第一节 房室模型的概念从速度论角度出发：

一房室模型 二房室模型

药物的体内过程

房室模型的动力学特征• 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种

反应速度进行分类的。• 若反应速度与反应物的量 ( 或浓度 ) 成正比 , 则

称为一级反应 , � 用数学式表达为 :• dx• ── = - k x1 = - k x• dt• 上式中 x 为反应物的量 ,dx/dt 表示反应速度 ,k 为速

度常数 , 负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。

零级与二级反应• 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定 , 则称为零级

反应 , 用数学式表达为 :• dx• ── = - k x0= - k • dt• 若反应速度与反应物的量的二次方成正比 , 则称为二级

反应 , � 用数学式表达为 :• dx• ── = - k x2

• dt• k 为 N 级反应的速度常数。

二 . 拉普拉斯变换 (Laplace transform)

• 拉氏变换 拉氏逆变换• f(t) ────→ L 〔 f(t) 〕─→ F(s) ────→ L-1 〔 F(s) 〕• 原函数 象函数 象原函数

其定义为 : 将原函数乘以 e-st, 然后从 0→∞积分即得象函数。

几种常见函数的拉氏变换 :

• 1. 常数 A 的拉氏变换• L 〔 A 〕 = ∫ Ae-stdt = ∫ -A/S de-st

• = -A/S e-st│= 0 - (-A/S) = A/S

• 2. 指数函数 e-at 的拉氏变换• L(e-at) = ∫ e-ate-stdt = ∫ e-(a+s)tdt

• = -1/(s+a)e-(a+s)tdt┃• = 0 - 〔 -1/(s+a) 〕 = 1/(s+a)

导数与和的拉氏变换• 3. 导数函数 df(t)/dt 的拉氏变换• L 〔 df(t)/dt 〕 = ∫df(t)/dt e-stdt = ∫e-stdf(t)

• = e-stf(t)┃0∞- ∫f(t)de-st

• = 0 - f(0) - ∫-s e-stf(t)dt

• = SX - f(0)

• 4. 和的拉氏变换• L 〔 f1(t)+f2(t) 〕 = L 〔 f1(t) 〕 + L 〔 f

2(t) 〕

三 . 房室模型的判别与选择

• 1. 残差平方和法 Re=

Ci 为实测浓度， 为拟合浓度， Re→0 最好

• 2. 拟合度法： r2→1 最好

• 3.AIC 法： AIC=NlnRe + 2P •

n

1i

2ii )CC(

iC

关于房室模型拟合中的权重问题

• 1 Wi=1

• 2 Wi=1/Ci

• 3 Wi=1/Ci2

四 药动学参数的生理及临床意义• 1 tmax 与 Cmax

• 二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标，常被用于制剂的质量评价，药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称药峰浓度（ Cmax ），达到 Cmax 所需时间为浓度达峰时间 tmax 。

0. 00

10. 00

20. 00

30. 00

40. 00

50. 00

60. 00

0. 00 2. 00 4. 00 6. 00 8. 00 10. 00 12. 00 14. 00

2 表观分布容积

• Vd 是指药物在体内达到运态平衡时体内药量与血药浓度之比，其本身并不代表真实的容积，只反映药物在体内分布的广窄的程度

• Vd=X0/C

3 消除速率常数和消除半衰期• 是指药物从体内消除速率的一个重要指标。

• t1/2=0.693/k

4 药 - 时曲线下面积

AUC为血药浓度 -时间曲线下面积，可用梯形面积法进行估算，它是评价药物吸收程度的一个指标，曲线上至少要有十个点，修正面积占总面积的15%以内。

5 生物利用度• 指药物经血管外给药后药物的吸收进入血

液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。

• 绝对生物利用度 F=

• 相对生物利用度 F=

6 清除率• Cl 是指单位时间内机体能将少毫升体液中

的药物被清除掉，是反映药物从体内消除的另一个重要指标

• Cl = k·Vd

• 一房室模型是一种最简单的房室模型 , � 将整个机体描述为动力学上均一的单元 (homogeneous unit), 其动力学特征如下 :

• 1. 药物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡• 2. 达到动态平衡后各组织部位的药量不等• 3. 药物在体内按一级过程消除• 4. logc-t 呈直线关系• • log c •

t

第二节 一房室模型

• 药物经快速静注 (bolus), 药物在体内迅速达到动态平衡 , 此时把整个机体看作一房室模型 , 其模型如下 :

•

• X0 k

•

• 图 1. 一房室模型静脉注射示意图

一室模型静脉注射

X

公式推导

半衰期的计算

二、静脉滴注给药动力学

kxkdt

dx0

xks

kxs 0

ks

kx 0

)e1(V

k kt

k

0

由模型

经拉氏变换：

整理得

C=

s( )

静注滴注血药浓度与时间的关系

•

• 图 2. 静注滴注血药浓度与时间的关系 图 3.Css 与 k0 的关系

动力学特征• ① 血药浓度随时间而增加，当 t→∞ ， e － kt→0

• 血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为 Css=K0/VK

• ② 从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度 k0 ， Cs

s 与 k0 成正比关系• ③ 达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的 t1/2 ，而与滴

注速率无关，当 t=3.32t1/2 时， C=0.9 Css ；当 t=0.64t1/2 时，C=0.99Css ，即经 3.32t1/2 时即可达到坪水平的 90% ，经 6.

64t1/2 时血浓即可达到坪水平的 99% 。• ④ 期望稳态水平确定后，滴注速率可确定， k0=CssVk ， k

0 变大，则 Css 平行上升，时间不变。

k

0

V

k

（二）静脉滴注给药的药动学参数计算

kcdt

dc

CkV

kC

k

0

)ks(kV

kC 0

tk0 ekV

kC 拉氏逆变换

t303.2

k

kV

klogClog 0

图 4 静脉滴注的血药浓度 -时间曲线

1．达稳态后停止滴注

，

拉氏变换得

经整理得

t′为滴注后时间

经线性回归，由斜率得 k值，由截距得 V值。

尚未达到稳态时停止滴注

tkkT0kT0

kT0

e)e1(Vk

kC)e1(

)ks(kV

kC

CkkV/)e1(kCskcdt

dc

拉氏逆变换整理

拉氏变换

t303.2

k)e1(

Vk

0klogClog kT

2．尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：

经线性回归，由斜率得 k值，由截距得 V值。

三、静脉注射加静脉滴注给药动力学• 临床上对于 t1/2较长的药物采用 iv+inf 给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时

间，为迅速到达该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时先予静注负荷剂量 x2（ loading dose ），要使血浓达到期望的水平 Css ，其负荷剂量 x2=CssV ，为维持该水平所需要的静滴速度为 k0=CssVk ，则 ivgtt 后体内药量的时间过程的公式为

)e1(k

kexx kt0kt

L

k

kx 0

2

(iv项 ) (inf. 项 )当 t→∞时， x→x2， e － kt→0

即为负荷剂量的计算方法。

四、血管外给药的动力学

体内药量变化为 : ks

xkxxkxk0xskxxk

dt

dx aaaaaa

吸收部位药量变化为a

0aaa0a

)2(aa

a

ks

FxxxkFxsxxk

dt

dx

拉氏变换

)ee()kk(

Fxkx

)ks)(ks(

Fxkx tkkt

a

0a

a

0a a

拉氏逆变换

)()(

0 tkkt

a

a aeekkV

Fxk

V

xC

血药外给药的药动学特征• （ 1 ）血药 - 时间曲线为一条双指数曲线，这条曲线

可以看成是由两条贿相同截跟的责两条直线相减而成C=Ie － kt －

• （ 2 ）双指数曲线中因为 ka>k ，当 t→∞ 时， 先趋于零，所以以曲线末端的几个点（一般为 5 个）做线性回归得 C=Ie － kt 为清除相，由该直线的斜率得 k 值，由截距得 I 值，再由该直线逆向延伸的时间点得 C 外推值，由 C 外推值做线性回归得直线，由其斜率得 ka值，由其截距得 I 值。

• （ 3 ）血浓 - 时间曲线可分为三级：吸收分布相、平衡相和消除相

－

tk aIe

tkae

（二）血管外给药的药动学参数估算方法

• 采用残数法 ,做法如特征（ 2 ）所述

1． k 和 ka 的估算法

2．分布容积的估算方法

3．滞后时间 t0(lag time) 的估算

4．药峰时间 tmax 和药峰浓度 cmax 的估算方法