生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗

肿瘤治疗发展趋势• 多学科综合治疗；• 生物治疗成为必要的手段之一；• 靶向治疗成为生物治疗的新热点。

分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy)

利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异 , 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点 , 特异性地抑制肿瘤细胞的生长 , 促使肿瘤细胞凋亡。

分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy)• 是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段” ;• 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质 ;• 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从 DNA 到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子。

肿瘤研究的深入• 肿瘤细胞信号传导途径• 肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的 相互作用• 肿瘤微环境改变的影响

影响癌细胞的生存的因素• 癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或

死亡。• 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如 DNA 损

伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。• 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤

发生过程中可能起关键作用。

理想的靶向肿瘤的候选药• 能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找

到原发灶及转移灶；• 不影响正常组织及正常细胞；• 既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；• 能进入肿瘤组织内部； • 无免疫障碍；

分子靶向治疗的靶点• 细胞受体• 信号转导• 细胞周期• 血管生成

分子靶向药物的分类 按药物分子大小分类：

1 、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。

Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2 、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯

分子靶向药物的分类 按药物作用靶点和性质分类：

1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa 、 Tarceva2. 抗 EGFR 的单抗： Erbitux3. 抗 HER-2的单抗： Herceptin4. Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂： Glivec5. 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin6. 抗 CD20的单抗： Mebthera7. IGFR-1激酶抑制剂： NVP-AEW5418. mTOR 激酶抑制剂： CCI-7799. 泛素 -蛋白酶体抑制剂： Bortezomib10. 其他

分子靶向药物的特点•具有非细胞毒性和靶向性；•具有调节作用和细胞稳定性作用；•临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（ DLT）和最大耐受剂量（ MTD）；•毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（ cytotoxic）药物有很大的区别；• 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。

分子靶向药物的临床应用1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂2. 抗 EGFR 的单抗3. 抗 HER-2的单抗4. Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂5. 血管内皮生长因子受体抑制剂6. 抗 CD20的单抗7. 泛素 -蛋白酶体抑制剂

小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂• 作用机制：竞争性结合于细胞表面的 EGFR-TK催化区域Mg-ATP结 合位点上，截断 EGFR 生成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞的异常增生和转移。• 临床疗效： Iressa ：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的 NSCLC 。 客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2 个月 中位生存时间 6.5-7.6 个月 Tarceva ：单药治疗局部晚期、转移性 NSCLC 。 中位生存期 6.7 个月• 副作用： Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病

表皮生长因子受体（ EGFR ）• ErbB 家族成员之一。• EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如 EGF、 TGF-α 和 HBEGF ）而被激活。配体与 EGFR 结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括 Src2、 GRB2、 SH3和 SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。

抗 EGFR 的单抗（ Erbitux ）

• 作用机制：特异性与表皮生长因子受体（ EGFR,HER1,c-ErbB-1 ） 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。• 临床疗效：适用转移性大肠癌。1. 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌， 肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1 个月。2. 依立替康已治疗失败，可单独使用， 肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5 个月。 • 副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。

抗 HER-2 的单抗（ Herceptin ）• 作用机制：与 HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路； 加速 HER-2受体降解，使 HER-2受体表达下调； 在 PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。• 临床疗效：适用转移性乳腺癌。　　　　　　　　单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 　　　　　　肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1 个月， 　　　　　　中位存活期 13 个月，中位疾病进展时间 3.1 个月， 　　　　　　 中位治疗失败时间 2.4 个月。• 副作用： 心脏毒性。

Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制（ Glivec ）• 作用机制：特异性抑制 V-ab1的表达及 bcr-ab1细胞的增殖； 是 PDGF-R 和 SCF受体 c-Kit 的强抑制剂， 能抑制 PDGF和 SCF 介导的生化反应。• 临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病， 恶性胃肠道间质瘤。 83 例干扰素耐药 /不耐药的 CML 慢性期患者观察 >140mg ， d1 治疗的全部 73 例获得完全血液学缓解 300-600mg,d1治疗， 54%（ 29/54 ）有细胞遗传学缓解• 副作用：皮疹、腹泻。

血管内皮生长因子受体抑制剂（ Avastin）• 作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。• 临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。 与化疗药物合用，增强化疗效果。 中位生存期 20.3 个月（与单纯化疗组比较提高 4.7 个月） 中位无进展生存期 10.6 个月（与单纯化疗组比较提高 4.2 个月） 总反应率 45% （与单纯化疗组比较提高 10%）• 副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。

抗 CD20 的单抗(Mebthera)

• 作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞 介导的细胞毒作用，有效杀灭 CD20阳性的 B 淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如 CDDP、 VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。• 临床疗效：适用难治 / 复发的滤泡型 B 细胞 NHL，弥漫 性大 B 细胞型 NHL。 单药治疗 37例多次化疗后复发的 CD20阳性滤泡型 B 细 胞 NHL， 17例（ 46%）缓解， 17例平均缓解期为 10.2 个月，其中 5例超过 20个月。• 副作用：过敏反应。

泛素 - 蛋白酶体抑制剂（ Bortezomib) • 作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生 长的作用。• 临床疗效：适用难治 / 复发的多发性骨髓瘤。 单药治疗 202例化疗无效的多发性骨髓瘤， 28% 对治疗有反应 ，中位有效时间 365天。• 副作用：疲劳、恶性、腹泻。

分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断药物 靶点 疾病 疗效

AvastinTarceva

VEGFEGFR

晚期肾透明细胞癌 57 例中， 25%PR ， 15% MR ， 47%SD ， 12%PDSU11248 VEGF-

RPDGF-

R

转移性肾细胞癌 63 例中， 33%PR ， 37%病情稳定超过 3 个月；TTP 8.3 个月

RituximabThalidomide

CD20VEGF

CHOP化疗失败的套细胞淋巴瘤16 例中，有效率 81%，31%CR 。

中位 TTP20 个月ZD6474 VEGF

EGFR晚期

NSCLC与紫杉醇合用， PFS为 18.7周（ vs12周）

分子靶向药物与非小细胞肺癌• EGFR家族抑制剂

– EGFR 酪氨酸激酶抑制剂•吉非替尼 (gefitinib,ZD-1839,商品名 Iressa)• Erlotinib(OSI-774,商品名 Tarceva)

– EGFR家族单克隆抗体• Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)• Transtuzumab(商品名 Herceptin, 赫赛汀 )

分子靶向药物与非小细胞肺癌•抗血管生成药物

– 基质金属蛋白酶 (MMP) 抑制剂• Marismatat(BB-2516,TA-2516)•Prinomastat(AG-3340)

– VEGF抑制剂• Bevacizumab(商品名 Avastin)• ZD-6474

– 内皮抑制素 (Endostatin)– 其他抗血管生成药物

• 沙利度胺 (thalidomide,反应停 )

分子靶向药物与非小细胞肺癌•选择性环氧化酶 -2(COX-2) 抑制剂

– 塞来昔布 (celecoxib,商品名 :西乐葆 )• 法尼基转移酶抑制剂 (FTIs)

– Tipifarnib(R-155777,商品名 :Zarnestra)– Lonafarnib(SCH-66336,商品名 :Sarasar)

•反义寡核苷酸– ISIS-3521

EGFR 家族抑制剂• 表皮生长因子受体 (Epidermal Growth Factor

Receptor,EGFR)家族包括 EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。

• EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成 ,并通过信号传导使细胞生长失控。

• 在 NSCLC 中 ,有 40%~80%的患者表现为 EGFR高表达 ,同时还有 EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。

EGFR 在人类癌症中所扮演的角色• EGFR 调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。• 特定的配体（如表皮生长因子 /EGF 、 a 转化生长因子 / TGF -a）与 EGFR 结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。• 许多人类癌症的癌细胞表面表达 EGFR 。• 阻断 EGFR 可能抑制 EGFR 表达阳性肿瘤的生长或进展。• 正常细胞表面也存在正常细胞表面也存在 EGFREGFR 的表达。的表达。

EGFR 在特定人类癌症中的表达情况

Salomon (1995); Chow (1997)

31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤

Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)

50-90% 肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)

95-100%

头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-

82% 结直肠癌

参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型

• EGFR 在肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。 • EGFR 在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和 /或转移增加有关。 • EGFR 阻断剂的作用原理是：

EGFR 总结

• 阻断磷酸化和信号传导• 导致多种抗肿瘤机制 • 增强放化疗的抗肿瘤效应

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa)• 口服的选择性 EGFR 酪氨酸激酶 (EGFR-TK) 抑制剂

• 2002年 6 月率先在日本上市• 2003年 5 月获美国 FDA批准上市• 2005年 2 月 26日正式在我国上市• 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期 NSCLC• 吉非替尼剂量为 225~700mg/d均可抑制 EGFR-TK

吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa)• IDEAL1和 IDEAL2 临床试验• 共评价 426 例化疗失败的晚期 NSCLC患者• 比较吉非替尼 250与 500mg/d 的差异• 结果发现两组间有效终点 ( 包括有效率、疾病控制率、总生存率和症状改善情况 ) 无显著差异 ,且 250mg/d 组的严重毒副反应较少

• 常见的毒副反应是皮疹和腹泻，间质性肺病。

吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa)• INTACT1和 INTACT2 临床试验• Iressa联合化疗一线治疗 2130 例晚期 NSCLC患者 ( 分别与 GP、 PC 方案联合 )• 结果显示吉非替尼与化疗合用并不能增加疗效

– 化疗和吉非替尼可能作用于相同的肿瘤细胞群 ,所以化疗的效果可能掩盖了 EGFR 抑制剂的作用 ; 化疗可能直接或间接地影响 EGFR 的功能和 /或表达 ,可能降低或消除吉非替尼的抗肿瘤活性

吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa) • ISEL 临床试验• 评估 IRESSA延长肺癌患者生存期• 共有 1692例 NSCLC患者参加• 结果显示 ,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期 ( 分别为 5.6 个月和 5.1 个月 )

• 但 ISEL 同时显示 ,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用 (9.5vs5.5 个月和 8.9vs6.1 个月，Ｐ =0.01)

吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa)• SIGN临床研究• gefitinib 与 docetaxel随机对照二线治疗135 例晚期 NSCLC,• gefitinib 与 docetaxel 的有效率分别为 15.2%和 12.7%,疾病控制率分别为 82.6%和63.5%。• 研究显示两药的疗效相似 ,但 gefitinib耐受性更好。

吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa)• 吴一龙等报道 282 例晚期 NSCLC患者• 吉非替尼治疗有效率为 22.2%~47.7%,疾病控制率为 62.6%~81.8%。• 较欧美国家的有效率 (10.4%~11.8%) 为高 ,但与日本的疗效 (27.5%) 相近• 这种疗效上的差异可能与东西方人种的差异有关。

– 有报道显示 ,EGFR 基因的突变与吉非替尼疗效相关 , 中国人 (台湾 )NSCLC 中 EGFR 基因突变率为38%,日本人为 32%,而美国人仅为 2%~10%。

Erlotinib(OSI-774, Tarceva）• 口服的选择性 EGFR-TK小分子抑制剂• NCIC BR.21 临床试验• 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示• Erlotinib单药二线或三线治疗晚期 NSCLC, 中位生存期 (6.7 个月 )比安慰剂组 (4.7 个月 )明显延长 ,并能显著改善症状 , 治疗组的客观应答率为 9%,而安慰剂组只有1%。• 基于这个试验结果 , 美国 FDA 于 2004年 11月批准 Erlotinib 用于化疗失败的晚期 NSCLC患者。

Erlotinib(OSI-774, Tarceva）• 单药使用 Erlotinib 150mg/d 治疗铂类化疗失败的

EGFR 表达阳性的 57例 NSCLC患者 ,客观有效率12.3%, 中位生存期 8.4 个月 ,1年生存率 40%。

• 两项 Erlotinib 与化疗药合用的Ⅲ期临床试验 , 分别是与卡铂 +紫杉醇合用 (TALENT) 和与顺铂 + 健择合用 (TRIBUTE), 结果均显示 ,Erlotinib 与化疗合用并没有延长生存期。

• 主要毒副反应是皮疹和腹泻 ,推荐剂量是 150mg/d 。

Erlotinib(OSI-774, Tarceva）• TRIBUTE研究• 对 PC 方案联合 erlotinib 或安慰剂治疗初治晚期 NSCLC 进行随机对照双盲研究• Erlotinib 组的有效率为 21.5%, 中位生存期为 10.8 个月 ,而安慰剂组分别为 19.3%和 10.6 个月 ,两组差别无统计学意义。•同样 ,研究认为 erlotinib 不能提高PC 方案的疗效。

Erlotinib(OSI-774, Tarceva）• TRIBUTE研究• 对 erlotinib 组 274 例进行回顾性基因分析显示 :EGFR突变率 13%, 其生存期优于 TRIBUTE 组中其他患者 (P<0.001);• 在 erlotinib联合化疗组中 ,EGFR突变者的有效率高 (P<0.05);但对生存期无显著影响 (P=0.96);• K-ras突变率 21%, 其生存期明显低于其他接受 erlotinib联合化疗者。

EGFR 家族单克隆抗体

Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)• EGFR 的 IgG1单克隆抗体•直接对抗细胞外 EGFR配体 , 抑制肿瘤生长•耐受性好 , 最常见的毒副反应是皮肤毒性、

发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。

•建议 d1的负荷量是 400mg/m2, 之后的每周维持量是 250mg/m2。

Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)• Kim 等的Ⅱ期临床研究显示 ,Cetuximab联合多烯紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药的 EGFR阳性的晚期 NSCLC患者 ,有效率为 28%, 中位生存期 7.5 个月 ,这比单用多烯紫杉醇的疗效高。• 另一项随机的Ⅱ期试验 (LUCAS) 对比用和不用Cetuximab联合顺铂 +长春瑞宾一线治疗 EGFR阳性的Ⅲ b/Ⅳ期 NSCLC患者 61例 ,初步结果显示 ,Cetuximab联合化疗组有效率更高 (53.3%对 32.2%),而化疗毒副反应并没有增加。

Transtuzumab(Herceptin, 赫赛汀 )

•人源化的抗 HER2/neu单克隆抗体• 与肿瘤细胞的 HER2/neu高度特异性结

合 , 阻断细胞内生长信号的传导 , 抑制肿瘤细胞生长 ,并诱导体内 NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞

Transtuzumab(Herceptin, 赫赛汀 )• 两项大型随机Ⅱ期临床试验 ,比较用与不用 Hercep

tin联合化疗治疗Ⅲ b/Ⅳ期 HER2/neu阳性的 NSCLC患者的差异• 结果两个试验结论相似 , Herceptin 不加重化疗的毒副反应 ,但也没有提高化疗的疗效，但试验中，HER2/neu3+的患者对 Herceptin反应较好。• 提示 Herceptin 可能对 NSCLC 中这一少见的类型效果更好 Herceptin 对晚期 NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。

抗血管生成药物• 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的 , 一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成 , 抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。

•抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物 , 可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。

肿瘤血管生成理论• 1971年 , Dr.Folkman 等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长 ,防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理 , 抑制肿瘤血管生成的策略包括 :

– (1) 利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖 !迁移 , 抑制细胞外基质形成 ,诱导血管内皮细胞凋亡 ;– (2) 利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递 ;– (3) 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。

肿瘤生长与血管生成机制

(Folkman,J.Ann. Surg., 1972)

第一步：直径大于 1 ～ 2 mm3 的肿瘤释放 VEGF 及招募 bFGF 因子启动肿瘤血管生成步骤。 第二步： VEGF 及 bFGF 刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。

第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。

第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。 第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。 第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞

死亡。 图⒈ Folkman 教授的理论及血管内皮抑制素（ Endostatin ）的作用机理

肿 瘤 血 管 生 成肿瘤

4. 肿瘤新生血管形成1. 分泌血管形成因子

3. 内皮细胞增生迁移2. 对细胞外基质产生蛋白降解作用

毛细血管出芽

基质金属蛋白酶抑制剂• MMP (Matrix metalloproteinase) 是一类锌依赖性内肽

酶 ,均可降解一种或几种细胞外基质成分 , 在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。

• Marismatat(BB-2516,TA-2516) 和 prinomastat(AG-3340) 是两个人工合成的选择性 MMPI, 在以往用于 NSCLC的临床研究中 ,均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验。

• 目前正在 NSCLC临床试验的 MMPI 是 Neovastat (AE-941), 抑制 MMP-2、 -9、 -12，能竞争性抑制 VEGF与 VEGFR 结合。

VEGF 抑制剂• 药物作用点为血管内皮生长因子及受体 (VE

GF和 VEGFR) ，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。

VEGF 抑制剂• VEGF和 VEGFR 是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子。• VEGF 有 5个异构体 ,VEGF可与 VEGFR1、 2结合而启动血管生成。•肺癌中 VEGF的表达率约 40%~50%, 其表达与不良预后相关。• VEGFR 的表达也与肿瘤预后相关。

Bevacizumab(贝伐单抗，商品名 Avastin)• 人源化的鼠抗VEGF单克隆抗体• 其常见的毒副反应是高血压、血栓形成、蛋白尿 (偶见肾病综合征 ) 和鼻衄。• Ⅱ期试验中 , 用 bevacizumab联合卡铂 +紫杉醇的化疗治疗 99例转移性 NSCLC, 比单用化疗显著延长了疾病进展时间 (TTP)( 分别是 7.4和 4.2个月 ), 提高了有效率 (31.5%和 18.8%),并适当延长了生存期 (17.7个月和 14.9个月 ),尤其在非鳞癌的病理类型中效果更好。• 目前关于 Bevacizumab 用于 NSCLC 的进一步研究仍在进行中。

Bevacizumab(贝伐单抗，商品名 Avastin)• ECOG4599 研究 (1)• 随机对比PC 与 PCB 方案一线治疗晚期 NSCLC• 病例选择标准包括非鳞癌、初治 NSCLC 、 PS0-1、无脑转移者• 患者随机接受 PC 方案或 PCB 方案 (PC+bevacizumab) 治疗• 共随机 878 例 ,PC 方案和 PCB 方案的有效率分别为 10%和 27.7%(P<0.0001)

Bevacizumab(贝伐单抗，商品名 Avastin)• ECOG4599 研究 (2)• 男性有效率分别为 12.2%和 23.5%(P=0.006);女

性分别为 7.4%和 31.7%(P<0.0001);• PC 方案和 PCB 方案的中位PFS分别为 4.5 个月

和 6.4 个月 (P<0.0001), 中位生存期分别为 10.2个月和 12.5 个月 (P=0.0075),1年生存率分别为 43.7%和 51.9%,PCB 方案均优于 PC 方案。

• 分层分析显示总生存期方面男性接受 PCB 方案更能获益 HR0.69(P=01.003) 。

Bevacizumab(贝伐单抗，商品名 Avastin)• ECOG4599 研究 (3)• PC 和 PCB 方案的 4 级粒细胞减少分别为 16.4%和 24%(P=0.006),4 级血小板减少分别为 0%和 1.4%(P=0.01),3/4 级出血分别为 0.7%和4.5%(P<0.001) 。

• 研究显示 , 与 PC 方案相比 ,PCB 在非鳞癌的治疗中能明显提高生存期 ,而且毒性可耐受。

ZD-6474•口服的 VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂 , 对EGFR-TK同样有抑制作用。•临床前研究显示口服 ZD-6474可明显抑制多种肿瘤细胞的生长 , 包括 NSCLC 。•Ⅰ期临床试验显示 ,ZD-6474的耐受性好 ,MTD 为 300mg/d 。•目前正在进行 NSCLC,SCLC 和骨髓瘤的Ⅱ期临床试验。

ZD-6474• Natale 等的一项研究中 ,病例选择包括一线或二线含 DDP方案治疗后进展者 ,患者随机接受 ZD6474300mg(83 例 ) 或 gefitinib250mg(85 例 ) 治疗 , 中位 TTP分别为 11.9周和 8.1周 (P=0.011) 。• Herbst 等进行的一项 docetaxel 或联合 ZD6474二线治疗 NSCLC 的随机研究中 ,127 例晚期 NSCLC随机分组 :docetaxel+ 安慰剂、 docetaxel+ZD6474 100mg 、 docetaxel+ZD6474 300mg三组 , 中位 TTP分别为 12周、 8.7周和 17周。

内皮抑制素 (Endostatin)• 能特异性地抑制内皮细胞增殖 , 抑制肿瘤生长。• 重组人 Endostatin 的临床研究显示了其在人体中的安全性 ,且对晚期实体瘤有一定的疗效。• 国产的 rh-Endostatin商品名为 YH-16。• 史鹤玲等报道 ,YH-16与顺铂 +长春瑞宾的化疗方案联合应用治疗晚期 NSCLC有提高化疗疗效及降低毒副反应发生率的作用趋势 , 能提高患者生活质量 ,有一定的临床应用价值。

恩 度 Ⅲ 期 临 床 试 验

NSCLC初治或复治493 例PS 0-2Ⅲ ／Ⅳ期

NVB25mg/m2

NVB25mg/m2

YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt

d1 d2,3,4 d5

d1-14

d21

随机分组

NVB25mg/m2

CDDP30mg/m2

NVB25mg/m2

d21d1 d2,3,4 d5

安慰剂 (NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt

全国 24 个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治 = 2 ： 1试验组：对照组 = 2 ： 1

CDDP30mg/m2

d1-14

恩 度 Ⅲ 期 临 床 试 验表 9. 两组患者的疗效比较

主要指标 NP＋恩度 NP+ 安慰剂 P值总有效率 (%) 35.4 19.5 0.0003初治 40.0 23.9 0.003复治 23.9 8.5 0.03总临床受益率 (%) 73.3 64.0 0.035初治 76.5 65.0 0.02复治 65.2 61.7 0.68总中位 TTP(月 ) 6.3 3.6 0.0000初治 6.6 3.7 0.0000复治 5.7 3.2 0.0002总中位生存时间（月） 14.87 9.90 0.0000初治 15.16 9.77 0.0000复治 14.67 10.00 0.01861年生存率（％） 62.75 31.46 0.0000初治 64.08 31.83 0.0000复治 59.45 29.87 0.0186

总　　结恩度与 NP 联合具有协同作用，明显延长患者肿瘤缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用恩度的时间。

沙利度胺(thalidomide,反应停 )• 能抑制血管内皮生长因子 bFGF和 VEGF的表达，具有抗血管生成的作用 ,Ⅰ、Ⅱ期的临床研究证实其在多种肿瘤中有抗肿瘤的作用而且毒副作用小。• 沙利度胺用于晚期 NSCLC 的初步数据证实了其用于 NSCLC 的可行性。• 正在进行一项Ⅲ期临床试验 (ECOG3598),研究Ⅲ b期 NSCLC患者 , 使用或不用沙利度胺联合紫杉醇 +卡铂的化疗及放疗。

选择性环氧化酶 -2(COX-2) 抑制剂• 环氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素过程的限速酶•目前发现其有两种同工酶 :结构型 COX-1和诱生型 COX-2• 正常情况下 ,COX-1在大多数组织中表达 ,以维持机体生理功能 ,而 COX-2则不表达 , 在一些病理状态下 , 如炎症或肿瘤中COX-2的表达量迅速上升。

选择性环氧化酶 -2(COX-2) 抑制剂• 文献报道 90%的侵袭性肺癌 COX-2表达上调。• COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵袭、促炎症、抑制免疫反应、抑制凋亡等。• COX-2抑制剂包括 celecoxib 、 rofecoxib 、 valdecoxib 、 etoricoxib 等。•临床前研究显示 celecoxib 与化疗药物、放疗有协同作用。

塞来昔布(celecoxib,商品名 :西乐葆 )• 选择性的 COX-2抑制剂• 在动物实验中 ,已观察到其可以抑制肺癌细胞的生长和转移。• 一项塞来昔布联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期 NSCLC 的试验表明 ,口服塞来昔布 (400mg,bid) 可以增强化疗药的抗癌活性并减轻其毒副反应。• 最近因发现 COX-2抑制剂可增加心血管事件的发生 ,国内外专家建议 , 应限制 COX-2抑制剂的剂量和 ( 或 ) 疗程。

法尼基转移酶抑制剂 (Farnesyltransferasinhibitors,FTIs)• 癌基因产物 ras 蛋白在活化前需要法尼基转移酶使其法尼基化 ,才具有促细胞增殖和血管生成的作用。•有研究表明 ,K-ras突变在约 40%的 NSCLC 中存在 ,并与其预后有关。• FTIs被设计来抑制 ras 蛋白表达 ,但它同时可以抑制 rhoB 蛋白 , 阻断 PI3-kinase/Akt2 介导的细胞生存通路。

Tipifarnib(R-155777,商品名 :Zarnestra)• 第一个被批准用于临床试验的 FTI• 体外实验中 tipifarnib被证实对 75%的包括 NSCLC在内的人类肿瘤有效。• 在Ⅰ期试验中 ,推荐剂量为 300mg,bid 。• 主要毒副反应是恶心、呕吐、乏力、骨髓抑制和神经毒性• 在用 tipifarnib单药治疗晚期 NSCLC 的Ⅱ期试验中 ,共有44例患者接受 tipifarnib300mg,bid,连服 21d,28d 为一周期治疗。结果没有客观临床有效率 ,但有7例患者 (16%)稳定大于 6个月。中位生存期 7.7 个月 ,疾病进展时间 2.7 个月。

Lonafarnib(SCH-66336,商品名 :Sarasar)• 已被证实对多种有或没有 ras突变的肿瘤有抑制作用。• Adjei 在Ⅰ期临床试验第一次成功地证实了 FTI 单药对实体瘤的临床作用。• 另一项 lonafarnib联合紫杉醇的Ⅰ期试验表明 ,紫杉醇不影响 lonafarnib 的药动学性质。• 推荐剂量为 100mg,bid 及紫杉醇175mg /m2,每 3周 1次。该试验中 15例曾治疗过的患者里有 6例部分缓解 , 包括 2例曾对紫杉类药物耐药的转移性 NSCLC患者。• 主要的毒副作用是乏力、脱发、腹泻、食欲减退、咳嗽和呼吸困难。• 目前已经开始了 lonafarnib 联合紫杉醇+卡铂一线治疗晚期 NSCLC患者的Ⅲ期临床试验 ,但还没有结论。

反义寡核苷酸•反义寡核苷酸技术是一项新的分子靶向治疗方法。•这类药物的作用靶点在肿瘤发生的重要通路上 , 以影响肿瘤细胞的形成。•该通路包括蛋白激酶 C(PKC)-a, 蛋白激酶 A(PKA)-1,H-Ras 和 C-Raf。

ISIS-3521• 直接抑制 PKC-A 的药物• 在动物肿瘤移植模型的临床前研究中 ,ISIS-3521能抑制 PKC-A 蛋白的表达 ,并抑制肿瘤细胞的生长。• Ⅰ期的临床研究采用连续静脉给药的方法 ,剂量限制毒性是乏力和血小板减少• Ⅱ期试验用 ISIS-3521 联合卡铂 +紫杉醇的化疗一线治疗 NSCLC患者 ,虽然该药与化疗药之间无明显的相互作用 ,但疗效并不肯定。• 目前正在进行的Ⅲ期研究是比较上述方案与单用化疗用于晚期 NSCLC 的疗效。

靶向治疗存在的疑惑• 同一靶点药物，治疗有效的肿瘤却不同。 （ EGFR: Iressa 、 Tarceva 、 Erbitux )• 同一靶点药物，治疗同一肿瘤的疗效却不同。 （ EGFR: Iressa 、 Tarceva )• 同一种药物，治疗治疗同一肿瘤有效的人群却不同。 （ Iressa）• EGFR 在头颈部肿瘤表达高，为何没有批准治疗此类肿瘤 的 EGFR 的靶向药物。• EGFR 在皮肤、毛囊中表达高，为何皮肤过敏常见，而脱 发罕见？• 同样作用于 EGFR ，如何解释 Herceptin 的疗效与受体表达强度有关，而 Tarceva 、 Iressa 则无关。• 耐药性问题。

展 望• 了解靶向药物及其治疗的分子生物学基础；• 了解多数实体瘤的多靶点、多环节调控过程的特点；• 了解目前未能解释的一切临床现象；• 深入了解人类支配肿瘤的基因。 肿瘤治疗必然跨入一个全新的时代

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