Лечение и профилактика

Вальцит® - новое словов лечении и профилактике ЦМВ

900 мг Вальцита® внутрь 1 раз в сутки = 2 инфузии Цимевена (5 мг/кг) в сутки

Вальцит®: Активное веществовалганцикловир

Валганцикловир HClL-валиловый эфир ганцикловира

Ганцикловир

HN

N

O

H2N

N

NO

HO O

O

H2N

HCl HNN

O

H2N

NN

O

HO OH

Кишечные и печеночные эстеразы

Гидролиз

Вне клетки

Внутриклетки1

GCV GCV-MP GCV-DP GCV-TP

Клеточные ферменты

Вирусная протеинкиназ

а (UL97)

Ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (UL54)

Механизм действия ганцикловира

1. Накопление препарата идет только в клетках, зараженных вирусом

Вальцит®: механизм действияВиростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК в результате :

конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК

Резистентность к ганцикловиру/валганцикловиру при профилактике ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов:

При приеме Вальцита® в рекомендованных суточных дозах не отмечено развитие резистентности. Резистентность к ганцикловиру спустя 3 месяца лечения составляет всего 2%

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

отсутствие мутаций у пациентов из группы валганцикловира , обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день после трансплантации

к ганцикловиру резистентность выявлена у 2 (1.9%) из 104 больных

Bovin G. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 2002 Sept. Abstract

Вальцит®: Показания к применению

Профилактика ЦМВ инфекции у реципиентов трансплантатов солидных органов из группы риска

Лечение ЦМВ ретинита у больных СПИДом

Вальцит®: ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата. Из-за сходного химического строения валганцикловира и ацикловира, валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.

Дети до 12 лет

С осторожностью

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Беременность - назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Период лактации - решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Вальцит®: Побочное действие*Наиболее частые (≥5%) нежелательные реакция вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода):

– лейкопения,– диарея,– тошнота,– нейтропения.

*Полный профиль безопасности см. в инструкции по медицинскому применению препарата Вальцит

Вальцит®: Особые указания по дозированию!

Особые указания по дозированию:

У больных, получавших препарат Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если

абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток /мкл

число тромбоцитов меньше 25000 клеток/мкл

гемоглобин ниже 80 г/л.

См. Инструкцию по применению

Причины цитопении:Сложность дифференцирования

Тромбоцитопения:

Лечение не следует начинать

Лейкопения:

Лечение не следует начинать

Вальцит®: форма выпуска и хранениеВальцит®: форма выпуска и хранениеВальцит выпускается в виде розовых двояковыпуклых овальных, покрытых оболочкой таблеток, имеющих маркировку «VGC» с одной стороны и «450» с другой стороны.

Каждая таблетка содержит 496,3 мг валганцикловира-гидрохлорида, что эквивалентно 450 мг валганцикловира как свободного основания.

Вальцит поставляется в полиэтиленовых флаконах по 60 таблеток во флаконе.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.

В недоступном для детей месте.

Стандартный режим дозирования Профилактика ЦМВ инфекции после Тх органов

Препарат Вальцит® следует принимать внутрь во время еды

Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.

Больным, перенесшим трансплантацию других органов, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Лечение ЦМВ ретинита у больных СПИДом

Индукционная терапия ЦМВ ретинита

900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня.

Поддерживающая терапия ЦМВ ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ ретинитом - 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить

Дозирование Вальцита® при нарушении функции почек

Клиренс креатинина (мл/мин)

Доза индукцииДоза для

поддерживающей терапии/профилактики

≥ 60 900 мг х 2 раза 900 мг х 1 раз

40-59 450 мг х 2 раза 450 мг х 1 раз

25-39 450 мг х 1 раз 450 мг каждые 2 дня

10-24 450 мг каждые 2 дня 450 мг дважды в неделю

Дети и пожилые больные

Эффективность и безопасность не установлены .

Таблетки препарата Вальцит® не рекомендуются для применения у детей до 12 лет, так как эффективность и безопасность применения препарата Вальцит® у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена

Гемодиализ.

У больных, находящихся на гемодиализе, Вальцит применять нельзя. Это связано с тем, что суточная доза препарата, допустимая для таких больных, меньше минимальной выпускаемой (450 мг). Такие пациенты могут после диализа получать ганцикловир в дозе 500 мг 3 раза в неделю.

Вальцит®: дозирование в особых группах больных

ЦИМЕВЕН (Ганцикловир)Противовирусный препарат для лечения ЦМВИ

Включен в список ЖНВЛС МЗ РФ и программу ДЛО

Цимевен: Показания к применению

Лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД.

Профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Цимевен: ПротивопоказанияГиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мклчисло тромбоцитов меньше 25000 клеток/мклуровень гемоглобина меньше 8 г/дл.Детский возраст до 12 лет.С осторожностью – почечная недостаточность.

Цимевен: Назначение при беременности/лактации

Препарат категории С (по классификации FDA – U.S. Food and Drug Administration).Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.Кормящие матери должны быть проинструктированы о необходимости прекратить кормление грудью при приеме препарата Цимевен

Anna Yaitskaya

Расчет Цимевена на одного больного на курс:2 инфузии / сут (2 флакона х 500 мг для в/в инфузий) 10 дней терапии = 20 флаконов

14 дней терапии = 28 флаконовДлительность терапии Цимевеном при необходимости продлевается до 1

месяца.

Цимевен® (ганцикловир)

альтернатива до 2005 года:пероральный прием капсулы 3 г в сутки во время еды

Противовирусный препарат для лечения ЦМВИ Включен в список ЖВЛС МЗ РФ и программу ДЛО

Индукционная терапия:

5 мг/кг - в/в инфузия в течение 1 часа 2 раза в сутки в течение 10-14 дней

Поддерживающая терапия:

5 мг/кг - в/в инфузия в течение 1 часа 1 раз в сутки ежедневно либо 6 мг/кг 5 раз в неделю

Цимевен (ганцикловир)

Цимевен*: Побочное действиеБольные после трансплантации

Панцитопения, лейкопения; Диарея, тошнота, диспепсия, вздутие живота; повышение концентрации креатинина, активности «печеночных» трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия; Отеки; Головная боль, спутанность сознания периферическая нейропатия; Плевральный выпот; Повышение артериального давления; Ухудшение функции почек, почечная недостаточность; Инфекции.

*Полный профиль безопасности см в инструкции по медицинскому применению препарата Цимевен

Подходы к терапии ЦМВ к терапии ЦМВПрофилактика – назначение всем пациентам после трансплантации до обнаружения активной ЦМВ инфекции

Предупредительная (превентивная) терапия – раннее выявление риска ЦМВ и/или ранняя диагностика нарастания титра ЦМВ и начало терапии до появления симптомов заболевания

Стандартная терапия – терапия активной ЦМВ инфекции с клиническими проявлениями

«Золотой стандарт»* лечения ЦМВИ

D+/R-: ганцикловир (Цимевен) в/в, 5 мг/кг x 12 ч, 14-21 день (A1)&

•Canadian Society of Transplantation Consensus Workshop on Cytomegalovirus Management in Solid Organ Transplantation Final ReportAmerican Journal of Transplantation 2005; 5: 218-227

•& - (A1) самый высокий уровень доказательности•(А)– очевидные доказательства эффективности и реального клинического преимущества•(1) – доказательство полученное как минимум в одном хорошо проведенном рандомизированном контролируемом исследовании

«Золотой стандарт» профилактики ЦМВИ

D+/R:- валганцикловир (Вальцит); 900 мг/сут (A1)&

Цимевен5 мг/кг 2 р/сут, 10-14 дней

Затем 5 мг/кг 1 раз/сут 7 дней/недИли 6 мг/кг 1 раз/сут 5 дней/нед

Профилактика ЦМВ после ТхОценка риска и наличие виремии

Вальцит 900 мг1

Х 2 р/сут до (-) ПЦР + 1 нед после

достижения неопределяемого уровня ВН

1. off-label

Общая профилактика

Высокий риск(D+/R-)

Превентивная терапия1

Средний риск

Контроль ПЦР каждые 14-21 день

Вальцит 900 мг в течение 10 дней после Тх1 раз/сутки по 200-е сутки

(6 мес)[IMPACT 200 дней]

Цимевен1

5 мг/кг х 2 р/сутдо (-) ПЦР + 1 нед после достижения

неопределяемого уровня ВН

или

Цимевен5 мг/кг 2 р/сут

10-14 дней

Стратегия ведения ЦМВ - ретинита

у ВИЧ-инфицированных пациентов

Вальцит 900 мг (2 таблетки по 450 мг)

1 р/сут

1.Индукционная терапия 2. Поддерживающая терапия

Контроль ПЦР каждые 14-21 день

Вальцит 900 мг (2 таб по 450 мг) х 2р/сут21 день

Цимевен5 мг/кг х 1 раз/сут 7 дней или 6 мг/кг/сут 5 дней

или или

Противогерпетические препараты и лечение манифестной ЦМВ-инфекции

Противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) не должны использоваться для лечения клинически выраженной ЦМВИ.

ЦМВ в 200 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ.

Сравнительная эффективность профилактики ЦМВ у пациентов из группы высокого риска после Тх солидных органов Вальцитом и Цимевеном

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611.

p = 0.003

Эффективность профилактики ЦМВ Вальцитом в сравнении с Цимевеном

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611.

p = 0.001

BLQ = ниже уровня подсчета; 400 копий/мм3

Пац

иент

ы с

нео

пред

еляе

мой

ви

русн

ой н

агру

зкой

< B

LQ (%

)

валганцикловир

ганцикловир

Время (дни)0

6 месяцев20

40

90

30

50

70

010

80

60

40020 40 60 80100 200 300

12 месяцев

Виремия во время терапии ганцикловиром у 10.4%; валганцикловиром - у 2.9%

p <0.01

100

Период лечения

Время до появления виремии (CMV DNA > BLQ, ITT, n = 364)

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.

ЦМВ-профилактика ганцикловиром предупреждает возникновение виремии у пациентов всех групп риска

Группа пациентов

Среднее время возникновения виремии

дни; n ± ДИ)

Профилактика Превентивная терапия p

Всего (n = 138) 310.8 ± 12.6 87.8 ± 6.6 < 0.0001

D+/R- (n = 44) 161.6 ± 11.9 44.4 ± 2.9 0.0037

D+/R+ (n = 65) 139.7 ± 2.1 91.0 ± 9.7 < 0.0001

D-/R+ (n = 29) 357.0 ± 0.0 47.1 ± 2.8 0.247

Kliem V et al. Am J Transplant 2008; 8:975-83.

(Kaplan-Meier analysis)

Время до проявления клинических симптомов ЦМВ (EC, ITT) n = 364

Период лечения

25 50 75 100125150175200 225250275300325 350

Пац

иент

ы б

ез к

лин.

кар

тины

Ц

МВ

(%)

100

20

40

90

30

50

70

010

80

60

Время (дни)0

валганцикловир

ганцикловир

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.

Улучшение выживаемости трансплантата почки при проведении профилактики ЦМВ

Opelz G et al. Am J Transplant 2004; 4:928-36.

D+/R-100

90

80

70

60

50

00 1 2 3

Время (годы)

Вы

жив

аем

ость

тра

нспл

анта

та (%

)

Профилактика (n = 5426)

Без профилактики (n = 2908)

~ 10%

Профилактика сокращает риск общей смертности и ЦМВ - осложнений

Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774.

Placebo/

no treatment

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Отн

осит

ельн

ый

риск

CMV

disease

0.63

All-cause

mortality

-37%

p < 0.02

Mortality

from CMV

-74%

0.26

p = 0.02

0.42

-58%

p < 0.00001

CMV

infection

0.61

-39%

p = 0.00004

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0.63

0.27 0.31

1.0

0.65

-73% -35% -69% -37%

Снижение риска других инфекций при профилактике ЦМВ-инфекции

Отн

осит

ельн

ый

риск

Плацебо HSV, VZV Бактер. инфекции

Протозойные инфекции

причинысмерти

Все

Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774.

Общая профилактика Превентивная терапия

Клинические преимущества

Сокращение ЦМВБ

Снижение риска отторжения трансплантата

Предотвращение ЦМВБ в группе высокого риска

Сокращение бактериальных/грибковых инфекцийСокращение других вирусных инфекций

Сокращение смертности

Kalil AC, et al. Ann Intern Med 2005;143:870-80.

Сравнение общей профилактики и превентивной терапии

7

31

0

5

10

15

20

25

30

35

Продолжительная профилактика сокращает частоту ЦМВ-инфекции

Doyle AM et al. Transplantation 2006; 81:1106-11.

Пац

иент

ы с

ЦМ

В-и

нфек

цией

(%

) p ≤ 0.01

12 недельДлительность профилактики

24 недели

Профилактика рецидивов манифестной ЦМВИ

у ВИЧ-инфицированных больных (поддерживающая терапия)

Ганцикловир (Цимевен): 5 мг/кг 1 раз в сутки в/в Или

Валганцикловир (Вальцит) 900 мг 1 р/сут per os

Подходы:

1. Длительность поддерживающего курса на фоне АРВТ составляет не менее 1 месяца и прекращается при отсутствии ДНК ЦМВ в цельной крови. Контроль наличия ДНК ЦМВ ежемесячно (ФНМЦ ПБ СПИД, 2008)

2. 2. Поддерживающая терапия продолжается до повышения числа CD4-лимфоцитов более 100 кл/мкл, сохраняющееся в течение 3 - 6 месяцев на фоне АРВТ (J. Bartlett, 2007)

Рекомендации по профилактике ЦМВ у пациентов Рекомендации по профилактике ЦМВ у пациентов после после SOT SOT (the American Society of Transplantation(the American Society of Transplantation (AST)AST)

Почка, печень, поджелудочная железа, сердце

D+/R- Профилактика: Вальцит/Ганцикловир внутрь или Ганцикловир в/в 3 -6 мес

Возможна превентивная терапия

Почка, печень, поджелудочная железа, сердце

R+ Вальцит/Ганцикловир внутрь, или Ганцикловир в/в 3 мес

Или

Превентивная терапия для пациентов группы низкого риска (мониторинг ДНК или антигенемии)

Легкое, сердце-легкое D+/R-

R+

Вальцит/Ганцикловир в/в 6 мес (в некоторых центрах более 6 мес)

Вальцит / Ганцикловир внутрь или в/в 3- 6 мес

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl. 10): S78-86

Препараты для лечения ЦМВИ

Цитотект/Неоцитотект (Immunoglobulin cytomegalovirus)

Biotest Pharma (Германия)Цитотектиз них Ig G ≥ 95%, в т.ч. антител против ЦМВ 50 ЕД

сравнительного препарата института Пауля Эрлиха Неоцитотект

Неоцитотектиз них Ig G ≥ 95%, в т.ч. антител против ЦМВ 100 ЕД

сравнительного препарата института Пауля Эрлиха Ig A не более 2,5 мг Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный

http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2802.htm





http://www.rlsnet.ru/firm_index_id_463.htm





Цитотект/НеоцитотектBiotest Pharma (Германия)Фармакологическое действие - иммуномодулирующее.

Повышает содержание в организме антител против ЦМВ человека.

ПоказанияЦитомегаловирусная инфекция (ЦМВ): профилактика у пациентов с иммунодефицитом,

иммуносупрессией (особенно после трансплантации) и лечение у больных с ослабленным иммунитетом (недоношенные младенцы, новорожденные или грудные дети, при СПИДе, приеме иммунодепрессантов и др.).

Противопоказания: Гиперчувствительность.Применение при беременности и кормлении грудью: с осторожностью.





Способ применения и дозы: Профилактика цитомегаловирусной инфекции: в разовой дозе 1 мл/кг, при трансплантации

органов — в день трансплантации, при пересадке костного мозга — в день, предшествующий трансплантации.

У ЦМВ-сероположительных пациентов профилактику начинают за 10 дней до трансплантации.

Курс — 6 разовых доз с интервалом 2–3 нед.

Терапия цитомегаловирусной инфекции: в разовой дозе 2 мл/кг каждые 2 дня до исчезновения клинических симптомов.

Стоимость 1 амп. 10-15 т.р.

Стоимость профилактического курса 60 т.р.

Применение оправдано только у детей и беременных женщин

Фармакоэкономически не выгодно (Малая эффективность/высокая стоимость)

Сложность проведения терапии необходимо:

- достаточное потребление жидкости до начала инфузии;- контроль за диурезом;- контроль содержания креатинина сыворотки;- исключить одновременный прием диуретиков.

Существуют подозрения о взаимосвязи между в/в введением иммуноглобулинов и явлениями тромбоэмболии

Вальцит(Валганцикловир, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)

Валганцикловир высоко эффективен для предотвращения ЦМВ инфекции и является мировым стандартом в профилактике ЦМВИ

При применении Валганцикловира не выявлено появления резистентности вируса

Прост в применении, не требует дополнительных временных и трудозатрат. Стандартная и адекватная доза Валганцикловира - 900 мг в сутки однократно per os

Доза Валганцикловира в первый месяц после трансплантации корректируется одновременно с проверкой функции почек

Лечение ЦМВИ у детейИнформация о применении Вальцита у детей предоставляется только в ответ на поступивший запросПоступивший от врача запрос о применении Вальцита у детей направляется в Медицинский отдел

Off-Label

в Росси

и

http://www.roche.ru/content/ru/section-press/publication-2009-09-07-13-10-03.html

FDA одобрило Вальцит для профилактики цитомегало-вирусной инфекции у детей в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, перенесших операцию по трансплантации почки и сердца, при высоком риске развития ЦМВ инфекции.

FDA также одобрило новую «детскую» форму Вальцита для перорального применения.

Применение Вальцита у детей с 4 месяцев

Off-Label

в Росси

и

200-дней профилактики ЦМВпрепаратом Вальцит

IMPACT:Результаты исследования

Риск виремии остается высоким после 100 дней профилактики ЦМВ

Отсутствие / низкая виремия во время терапии Низкая виремия через 6 месяцев

Results from PV16000.

0

5

10

15

20

25

25 50 75 100 125 140 155 180 240 360

Профилактика ганцикловиром или валганцикловиром

Время (дни)

Пац

иент

ы с

вир

емие

й (%

) Достаточно ли 100 дней для

профилактики ЦМВ?

Необходимость длительной профилактики

«После окончания профилактики ганцикловиром частота ЦМВ-инфекции у пациентов D+R- была существенно выше,

чем во всех других подгруппах, что доказывает обоснованность длительной профилактики

у таких пациентов


Профилактика Превентивная терапия

n=65 p<0.0001

Профилактика Превентивная терапия

n=44 p<0.0037

Дни после трансплантации Дни после трансплантации

Паци

енты

без

ЦМ

В-ин

фекц

ии

Паци

енты

без

ЦМ

В-ин

фекц

ии

Преимущества длительной профилактики ЦМВ при трансплантации легкого

Zamora MR et al. Am J Transplant 2004; 4:1635-42.

Время (дни)

Паци

енты

без

ЦМ

В-ин

фекц

ии и

бол

езни

(%)

100908070605040302010

30 60 90 120 150 180

180 дней (n = 21)

0

p < 0.02 for 180, 270 or 365 дней vs < 100 дней или 100-179 дней

< 100 дней (n = 18)100-179 дней (n = 11)

270 дней (n = 20)365 дней (n = 20)

При трансплантации легкого нередко профилактика продолжается в течение года

IMPACTIMproved Protection Against Cytomegalovirus in TransplantМеждународное Рандомизированное Проспективное Двойное Слепое исследование 65 научных центра; 13 стран; 326 пациентов

United States, Canada, Germany, France, Great Britain, Spain, Belgium, Italy, Poland, Romania, New Zealand, Australia

Цель:Сравнить эффективность и безопасность профилактики ЦМВ-болезни препаратом Вальцит в течение 100 или 200 дней после трансплантации почки у пациентов из группы высокого риска (D+R-) .

IMPACT –IMPACT

“IMPACT 200”: Дизайн исследования NT18435

Валганцикловир 900 мг/сут*

Валганцикловир 900 мг/сут*

Плацебо

100 дней 200 днейРандомизация 12 месПосле Тх**

100 дней:

200 дней:

•*Коррекция дозы при нарушении функции почек•** Наблюдение до 104 недели после Тх (ЦМВБ, ООПБ, гибель трансплантата,выживаемость пациентов и ЦМВ сероконверсия)

Валганцикловир 900 мг/сут

Общая продолжительность исследования: 2 годаПервичная конечная точка: 1 год после трансплантации

Основные критерииВключения

– Первичная или вторичная пересадка аллогенной почки пациентам старше 16 лет

– Живая или трупная почка– D+/R-– Стабильная функция почки (СКФ>15 mL/min)

и нормальная картина крови после трансплантации

Исключения– Подозрение на ЦМВ– Анти ЦМВ-терапия в течение последних 30 дней до

включения в исследование– Мультиорганная трансплантация

Основные характеристики

Характеристики VGCV-100 daysn = 163

VGCV-200 daysn = 155

Пол, женщины/ мужчины; % 28 / 72 26 / 74

Средний возраст(± SD; годы) 48.4 ± 13.8 47.0 ± 13.6

Тип донора: трупные/ живые родственные / живые неродственные;%

68 / 17 / 15 64 / 20 / 16

Пациенты с индукционной терапией; % 75 81

Ингибиторы рецептора IL2 44 51

Анти-лимфоцитарные глобулины 32 33

Первичная точка: Вторичные точки:

- ЦМВ- болезнь после 12 месяцев после трансплантации и сроки ее развития- Виремия и сроки ее возникновения

- Частота острых отторжений, подтвержденных биопсией

- Выживаемость пациентов и трансплантатов

- Оппортунистические инфекции- Сероконверсия и время ее появления

- Резистентность к ганцикловиру- Посттрансплантационный сахарный

диабет- Безопасность

- Фармакокинетические/Фармакодинамические параметры

Количество пациентов с развившейся ЦМВ-

болезнью в течение первых 52 недель (12

месяцев) после трансплантации

IMPACT: Профилактика 200 дней Вальцитом увеличивает количество пациентов без ЦМВ болезни

0

0.4

0.2

0

0.8

0.6

18060 120 240 360

1.0

300

Бес

собы

тийн

ая в

ероя

тнос

ть

День исследованияКол-во оставшихся пациентов

VGCV-100 дней 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83

VGCV-200 дней 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120

VGCV 200 дней

VGCV 100 дней

84%

63%

IMPACT: Профилактика Вальцитом 200 дней снижает частоту ЦМВ-болезни на 56%

36.8 16.10

10

20

30

40

50

VGCV-100 days VGCV-200 days

Дол

я па

циен

тов

с по

дтве

ржде

нной

ЦМ

В б

олез

нью

Чер

ез 1

2 м

ес (%

)

p < 0.0001

* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis.

56%

Без

собы

тийн

ая в

ероя

тнос

тьIMPACT: 200 дней профилактики Вальцитомувеличивают время до возникновения ЦМВ-болезни

Valcyte - 100 days 163 161 161 157 151 125 110 104 102 101 95 94 83

Valcyte - 200 days 155 154 152 150 149 147 145 143 136 130 125 122 120

Patients left

Вальцит - 200 ней

Вальцит - 100 дней

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 60 120 180 240 300 360 Дни

исследования

A. Humar et al Am J Transplantation 2010; 10:1228.

IMPACT: 200 дней профилактики Вальцитом продлевают время до появления виремии

Вальцит – 200 дней

Вальцит – 100 дней

0 60 120 180 240 300 360

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0Дни

исследованияValcyte - 100 days 163 160 154 148 147 117 90 82 80 78 73 71 61

Valcyte - 200 days 155 154 151 146 145 141 134 132 117 105 97 89 85

Patients left

Без

собы

тийн

ая в

ероя

тнос

ть


IMPACT: Влияние продления профилактики на острое отторжение и потерю трансплантата

17.2 11.00

4

8

12

16

20

Вальцит -100 дней


1.8 1.90

1

2

3



Пац

иент

ы с

ПБ

ОО

к 1

2 м

ксяц

ам (

%)

Пац

иент

ы с

пот

ерей

орг

ана

к 12

мес

яцам

(%

)

p = 0.114 p = 0.934

ПБОО: подтвержденное биопсией острое отторжение

36%


IMPACT: 200 дней профилактики Вальцитом снижает частотувиремии на 26%

26%


IMPACT: Профилактика Вальцитом в течение 200 дней сопровождалась низкой частотой нежелательных явлений, приведших к отмене терапии

Нежелательное явление; n (%) VGCV-100 днейn = 164

VGCV-200 днейn = 156

Всего 10 (6) 17 (11)

Лейкопения 1 (<1) 7 (4)

Нейтропения 2 (1) 5 (3)

Агранулоцитоз 1 (<1) -

Тромбоцитопения - 1 (<1)

Острая почечная недостаточность 1 (<1) -

Тромбоз почечных вен 1 (<1) -

Полиорганная недостаточность 1 (<1) -

Отторжение трансплантата 1(<1) -

Профилактика Вальцитом в течение 200 дней сопровождалась низкой частотой нежелательных явлений

Не было значимой разницы в переносимости и частоте отклонений лабораторных показателей (число нейтрофилов, уровень гемоглобина и тромбоцитов) между сравниваемыми группами

Заключение

Профилактика Вальцитом (900 мг) в течение 200 дней приводит к значительному снижению частоты ЦМВ болезни (на 56% ) по сравнению с профилактикой до 100 дня после трансплантации у реципиентов почечного трансплантата из группы высокого риска D+/R-

Профилактика валганцикловиром с увеличенной продолжительностью хорошо переносится • Не отмечено различий по частоте цитопений в двух группах сравнения

KDIGO (Kidney disease improving global outcomes)

Глава 13. Вирусные заболевания

Ноябрь, 2009

Борьба с ЦМВ: Обоснование

“ЦМВ-болезнь является существенной причиной заболеваемости и смертности "«Стратегии предупреждения ЦМВ-инфекции и болезни привела к заметным улучшениям результатов трансплантации"«ЦМВ-инфекция ассоциируется с острым отторжением»

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S46-8.

Предотвращение ЦМВ-инфекции и болезни: Рекомендации

«KDIGO рекомендует проводить профилактику ЦМВ-инфекции всем реципиентам трансплантата почки (за исключением реципиентов D-/R-) ганцикловиром внутрь или Вальцитом не менее 3-х месяцев после трансплантации (1В) и в течение 6-ти недель после лечения антителами к Т-клеткам«(1С)


Превентивная терапия или общая профилактика

«Общая профилактика ассоциируется с лучшей выживаемостью трансплантата в сравнении с превентивной п/вирусной терапией назначаемой в ответ на повышенный уровень ЦМВ- вируса в крови"

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S47.1. Strippoli GF et al. Transplantation 2006; 81:139–45. 2. Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4 (Suppl 10): 51–8.

2. * KTR - Kidney transplant recipients –реципиенты почечного трансплантата

Вальцит®: ДозированиеАдекватная Доза:Назначение Вальцита в адекватной дозе при лечении ЦМВ инфекции очень важно для эффективности лечения, предотвращения токсических эффектов и снижения риска развития резистентностиСтандартная доза Вальцита у пациентов с нормальной функцией почек 900 мг однократно в суткиНе рекомендуется снижать суточную дозу, т.к. это может приводить к возникновению резистентности и снижению эффективности лечения

ЦМВ-профилактика предотвращает возникновение виремии


60 120 180 240 300 360

100

80

60

40

20

0

Профилактика: ганцикловир/внутрь

Превентивная терапия: ганцикловир в/в(n = 65)

Отс

утст

вие

вире

мии

(%)

Время после трансплантации (дни)

90 дней профилактики

Профилактика ЦМВ ассоциируется с значительным улучшением выживаемости трансплантата


Профилактика: ганцикловир/внутрь(n = 73)

Без

пот

ери

орга

на(u

ncen

sore

d fo

r dea

th; %

)

Время после Тх (годы)

100

90

80

70

60

50

0

Превентивная терапия: ганцикловир в/в(n = 65)

p = 0.0425

1 2 3 40

Все пациенты после Тх D+/R-, D+/R+, D-/R+

Пациенты с высоким риском ЦМВ болезни D+/R-

«В настоящее время мониторирование вирусной нагрузки и назначение превентивной терапии не рекомендуется реципиентам трансплантата почки из группы высокого риска*.

Заключение основано на недостаточном кол-ве данных по использованию превентивной терапии у реципиентов трансплантата почки D+/R-, невозможности соблюдать все рекомендации по мониторированию (важное ограничение для этой тактики) и относительной безопасности и эффективности универсальной профилактики у пациентов с высоким риском ЦМВ-болезни"

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S47.*Hodson EM et al Cochrane Database Syst Rev 2007: CD005129.

Рекомендации по лечению ЦМВ-болезни

13.2.3.1: «KDIGO рекомендует всем пациентам с клинически выраженной ЦМВ - болезнью назначать в/в ганцикловир (включая пациентов с ткане-инвазивной формой ЦМВ болезни) (1D)

13.2.3.2: «Пациентам после трансплантации почки с нетяжелым течением ЦМВ-болезни (т.е. эпизоды ЦМВ-инфекции с невыраженными клиническими симптомами) может быть назначен как ганцикловир в/в, так и валганцикловир внутрь“ (1D)

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S46.

Рекомендации для пациентовс ЦМВ-болезнью

Предлагается проводить контроль функции трансплантата вместе с мониторированием ЦМВ-болезни (1D)

Эксперты KDIGO предлагают продолжать анти ЦМВ-терапию до достижения неопределяемой вирусной нагрузки


Лечение ЦМВ-болезни«На данный момент, большинство экспертов для лечения умеренно выраженной ЦМВ болезни у реципиентов трансплантата почки считают возможным назначать терапию внутрь. Соглашение не достигнуто в отношении того, каким пациентам с ткане-инвазивной формой заболевания возможно назначение терапии внутрь. Ясно, что пациенты с тяжелым течением заболевания, включая жизне-угрожающие состояния должны быть госпитализированы и им назначают ганцикловир в/в "


Нежелательные явления со стороны системы кроветворения

«Для лечения нейтропении и тромбоцитопении необходимо лечение основного заболевания»


Профилактика ЦМВ

«Вальцит так же эффективен, как ганцикловир в/в для предотвращения ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни"


ЗаключениеПрофилактика ганцикловиром или Вальцитом рекомендуется всем

пациентам после трансплантации почки кроме пациентов D-/R-Вальцит так же эффективен, как ганцикловир в/в для

предотвращения ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни"Профилактика должна проводиться как минимум 3 месяца после

трансплантации солидных органов, 6 месяцев после трансплантации почки у пациентов высокого риска

Применение Вальцита эффективно не только в профилактике ЦМВИ, но и позволяет снизить частоту оппортунистических инфекций, злокачественных опухолей, отторжение трансплантата и улучшить выживаемость реципиентов.

Лечение и профилактика

Documents

Transcript of Лечение и профилактика