תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי...

60
הההההה הההההה ההההה הההההה הההההה ההההה הההההה הההההה ההההההה הההההה הההההה ההההההה ההההה ההההה הההההההה ההההה ההההה הההההההה הההה' ההה הה הההה' ההה הה הההה ההההה הההההההה הההה ההההה הההההההה הה הה" " הההה ההההה ה ההההה, הההה ההההה ה ההההה, הההה הההה

description

תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי. פרופ' אלי לב מנהל יחידת הצנתורים בי " ח השרון, מרכז רפואי רבין. 3 Major systems involved in thrombosis and hemostasis. Vessel wall Endothelium Platelets Coagulation cascade. - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי...

Page 1: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

תרופות נוגדות קרישה וטסיות תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי בחולים העוברים צנתור כלילי

התערבותיהתערבותי

פרופ' אלי לבפרופ' אלי לב

מנהל יחידת הצנתוריםמנהל יחידת הצנתורים

ח השרון, מרכז רפואי רביןח השרון, מרכז רפואי רבין""ביבי

Page 2: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

33 Major systems involved in Major systems involved in thrombosis and hemostasisthrombosis and hemostasis

Vessel wallVessel wall– EndotheliumEndothelium

PlateletsPlatelets

Coagulation cascadeCoagulation cascade

Page 3: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Anti-platelet and Anti-coagulant Properties of the Endothelium

– Covers highly thrombogenic basement membrane (collagen, TF). Uninjured endothelium does not bind platelets

– NO from uninjured endothelium inhibit platelet aggregation and adhesion, PGI2 (prostacyclin) inhibits platelet aggregation

– TFPITFPI – tissue factor pathway inhibitor – released from – tissue factor pathway inhibitor – released from endothelial cellsendothelial cells

– Endothelial cells produce t- PA which activates fibrinolysis via plasminogen to plasmin

Page 4: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Platelet AdhesionPlatelet Adhesion

Platelets are the first cells to adhere to Platelets are the first cells to adhere to injured vascular wall (subendothelium)injured vascular wall (subendothelium)

Adhesion is mediated by vWFAdhesion is mediated by vWF

Binding occurs only under high shear Binding occurs only under high shear stress conditions !stress conditions !

Page 5: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Platelet ActivationPlatelet Activation

(Plasma)

(Plasma)

(released from activated cells)

(ECM)

Page 6: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Platelet AggregationPlatelet Aggregation

1. Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329–34.

FIRM, BUT REVERSIBLEADHESION

IRREVERSIBLEADHESION

Scanning electron micrograph of discoid, dormant platelets

Activated, aggregating platelets illustrating fibrin strands

Flowingdisc-shaped

platelet

Rollingball-shaped

platelet

Hemisphere-shapedplatelet

Spreadingplatelet

Page 7: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

33 Major systems involvedMajor systems involved

Vessel wallVessel wall– EndotheliumEndothelium

PlateletsPlatelets

Coagulation cascadeCoagulation cascade

Page 8: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Fibrinogen FibrinThrombin

Prothrombin

XaVa

VIIa

TF

Extrinsic Pathway

IXa

VIIIa

XIa

XIIaIntrinsic pathway

XIIIa

Soft clot

FibrinHard clot

“Classic Coagulation Cascade”

Page 9: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

““Classic Coagulation CascadeClassic Coagulation Cascade””

Rosenberg et al NEJM 1999

4 major Anti-thrombotic

Pathways (TFPI, Prot C/S,ATIII, Plasmin)

Localization to sitesof vascular injury.Protease complexes assemble on PLmembranes of activated platelets,endothelial cells andmonocytes. (The coagulationcascade occurs veryslowly in fluid phaseplasma and withresting cells)

Page 10: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

From “Classic” to Current ViewFrom “Classic” to Current View

Page 11: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Current View of the Coagulation SystemCurrent View of the Coagulation System

InitiationInitiation by vessel wall injury which by vessel wall injury which exposes blood to cells with exposes blood to cells with TFTF on their on their surface surface TF/FVIIa activates FX TF/FVIIa activates FX Xa + Va Xa + Va cleaves II cleaves II small amounts of small amounts of IIa (thrombin) IIa (thrombin)

Minute amounts of thrombinMinute amounts of thrombin produced produced initially than lead to a marked increase in initially than lead to a marked increase in activation of FXI, FIX, FVIII, FVactivation of FXI, FIX, FVIII, FV and marked and marked generation of thrombin.generation of thrombin.

PrimingPriming invloves adherence and activation invloves adherence and activation of of plateletsplatelets.The small amounts of initial .The small amounts of initial thrombin activates platelets thrombin activates platelets release of FV release of FV + PL surface for protease activation+ PL surface for protease activation

PropagationPropagation – – an explosive increase in an explosive increase in thrombin generation thrombin generation mediated by the classic mediated by the classic “intrinsic system” “intrinsic system” FXI, FIX FXI, FIX Fxa/VIIIa/Va Fxa/VIIIa/Va on activated platelets on activated platelets IIa + fibrin formation IIa + fibrin formation

Schneider D et al, Circulation 2007

Page 12: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

““The Great BalanceThe Great Balance””

Thrombotic Complications

Bleeding Complications

Page 13: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Mo

rtal

ity

(%)

Days from Randomization

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 3900

5

15

30

10

25

20

1 yearEstimate

Major Bleed only (without MI) (N=551) 12.5%28.9%Both MI and Major Bleed (N=94)

3.4%No MI or Major Bleed (N=12,557)MI only (without Major Bleed) (N=611) 8.6%

Significance of bleeding: Impact of MI and Major Bleeding (non-CABG) in first 30 Days on Risk of Death Over 1 Year

28.9%

12.5%

8.6%

3.4%

ACUITY – 1 year

Page 14: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Courtesy of Dr S. Steinhubl, U. Kentucky

Page 15: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

100

200

300

400

500

600

0 7 14 21 28 35

Placebo alone:568/4300 (13.2%)

Aspirin alone:461/4295 (10.7%)

Streptokinase alone:448/4300 (10.4%)

Streptokinase plus aspirin:343/4292 (8.0%)

Cu

mu

lati

ve N

um

ber

of

Vas

cula

r D

eath

s

Days From Randomization

Aspirin in Acute Myocardial Infarction: Aspirin in Acute Myocardial Infarction:

ISIS-2ISIS-2 (Lancet (Lancet 1988;2:349-60)1988;2:349-60)

Page 16: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Aspirin in the Treatment of ACSAspirin in the Treatment of ACS

Wallentin LC, et al. JACC 1991;18:1587-93.

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0 3 6 9 12Months

Pro

bab

ilit

yo

f D

eath

or

MI

Placebo

Aspirin 75 mg

Risk ratio 0.5295% CL 0.37-0.72

Page 17: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Comparison of ASA Doses on Vascular Comparison of ASA Doses on Vascular Events in High-Risk PatientsEvents in High-Risk Patients

* Odds reduction. Treatment effect P<.0001.ASA, acetylsalicylic acid.Adapted with permission from BMJ Publishing Group. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

0.5 1.0 1.5 2.0

500-1500 mg 34 19

160-325 mg 19 26

75-150 mg 12 32

<75 mg 3 13

Any aspirin 65 23

Antiplatelet Better Antiplatelet Worse

Aspirin Dose No. of Trials (%) Odds Ratio

0

OR*

Page 18: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

ClopidogrelClopidogrel

Page 19: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Efficacy of anti-platelet agents in reducing coronary events after stenting

Cumulative event rate(%)

Page 20: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

CURE TRIAL – ACS pts

20 % reduction in primary endpoint (N Engl J Med. 2001;345:494-502)

Page 21: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

PCI-CURE TRIAL – ACS pts

Pretreatment with clopidogrel vs. no pretreatmentReduction in CV death, MI or urgent TVR

CURE Investigatots, Lancet 2001 358: 527-33

Page 22: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Distribution of Response to Distribution of Response to ClopidogrelClopidogrel (544 patients, platelet aggregation)(544 patients, platelet aggregation)

Change in Aggregation to 5µM ADP

Number of patients

0

16

32

48

64

80

96

112

- =<20 -[10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]

Serebrauny V et al. JACC 2004

Page 23: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

PLATELET FUNCTION ASSAYS REVEALE EXTREME INTER-PATIENT VARIABILITY*

Courtesy of Aradi, Collet .

*After 600 mg clopidogrel loading dose, in patients with stable angina undergoing PCI

Page 24: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

ADAPT-DES: DEFINITE / PROBABLE ST @ 30 days

Stone et al, Lancet 2013

Page 25: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Low response to clopidogrel in Low response to clopidogrel in patients with ACS: patients with ACS: RECLOSE-2RECLOSE-2

P=0.003

P<0.001

1789 patients with ACS

High on treatmentplatelet reactivity (low

response) determined byLTA in response to ADP

14% of pts had HTPR

Primary endpoint = cardiac death, MI ,

urgent revasc. or stroke

Antoniucci et al, JAMA 2011

Page 26: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Prasugrel: Active Metabolite FormationFaster Onset of IPA

Prasugrel: Active Metabolite FormationFaster Onset of IPA

HOOCHOOC

* HS* HS

NN

OO

FF

NN

SS

OO

CCHH33

CCOO

FF

PrasugrelPrasugrelPrasugrelPrasugrel

Pro-drugPro-drugPro-drugPro-drug

Hepatic MetabolismHepatic MetabolismCytochrome P450Cytochrome P450

Hepatic MetabolismHepatic MetabolismCytochrome P450Cytochrome P450

Active MetaboliteActive MetaboliteActive MetaboliteActive Metabolite

NN

SS

OO

FFOO

HOOCHOOC

* HS* HS

NN

OO

ClCl

OCH3OCH3

Sem Vasc Med 3:113, 2003Sem Vasc Med 3:113, 2003

Pre-hepatic Pre-hepatic metabolism - metabolism - HydrolysisHydrolysis

Esterases in blood Esterases in blood

Pre-hepatic Pre-hepatic metabolism - metabolism - HydrolysisHydrolysis

Esterases in blood Esterases in blood

OO

85% 85% Inactive Inactive

MetabolitesMetabolites(hydrolysis)(hydrolysis)

85% 85% Inactive Inactive

MetabolitesMetabolites(hydrolysis)(hydrolysis)

OONN

SS

OO

ClCl

OO CHCH33CHCH33CCCC

NN

SS

OO

ClCl

OO CHCH33CHCH33CCCC

NN

SS

OO

ClCl

OO CHCH33CHCH33CCCC

ClopidogrelClopidogrelClopidogrelClopidogrel

Page 27: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

* * * * * * **

Prasugrel 10 mg MD vs. Clopidogrel 75 mg Prasugrel 10 mg MD vs. Clopidogrel 75 mg MD: Higher IPA During Maintenance DosingMD: Higher IPA During Maintenance Dosing

mean ± SEMmean ± SEM 20 20 μμM ADPM ADP

Inh

ibit

ion

of

Pla

tele

t A

gg

reg

atio

nIn

hib

itio

n o

f P

late

let

Ag

gre

gat

ion

(%)

(%) 00

2020

4040

6060

8080

100100Loading DoseLoading Dose

Maintenance DosesMaintenance Doses

TimeTimeHoursHours DaysDays

0.250.25 0.50.5 11 22 44 66 2424 33 44 55 66 77 88 9900

Clop 300 mg

Clop 75 mg

††

!

!

† §

* PP<0.001 vs. Clop 300 mg<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD or 600 mg LD

† PP<0.001 vs. Clop 300<0.001 vs. Clop 300

! PP<0.05 vs. Clop 300<0.05 vs. Clop 300§ PP<0.05 vs Clop 300/75<0.05 vs Clop 300/75

Clop 600 mg

Clop 75 mg

*

*

* * *

Pras 60 mg

Pras 10 mg

Payne CD et al. Presented at TCT 2006.

Page 28: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

CABG=Coronary Artery Bypass Graft surgery; CV=Cardiovascular; MI=Myocardial Infarction; TIMI=Thrombolysis In Myocardial Infarction

Prasugrel

Clopidogrel

TRITON-TIMI 38: Rates of Key Study End Points (13,500 pts with ACS)

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

5

10

15

00 30 60 90 180 270 360 450

Days After Randomization

En

d P

oin

t (%

)

120

1.8 (111)

2.4(146)

Non-CABG TIMI Major Bleeds

CV Death, MI, Stroke

P=0.03

P<0.001↓138 events

↑ 35 events

12.1(781)

9.9 (643)

Prasugrel

Clopidogrel

Page 29: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

TRITON-TIMI 38: ARC Definite/Probable Stent Thrombosis:

ARC=Academic Research Consortium; ARR=Absolute Risk Reduction; HR=Hazard Ratio; NNT=Number Needed to Treat; PCI=Percutaneous Coronary Intervention; RRR=Relative Risk Reduction Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48 (0.36-0.64)P<0.0001

RRR 52%ARR 1.22%

Prasugrel

Clopidogrel2.35

1.13

Days

Ste

nt

Th

rom

bo

sis

(%)

Any Stent at Index PCI n=12,844

0

1

2

3

NNT=77NNT=77

Page 30: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

ACS=Acute Coronary Syndrome; CABG=Coronary Artery Bypass Graft surgery; HR=Hazard Ratio; TIMI=Thrombolysis In Myocardial Infarction

P=0.002

Odds Ratio 4.73P<0.001

TIMI Major or Minor

CABG-related TIMI Major Bleeding

Requiring Transfusion

P<0.001

At risk 6/189

At risk 24/179

)n=6,716(

)n=6,741(

En

d P

oin

t(%

)

3.2%

13.4%

n=244n=182

n=231

n=3033.8%5.0%

3.0%4.0%

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON-TIMI 38: TIMI Bleeds at 15 mo TRITON-TIMI 38: TIMI Bleeds at 15 mo (all ACS)(all ACS)

TIMI major bleeding :1.8% vs. 2.4%,

(P=0.03), Pras vs. Clop

Page 31: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Bleeding Risk SubgroupsBleeding Risk SubgroupsTherapeutic ConsiderationsTherapeutic Considerations

Significant Net Clinical Benefit

with Prasugrel80%

Reduced MD

Guided by PK

Age < 75 or

Wt < 60 kg

16%

Avo

id

Prasu

grel

Prio

r

CV

A/T

IA4%4%

TRITON-TIMI 38, NEJM 2007

Page 32: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

TRITON-TIMI 38: TRITON-TIMI 38: Diabetic SubgroupDiabetic Subgroup Analysis (n=3,146)Analysis (n=3,146)

CABG=Coronary Artery Bypass Graft surgery; CV=Cardiovascular; HR=Hazard Ratio; MI=Myocardial Infarction; NNT= Number Needed to Treat; TIMI=Thrombolysis In Myocardial Infarction

Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70P<0.001

Days

En

d P

oin

t(%

)

CV Death, MI, Stroke

NNT=21

17.0

12.2

2.62.5

Non-CABG TIMI Major Bleeds

Prasugrel

Clopidogrel

Page 33: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

TRITON-TIMI 38: TRITON-TIMI 38: STEMI SubgroupSTEMI Subgroup Analysis (n=3,534)Analysis (n=3,534)

0

1

2

3

4

5

6

7

All causeDeath

CV death RE-MI Stentthrombosis

Non CABGbleeding

Prasugrel

Clopidogrel

P=0.05P=0.05P=0.045P=0.045

P=0.01P=0.01

P=0.01P=0.01 P=0.4P=0.4

Page 34: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Ticagrelor (AZD 6140): an oral reversibleP2Y12 antagonist

Ticagrelor is a cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP)

• Direct acting – Not a prodrug; does not require metabolic activation

– Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor

– Greater and more consistent inhibition of platelet aggregation versus clopidogrel

• Reversibly bound– Degree of inhibition reflects plasma concentration– Faster offset of effect than clopidogrel – Functional recovery of all circulating platelets

OH

OH

O

OH

N

S

NH

NN

NN

F

F

Page 35: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

LastMaintenance

Dose

Loading Dose

Time (hours) Onset Maintenance Offset

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

IP

A%

Ticagrelor (n=54)

Clopidogrel (n=50)Placebo (n=12)

0. 5 1 2 4 8 24 6 weeks 0 2 4 8 24 48 72 120 168 240

*

*

* **

*

*

*

*

Onset / Offset Study, IPA to 5uM ADP

Gurbel PA et al. Circulation 2009Gurbel PA et al. Circulation 2009

Page 36: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

PLATO study primary efficacy event - CV death, MI or stroke (18,600 pts with ACS)

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

9,291

9,333

8,521

8,628

8,362

8,460

8,124

Days after randomisation

6,743

6,743

5,096

5,161

4,047

4,147

0 60 120 180 240 300 360

121110

9876543210

13

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

(%

)

9.8

11.7

8,219

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

Page 37: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

K-M estimates of time to secondary efficacy endpoints

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

9,291

9,333

8,560

8,678

8,405

8,520

8,177

Days after randomisation

6,703

6,796

5,136

5,210

4,109

4,191

0 60 120 180 240 300 360

6

5

4

3

2

1

0

7

Cu

mu

lati

ve i

nci

de

nce

(%

)

Clopidogrel

Ticagrelor

5.8

6.9

8,279

HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005

0 60 120 180 240 300 360

6

4

3

2

1

0

Clopidogrel

Ticagrelor

4.0

5.1

HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001

7

5

9,291

9,333

8,865

8,294

8,780

8,822

8,589

Days after randomisation

7079

7119

5,441

5,482

4,364

4,4198,626

Myocardial infarction Cardiovascular death !!!

Cu

mu

lati

ve i

nci

de

nce

(%

)

Page 38: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Stent thrombosisStent thrombosis

Evaluated in patients with any stent during the study

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Definite Definite orProbable

Ticagrelor

Clopidogrel

Wallentin et al, N Engl J Med 2009Wallentin et al, N Engl J Med 2009

P=0.01P=0.01 P=0.02P=0.02

%%

Page 39: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Major bleeding – primary safety event

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

9,186

9,235

7,305

7,246

6,930

6,826

6,670

Days from first IP dose

5,209

5,129

3,841

3,783

3,479

3,433

0 60 120 180 240 300 360

10

5

0

15

Clopidogrel

Ticagrelor

11.2011.58

6,545

HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434

K-M

est

imat

ed r

ate

(% p

er y

ear)

Page 40: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Non-CABG and CABG-related major Non-CABG and CABG-related major bleedingbleeding

p=0.026

p=0.025

NS

NS

9K

-M e

stim

ated

rat

e (

% p

er y

ear)

Non-CABGPLATO major

bleeding

8

7

6

5

4

3

2

1

0Non-CABGTIMI major bleeding

CABGPLATO major

bleeding

CABG TIMI major bleeding

4.5

3.8

2.8

2.2

7.4

7.9

5.3

5.8

TicagrelorClopidogrel

Page 41: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Dyspnoea with TicagrelorDyspnoea with Ticagrelor

All patientsAll patients

TicagrelorTicagrelor

(n=9,235) (n=9,235)

ClopidogrelClopidogrel

(n=9,186)(n=9,186)p valuep value**

Dyspnoea, %Dyspnoea, %

Any Any

Requiring discontinuation of study Rx Requiring discontinuation of study Rx

13.813.8

0.90.9

7.87.8

0.10.1

<0.001<0.001

<0.001<0.001

“Ticagrelor-related dyspnoea is usually mild or moderate in intensity, self-limiting and does not appear to be associated with differences in any efficacy or safety outcomes with ticagrelor compared with clopidogrel therapy in ACS pts”.

Storey et al, Eur Heart J 2011

Page 42: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

PLATO STEMI - Primary endpoint: PLATO STEMI - Primary endpoint: CV death, MI or strokeCV death, MI or stroke

0123456789101112

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Months

HR: 0.85 (95% CI = 0.74–0.97), p=0.02

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

4,229

4,201

3,892

3,887

3,823

3,834

3,730 3,022

3,011

2,333

2,297

1,868

1,8913,732

11.0

9.3

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M

est

ima

ted

rat

e (%

per

ye

ar)

Steg et al, Circulation 2010

Page 43: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

PLATO STEMI - All cause mortalityPLATO STEMI - All cause mortality

0123456789101112

7

6

5

4

3

2

1

0

K-M

est

imat

ed r

ate

(% p

er y

ear)

4,2014,0053,9623,8763,1502,4131,9934,2294,0293,9893,9123,1952,4711,980

MonthsNo. at riskTicagrelor

Clopidogrel

Clopidogrel

Ticagrelor

4.9

6.0

HR 0.82 (95% CI = 0.68–0.99), p=0.04

Page 44: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

K-M

est

imat

ed r

ate

(% p

er y

ear)

0123456789101112

10

8

6

4

2

0

Months No. at riskTicagrelor

Clopidogrel4,1653,4313,2543,1372,4401,7861,6404,1813,4303,2973,1592,4411,8041,635

Clopidogrel

Ticagrelor 9.0

9.3

PLATO STEMI - Primary safety PLATO STEMI - Primary safety event: major bleedingevent: major bleeding

HR 0.96 (95% CI = 0.83–1.12), p=0.63

Steg et al, Circulation 2010

Page 45: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Platelet ActivationPlatelet Activation

)Plasma(

)Plasma(

)released from activated cells(

)ECM(

Page 46: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

GP IIb/IIIA Inhibitors

Abciximab (ReoPro) – the first inhibitor developed and approved for clinical use.Chimeric monoclonal antibody – 7E3, the murine constant region was replaced by its human counterpart

Eptifibatide (Integrilin) – synthetic cyclic hepta-peptide derived from a sequence found in the venom of the southeastern pygmy rattlesnake

Tirofiban (Aggrastat) – synthetic small molecule with structure similar to that of the RGD sequence of the snake venom echistatin

Page 47: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Glycoprotein IIb/IIIa Receptor AntagonistsGlycoprotein IIb/IIIa Receptor Antagonists

0.25 mcg/kg bolus followed by 0.125 mcg/kg/min drip (max 10 mcg/min) for 12-24 hours

Synthetic non-peptide

0.4 mcg/kg/min for 30 minutes followed by 0.1 mcg/kg/min drip for 48-96 hours

Cyclic heptapeptide

180 mcg/kg bolus (x2) followed by 2.0 mcg/kg/min drip for 18-24 hours

Fab portion of chimeric monoclonal antibody

30 minutes 1.8 hours 2.5 hours

Not specific Highly specific Highly specific

Abciximab Tirofiban Eptifibatide

Pharma

Plasma ½ life

Specificity

Dose

Page 48: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

1.6%

10.5%

11.5%

1.2%1.1%

8.1%8.6%

1.0%

0%

5%

10%

Death MI Death/MI Urg Revac

Placebo

Abciximab

ISAR-REACT 2ISAR-REACT 2High-risk ACS Patients – 30 Days High-risk ACS Patients – 30 Days

p=0.06p=0.03

p=0.34 p=0.64

JAMA 2006;295:1531-38JAMA 2006;295:1531-38

Page 49: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Abciximab in Primary PCI Meta-analysisAbciximab in Primary PCI Meta-analysis8 RCTs – 3,949 pts with AMI w/i 128 RCTs – 3,949 pts with AMI w/i 12 undergoing primary (7) or undergoing primary (7) or

rescue (1) PCI rand to abciximab vs. placebo or controlrescue (1) PCI rand to abciximab vs. placebo or control

p=0.06p=0.06RR 0.71 RR 0.71

]0.49,1.02[]0.49,1.02[

p=0.01p=0.01RR 0.72 RR 0.72

]0.55,0.94[]0.55,0.94[

66––1212 monthsmonths

De Luca G et al. De Luca G et al. JAMAJAMA 2005;293:1759–1765 2005;293:1759–1765

Page 50: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Updated meta-analysis of effect of Updated meta-analysis of effect of GPIs on GPIs on 30 day mortality30 day mortality in pts with in pts with

STEMISTEMI

De Luca rt al, EHJ 2009

Favors GPIs Favors Control

Page 51: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Updated meta-analysis of effect of GP Updated meta-analysis of effect of GP IIb/IIIa inhibitors on IIb/IIIa inhibitors on 30 day re-MI30 day re-MI

De Luca rt al, EHJ 2009

Favors GPIsFavors control

Page 52: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Updated meta-analysis of effect of GP Updated meta-analysis of effect of GP IIb/IIIa inhibitors on IIb/IIIa inhibitors on major bleedingmajor bleeding

De Luca rt al, EHJ 2009

Page 53: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

C-terminal dodecapeptide(Exosite 1-binding portion)

(Gly)4

D-Phe-Pro-Arg-Pro(active-site-binding moiety)

C-terminal dodecapeptide(Exosite 1-binding portion)

(Gly)4

D-Phe-Pro-Arg-Pro(active-site-binding portion)

2

1

Thrombin

BivalirudinBivalirudinBivalirudin – a direct thrombin inhibitor - binds bivalently and with high affinity to thrombin’s active siteBivalirudin – a direct thrombin inhibitor - binds bivalently and with high affinity to thrombin’s active site

A/BR//259.a.1

Page 54: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

2

1

Thrombin

Bivalirudin can displace fibrin bound to Bivalirudin can displace fibrin bound to thrombinthrombin——

Bivalirudin has high specificity for thrombinBivalirudin has high specificity for thrombin..

BivalirudinBivalirudin

A/BR//260.a.1

Page 55: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

BivalirudinBivalirudin

Bivalirudin is cleared from plasma by combination of Bivalirudin is cleared from plasma by combination of renal mecahnisms and proteolytic cleavagerenal mecahnisms and proteolytic cleavage

Plasma half life = 25 minutes (norm renal funct)Plasma half life = 25 minutes (norm renal funct)

Mod. renal impairment, half life = 34 minutes (dose Mod. renal impairment, half life = 34 minutes (dose reduced) reduced)

Almost immediate prolongation of ACT. aPTTAlmost immediate prolongation of ACT. aPTT

Coagulation times return to normal after about 1 hour Coagulation times return to normal after about 1 hour following drug d/cfollowing drug d/c

No HIT !!No HIT !!

Page 56: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

HORIZONS 1-Year Major Adverse CV Events3602 patients with STEMI undergoing 1o PCI

Number at riskNumber at riskBivalirudin aloneBivalirudin aloneHeparin+GPIIb/IIIaHeparin+GPIIb/IIIa

Bivalirudin alone (n=1800))

Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802)

1800 1627 1579 1544 13941802 1619 1573 1540 1380

MA

CE

(%

)

0123456789

101112131415

Time in Months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

11.9%11.9%11.9%11.9%

Diff ]95%CI[ = 0.0% ]-2.1, 2.2[

HR ]95%CI[ = 1.00 ]0.83, 1.21[

P=0.98

**MACE = All cause death, reinfarction, ischemic TVR or stroke

Page 57: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

Number at riskNumber at riskBivalirudin aloneBivalirudin aloneHeparin+GPIIb/IIIaHeparin+GPIIb/IIIa

1800 1621 1601 1586 14481802 1544 1532 1515 1368

Ma

jor

Ble

ed

ing

(%

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Time in Months

00 11 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

9.2%9.2%

5.8%5.8%Diff ]95%CI[ = -3.4% ]-Diff ]95%CI[ = -3.4% ]-

5.2, -1.7[5.2, -1.7[22

HR ]95%CI[ =HR ]95%CI[ =

0.61 ]0.48, 0.78[ 0.61 ]0.48, 0.78[

P<0.0001P<0.0001

1-Year Major Bleeding (non-CABG)

Bivalirudin alone (n=1800)

Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802)

Page 58: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

1-Year Mortality: Cardiac and Non Cardiac

Number at riskNumber at riskBivalirudin aloneHeparin+GPIIb/IIIa

Bivalirudin alone (n=1800)

Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802)

1800 1705 1684 1669 15201802 1678 1663 1646 1486

CardiacCardiac

Non CardiacNon Cardiac

Mo

rtal

ity

(%)

0

1

2

3

4

5

Time in Months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

3.8%

2.1%

1.3%1.1%

HR ]95%CI[ =0.57 ]0.38, 0.84[

P=0.005

2.9%

1.8%

Δ = 1.1%P=0.03

Δ = 1.7%

Page 59: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

NCDR PCI registry including >1,500,000 pts NCDR PCI registry including >1,500,000 pts undergoing PCI in 955 US hospitalsundergoing PCI in 955 US hospitals

23% of the patients treated with bivalirudin23% of the patients treated with bivalirudin

50% elective, 36% urgent, 14% emergent PCI50% elective, 36% urgent, 14% emergent PCI

Bivalirudin associated with OR 0.67 (0.63-0.70) Bivalirudin associated with OR 0.67 (0.63-0.70) for bleeding events !! for bleeding events !! (Bleeding defined as requiring (Bleeding defined as requiring blood transfusion, prolonged hospital stay, or blood transfusion, prolonged hospital stay, or ↓ ↓ 3 g/dL in Hg)3 g/dL in Hg)

Page 60: תרופות נוגדות קרישה וטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי התערבותי

THANK YOU