS五、外科手术治疗

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一） 一、双囊三腔管压迫止血（ Balloon tamponate)

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）可作为止血措施的首选，亦可做为当药物或内镜治疗 失败时的选择。胃球充气压迫后往往即可达到止血效果。但食道气囊 合并症较多。充气压迫 24小时要放气休息。主要合并症为误吸和窒息。病人往往难以耐受

内镜治疗： 曲张静脉内镜下硬化、结扎治疗的开展开创了非手术疗法的新领域，提高止血率；

但鉴于急性出血病人机体状况差，加之受到医疗设备及专业水平等限制，紧急内镜治疗尚不能普遍开展；

即使是行内镜治疗者药物辅助治疗也可增加其安全性。

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）

内镜治疗： 止血率 80-90% 并发症 10-20% 死亡率 2% 大出血时操作困难

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）

内镜下局部止血方法内镜下局部止血方法1 、注射硬化剂治疗2 、曲张静脉套扎止血3、组织粘胶剂止血4、止血夹止血

皮圈套扎治疗

皮圈套扎治疗

内镜金属夹止血

内镜金属夹止血

内镜金属夹止血

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三） 药物止血的重要性药物止血的重要性 几乎所有急性出血期患者先接受到的仍然是药物治疗，也可以说药物疗法是 EVB 诸多治疗中的一种极为重要手段

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三） 药物种类和作用机制药物种类和作用机制

1 ， PPI： Omeprazole, lansorazole Pantorazole, Esoprazole, Raberazole 。抑制胃酸分泌，提高胃液 pH 值而有助于凝血，并能减慢血块溶解。

胃内 胃内 pH pH 对止血过程的影响对止血过程的影响止血过程为高度 pH敏感性反应酸性环境不利止血

pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下 止血反应异常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT 延长 4 倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解

pHpH 与人胃蛋白酶活性与人胃蛋白酶活性pH 1-4 之间有两个最适 pH, 可溶解纤维蛋白血栓pH 4 时活性明显降低pH 6以上时活性 完全丧失

22 、生长抑素（、生长抑素（ SSSS1414)) 及奥曲肽及奥曲肽 (S(SSS88)) 作用机理：作用机理：通过抑制胃泌素，抑制胃酸和蛋白酶的分泌血管平滑肌收缩，增加血管阻力，减少内脏血流

协同前列腺素对胃粘膜起保护作用

结 论结 论 早期应用生长抑素可有效提高硬化剂注射治疗急性静脉曲张出血的疗效。它能显著降低硬化剂治疗的失败率和输血量。 重复的静脉冲击是治疗改善的重要因素。其原理在于冲击剂量的生长抑素降低门静脉压和曲张静脉压的作用优于持续静脉点滴的效果。 生长抑素具有良好的安全性，它可能是控制急性出血的一个非常有价值的治疗手段，无论是门脉高压，食管胃底静脉曲张还是消化性溃疡。

3 ，降门脉压药物 门脉高压的药物治疗包括降低门脉系统血流（降低心输出量；收缩内脏血管）及降低肝内和侧枝血管阻力（扩张门静脉；减少肝内血管阻力）两个方面。根据药物降门脉压的方式，目前共分四类药：

血管收缩剂：减少内脏血流，导致门脉血流和压力减低。常用药：

垂体后叶素；血管加压素及其衍生物–甘氨酰加压素生长抑素及其类似物非选择性 β受体阻滞剂–普萘洛尔

血管扩张剂：通过改变肝内小静脉周围及肝窦周围肌纤维细胞以及侧枝血管平滑肌的成份而减少门脉阻力。可以有效扩张肝内血管，降低门脉阻力。 常用药：

有机硝酸酯类 : 硝酸甘油、硝酸异山梨醇； α1受体阻滞剂 : 哌唑嗪、酚苄明、酚妥拉明； α2受体激动剂 :可乐定； 钙通道阻滞剂 : 硝苯吡啶、异搏定。

利尿剂：利尿剂： 可减少有效血容量及内脏血流，导致门可减少有效血容量及内脏血流，导致门脉 压下降。脉 压下降。常用药：有安体舒通、速尿等。常用药：有安体舒通、速尿等。

增加下食管括约肌张力药：增加下食管括约肌张力药： 可以使食管曲张静脉血流减少。可以使食管曲张静脉血流减少。常用药：甲氧氯普安（胃复安）、多潘立酮常用药：甲氧氯普安（胃复安）、多潘立酮

门脉高压症药物治疗的目的门脉高压症药物治疗的目的对门脉高压症的治疗，旨在降低门脉压控制急性对门脉高压症的治疗，旨在降低门脉压控制急性 EEVBVB 出血和预防首次出血以及复发性出血。出血和预防首次出血以及复发性出血。 急性急性 EVBEVB出血处理程序出血处理程序首选血管收缩剂，血管加压素或与血管扩张剂硝首选血管收缩剂，血管加压素或与血管扩张剂硝酸甘油联合应用酸甘油联合应用

或用生长抑素，或用生长抑素，必要时同时给予气囊压迫止血，必要时同时给予气囊压迫止血，

其次为内镜下硬化剂治疗，其次为内镜下硬化剂治疗，上述措施失效时，方行外科手术治疗。上述措施失效时，方行外科手术治疗。

可以即刻开始治疗如急诊室或在送往医院的路途中。 与内镜治疗局部起作用不同，药物可降低门脉压力。 内镜检查前应用血管活性药物可使内镜视野清晰，操 作容易。 血管活性药物不仅用于门脉高压引起的出血，除食管 静脉曲张外 , 还可应用胃底静脉曲张，门脉高压性胃病。

门脉高压症药物治疗的优点：门脉高压症药物治疗的优点：

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（四）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（四）外科手术：外科手术：急性急性 EVBEVB时行急症外科手术风险大，急症门时行急症外科手术风险大，急症门 --腔腔静脉分流术手术死亡率高，肝性脑病并发率高；静脉分流术手术死亡率高，肝性脑病并发率高；门门 --奇静脉断流术等非分流术。虽操作简单，能奇静脉断流术等非分流术。虽操作简单，能有效控制出血，但手术死亡率可达有效控制出血，但手术死亡率可达 30%30% ，复发率，复发率达达 30-50%30-50%；；即使是经其他治疗失败，需紧急手术时也需药物即使是经其他治疗失败，需紧急手术时也需药物治疗作术前准备。治疗作术前准备。

思考题思考题肝硬化的发病机制？肝硬化的并发症及其治疗原则？

That’s all!