1

抗结核药物的

不良反应及处理王

芳

2

背 景 背 景 纠纷率纠纷率

治愈率治愈率 // 完成治疗率完成治疗率耐药率耐药率

3

不良反应分类 不良反应分类

4

WHO分类

TOXCIC EFFECT SIDE EFFECT

SECONDARY EFFECTALLERGY REACTION

依赖性 / 成瘾性

IDIOSYNCRATIC REACTION

致畸作用

THE OTHERS

致癌作用

5

我国习惯分类

过敏反应 胃肠道反应

肝损害 血液系统反应

神经系统反应

骨关节反应

呼吸系统反应

其他：内分泌，糖代谢，电解质

肾损害

6

轻 中 重轻 中 重

7

药物分类 药物分类

8

第一线抗结核药物

异烟肼

链霉素

利福平

吡嗪酰胺 乙胺丁醇 氨硫脲

9

第二线抗结核药物

氨基糖苷类

硫胺类 利福类 氟喹诺酮类

对氨基水杨酸 环丝氨酸

大环内酯类

砜类

结核放线菌素— N

- 内酰胺类抗生素 + 酶抑制剂

紫霉素

异烟腙

10

主要是毒性反应和过敏反应。药物性肝损多属毒性反应，是最为常见的不良反应；药物性皮疹则为过敏反应中的主要类型。大多数抗结核药物同时具有毒性反应和过敏反应，往往以其中某一类型为主。抗结核药物不良反应多发生于老年、营养不良、酗酒、慢乙酰化型以及严重结核病患者，不良反应发生后继续给药可导致严重后果。因此，掌握抗结核药物不良反应及处理不仅可减轻病人的痛苦，甚至拯救其生命，还可以提高病人的依从性，进而有利于结核病的控制 。

11

各种抗结核药物的不良反应

12

（ 1 ）过敏反应，如皮疹、 发热甚至过敏性休克。（ 2 ）急性毒性反应，如麻木、 头晕、耳鸣等，重者可出 现呼吸困难和意识不清等。（ 3 ）慢性中毒 1 ）神经毒性：主要为听觉障碍，可造成终身耳聋。 2 ）肾毒性：多为管型尿和蛋白尿。 3 ）骨髓受抑：如粒细胞缺乏，血小板减少等。

SM

13

INH

1 、神经炎

四肢感觉异常

腱反射迟 钝

肌肉痉挛 视神经萎缩肌肉轻瘫

视神经炎

14

2 、中枢神经系统症状：欣快感、反射 亢进、幻觉、抽搐、 排尿困难、记忆力减退、注意力不集中、头晕、失眠、 疲倦、嗜睡甚至昏迷或精神失常。

3 、过敏：发热、皮疹，或其他表现。

4、内分泌失调：男性乳房发育、阳痿，泌乳、月经不调。

5、胃肠道症状：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘。

6、肝损：肝功能异常，极少数病人可发生肝细胞性黄疸。

7、血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多， 引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等。

15

RFP

1 、发生率较少但应引起注意的症状有： 畏寒、呼吸困难、头昏、发热、头痛、 肌肉骨骸疼痛、寒战 (流感样综合征 ) ， 采用间歇疗法者易发生，也可产生急性溶血 或肾功能衰竭，目前认为产生的机制是免疫反应 所致。2 、发生率极少的有尿液 混浊或血尿、尿量或排尿次数显著减少 (间质性 肾炎 ) 、食欲减退、恶心呕吐、异常乏力或软弱 ( 肝炎前驱症状 ) 、咽 痛、异常青肿或出血 ( 血液恶液质 ) 、眼睛或皮肤黄染 ( 肝炎 ) 。3 、不良反应 持续存在需引起注意者有：腹泻，尿、唾液、粪便、痰、 汗液及泪液呈梧红或红棕色，胃部痉挛。发生率较少者有瘙痒、发 红或皮疹 ( 过敏反应 ) 、口舌疼痛 (真菌生长 ) 。

16

EMB

1 、球后视神经炎：发生率较高， 每日剂量 25mg／ kg 以上时易发生。 表现为视力模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、 视野缩小。视力变化可为单侧或双侧的。2 、胃肠道反应： 恶心、呕吐、腹泻等，一般较轻， 病人多能耐受。3 、过敏反应：发生率 较少，表现为畏寒、关节肿痛 (尤其大趾、髁、膝关节 ) 、病变关节表面皮肤发热拉紧感 ( 急性痛风、高尿酸血症 ) ；极少出现皮疹、发热、关节痛， 或麻木、针刺感、烧灼痛或手足软弱无力 (周围神经炎 ) 。

17

（ 1 ）对肝脏有损害，可能与药物 排泄缓慢以及肝 脏蓄积有关， 每日口服 3 克，肝脏损害者达 15 ％，出现黄疸者占 2～ 3％。（ 2 ）关节痛，发生率为 1～ 7％。这是因为吡嗪酰胺的 代谢产物吡嗪酸抑制 了尿酸在肾的排除，尿酸积 聚，出现高尿酸血症，所以出现“痛风样发作”或 关节痛。（ 3 ）过敏反应如发热、皮疹和其 它皮肤反应。 由于光 敏感性，病人如在阳光下暴露皮肤，皮肤可呈棕 红色，和日光晒伤一样。（ 4）其它不良反应还有神经过敏， 排尿困难

PZA

18

（ 1 ）胃肠道反应， 如上腹不适、 胃纳减退、恶 心、呕吐、腹泻等。（ 2 ）皮肤损害，如过敏性皮炎、皮疹。（ 3 ）肝毒性，如肝功能异常、黄疸等。（ 4）白细胞和血小板减少。

PAS

19

（ 1 ）食欲下降，恶心，返酸。（ 2 ）腹痛，腹泻。（ 3 ）舌炎，口腔炎。（ 4）肝功能异常，黄疸。

PTH

20

胃肠道功能失调： 厌食、恶心和呕吐。中枢神经系统症状： 眩晕、头疼、情绪变化和罕见的抽搐。光敏反应： 占用药患者的 0％～ 0.04％， 光敏毒性的危险性为 SPFX >CPFX >OFLX 。肝功能异常：多为血浆转氨酶一过性升高。有碍于生长或对正在生长的软骨产生损害。其他：嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等， 通常轻微，且发生率很低。

FQ

21

表 1 治疗成年人 MDR-TB 的第二线抗结核药物 *

治疗成年人治疗成年人 MDR-TBMDR-TB 的第二线抗结核药物 的第二线抗结核药物 **

药 物 　 简写 每日用药 主要毒 副反应 剂量 (mg) 　　　

氧氟沙星 OFLX （ O ） 600-800 胃肠功能紊乱，头疼，焦虑， 震颤，鹅口疮，皮疹， 发育中的软骨损害 环丙沙星 CPFX （ Ci ） 1000-1500 同上 左氧氟沙星 LVFX （ V ） 400-500** 同 OFLX ，较轻 司氟沙星 SPFX （ Sp ） 300-400 光敏反应， 余同 OFLX 丙硫异烟胺 PTH （ Pt ） 600-800 胃肠反应，肝 功能损害，关节 疼痛，口感金属味 对氨基水杨酸 PAS （ P ） 8000-12000 胃肠反应，肝毒性 对氨基水杨酸 Pa 800-1200 同 INH 和 PAS 异烟肼

22

阿米卡星 AK （ A ） 400-600 听神经和肾脏损害 卷曲霉素 CPM （ Cm ） 500-1000 血电解质异常，余同 AK 环丝氨酸 CYC （ Cy ） 500-750 中枢神经系统毒性反应 利福布汀 RFB 300-450 中性白细胞减少，血小板 减少，肝炎，葡萄膜炎， 狼疮综合症。 克拉霉素 CTM 1000-1500*** 胃肠道反应 远低于红霉素， 可有口感金属味。 氯苯吩嗪 CFM 200-300 恶心，头晕，皮肤红染 , 皮肤瘙痒

治疗成年人治疗成年人 MDR-TBMDR-TB 的第二线抗结核药物 的第二线抗结核药物 ** ((续续 ))

药 物 　 简写 每日用药 主要毒 副反应 剂量 (mg) 　　　

23

药物过 量

24

INH

抽搐、神志不清、 昏迷，甚至急性肝坏死。

25

RFP

精神迟钝；眼周或面部水肿；全身瘙痒；红人综合征 ( 皮肤粘膜，及巩膜呈红色或橙色 ) 。有原发肝病，嗜酒者或同服其他肝毒性药物者可 能引起死亡。

26

EMB视觉

精神

过敏低钙

27

药物的 相加 与交互作用

28

--------------------------------------------------------------------- 组别 选例 肝炎例数 % --------------------------------------------------------------------- A.INH （单个） 38257 210 0.55 B.INH （无 RFP+ 其它药） 2053 33 1.61 C.INH （ +RFP,±其它药） 6105 156 2.55 D.RFP （无 INH,+ 其它药） 1264 14 1.11---------------------------------------------------------------------------------------------

INH+RFPINH+RFP

29

RFP

CY-P450通道 HIVPI

加快

CPFX减缓

减缓

RFPRFP

30

不良反应小结

31

各种抗结核药物不良反应发生率

4 4

10.6 11.114.5 14.5

24.6

42.6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

H E R C S K T Z

32

标准短化不良反应

13.3

5.2

3.63 2.8

0.75

0

2

4

6

8

10

12

14

肝功 胃肠 关节 药热疹 听力 视力

33

肝脏损害

较易引起肝损

INH RFP PZA PTH PAS

较少引起肝损

EMB RFT FQ

34

胃肠道反应

反应 明显

PTH PAS PZA RFP

轻度反应

EMB RFT FQ RFPco

35

关节病

主要药物

PZA EMB

36

神经系统反应

CN8

EMB

CN INH FQ EMB

SM AK CPM

OPTIC NEURITIS

PERIPHERAL NEUROPATHY INH E+PTH

SM

PTH

37

变态反应

主要药物

SM RFP PAS

38

血液系统损害

主要药物

INH RFP CPM

39

肾脏损害

主要药物

SM KM CPM

40

其他不良反应

呼吸道 哮喘、呼吸困难、过敏性肺炎、狼疮综合征

代谢、内分泌 糖代谢紊乱、电解质紊乱、甲状腺功能减退、男性乳房增大

少见反应 SM-口腔粘膜糜烂， P+H-急性肝坏死

41

不良反应的处理

42

改变用药途径 停用抗结核药物

减少剂量

不良反应的一 般性处理

43

常用治疗方法

脱敏 抗过敏

神经(耳鸣、耳聋、眩晕 )

肝脏 血液系统 皮肤

44

链霉素、 PAS、异烟肼等药均可引起皮疹、发热等一般过敏反应。在确知致敏药物而反应 又不严重时，可 试用脱敏治疗，争取重新使用。脱敏时，开始量和递增量都应很小，以免在脱敏过程中出现反应。如在脱敏前已知反应严重，则不 宜试用脱敏治疗，仍以换用药物为 妥。

一、脱敏治疗

45

1 、立即用 1∶1000肾上腺素 0.3 毫升注射在 TB药物 注入的局部肌肉， 另以 0.3毫升注射于上臂。如病情危 急，可每隔 10分钟再注射 0.3毫升。小儿酌减；2 、吸氧，或在病情危急时作气管插管给予人工辅助呼吸；3 、血压过低时，立即以去甲肾上腺素 1毫克混入 5 ％葡萄糖液 200～ 250 毫升中静脉滴入，必要时可提高浓度，或用氢化 考的松 100～ 200 毫克静滴，或使用血浆。4、肌肉瘫痪软弱无力、呼吸困难者，可皮下注射新斯的明 0.5 ～ 1毫升 (1毫升 =0.5毫克 )，小儿 0.2～ 0.5毫升；5、抢救中，不得使用氯丙嗪等中枢神经抑制剂。

二、过敏性休克的抢救

46

三、药物性肝损的 判断与处理

1．肝损害标准 血清丙氨酸转氨酶（ ALT ） >2×正常值上限（ ULN ）时即可认为存在肝功能损害。血清天冬氨酸转氨酶（ AST ） >2×ULN 、伴有 AST/ALT （即R ）>5 时提示肝细胞损害。血清碱性磷酸酶（ ALP ） >2×ULN ，同时 R<2 时提示胆管损害。 AST 和 ALP均 >2×ULN ，但 2<R<5 时为混合性肝损害。如果出现黄疸、肝性脑病或凝血酶原性时间在治疗过程中降低 50% 则为严重肝损害。

47

2．肝损害的诊断依据 ①应用抗结核药物 史。②治疗前肝功能检查正常。③有肝损害的症状及体征。④血清学检查显示肝功能异常达到以上标准。⑤除外其他原因引起的肝病， 特别是病毒性肝炎。在诊断过程中，尚需考虑是否同时应用其他可导致药物性肝炎的药物。

48

①ALT<3×ULN ， 无肝损害症状， 可继续用抗结核药物。②ALT>2×ULN 而 <3×ULN ， 有肝损害的症状或肝损害促发因素应停药。③肝功能异常伴皮疹、关节炎等过敏反应应 停药。④肝功能异常伴有黄疸时停药。⑤ALT≥3×ULN 、 ALP≥1.5×ULN 及血清 胆红素（ TB ）≥ 2×ULN 时停药。

3.停药指标

49

4. 肝损害处理（ 1 ）一般处理 卧床休息， 给予易消化和营养丰 富的饮食及多种 维生素。（ 2 ）支持治疗 静脉补充氨基 酸、白蛋白等。（ 3 ）改善肝功能 还原型谷胱甘肽；门冬氨酸钾镁、熊去 氧胆酸等促进黄疸消退。（ 4 ）拮抗剂 若确定肝损害为 INH引起，应经 静脉途径给 予大量的维生素 B6 。（ 5 ）过敏性肝损害 肾上腺皮质激素。（ 6 ）急性、亚急性肝功能衰竭处理， 包括肝性脑病及脑水 肿治疗，感染、出血的预防及治疗，肾 功能衰竭和电 解质紊乱的治疗。

50

5. 肝功能恢复正常后的抗结核治疗 肝功能恢复正常后，原则上避免使用已确定的致肝损害的 药物， 更改治疗方案，避免肝损害的激发。（ 1 ）轻度结核病可 选用对肝脏影响小的药物，如 INH 、 EMB 、 SM ，不必冒险再发生肝损害。（ 2 ）重度结核病可 试用含利福喷汀的联合药物治疗。（ 3 ）具有明显的肝损害因素及严重肝损害者，可 选用对肝脏 无明显影响或影响小的药物，如 EMB 、氨基糖苷类、 氟喹诺酮类等。（ 4 ）减少药物剂 量 取按体重计算的治疗 量低限或间隙用药。（ 5 ）鉴于用药后， 若又引起肝损害，则肝功能异常会出现得 更早、更严重，因此在用药后 必须密切监测肝功能， 1周 检测 1次，必要时 72h检测 1次。（ 6 ）过敏性肝损害者可采取逐个先给予过敏几率较少的药物 方法，一旦确定过敏药，不 再应用， 并以其他药物 取代。

51

药物过 量的处理

52

INHINH（ 1 ）停药。（ 2 ）保持呼吸道通畅。（ 3 ）采用短效巴比妥制 剂和维生素 B6静脉内给药。 维生素 B6

剂量为每１mg 异烟肼用１mg维生素 B6 ， 如服用异烟肼的剂 量不明，可给予维生 素 B65g ，每 30 分钟一次，直至抽搐停止， 患者恢复清醒。（ 4 ）洗胃应在服用异烟肼后的 2—3 小时内进行。

53

（ 5 ）立即抽血测定血气、 电解质、尿素氮、血糖等。（ 6 ）立即静脉给予碳酸氢钠， 纠正代谢性酸中毒，需要时 重复给予。（ 7 ）采用渗透性利尿剂，并在临床症状已改善后继续 应用， 促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。（ 8 ）严重中毒患者应及 早配血，做好血液透析的准备， 不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合 用利尿剂。（ 9 ）采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸 入性 肺炎。

54

RFPRFP1 、停药。2 、洗胃。 因患者往往出现恶心、 呕吐，不宜再引吐；洗胃后给予活性炭糊， 以吸收胃肠道内残余的利福平；3 、有严重恶心呕吐者给予止吐剂。4 、静脉输液并给予利尿剂，促进药物的 排泄。5 、对症和支持疗法。

55

EMBEMB

停药

洗胃对症

56

SMSM耳毒性

解毒： VitA,Bco,能量 +低右 ,iv.gtt

高压氧； 5%碳酸氢钠， 70ml, v, qd to tid ；

纠正肾衰 抗休克

57

预 防

58

禁忌

精神病

癫痫病

肝病 肾病

慎用或剂量酌减 INHINH

59

交叉过敏交叉过敏

PTH

其它

PZA 烟酸

注意 INHINH

60

用药前、疗程中应定期检查肝功能，包括血清胆红素、 AST ， ALT ，疗程中密切注意有无肝炎的前驱症状，一旦出现肝毒性的症状及体征时应即停药， 必须待肝炎的症状、体征完全消失后方可重新应用异烟肼，此时必须从小剂量开始，逐步增加剂量，如有任何肝毒性表现应即停药。

INHINH

61

肾功能减退但血肌酐值低于 6mg／ 100ml 者，异烟肼的用 量不需减少。如肾功能减退严重则需减量，以异烟肼服用后 24 小时的血药 浓度不超过1mg／Ｌ为宜。在无尿患者中异烟肼的剂 量可减为常用量之半。

INHINH

62

本品可穿过胎盘，导致胎儿血药浓度高于母血药浓度。大鼠和家兔实验证实异烟肼可引起死胎，在人类中虽未证实有问题，但孕妇应用时 必须充分权衡利弊。异烟肼与其他药物 联合时对胎儿的作用 尚未阐明。异烟肼在乳汁中浓度可达 12mg／ L ，与血药浓度相近；虽然在人类尚未证实有问题，哺乳期间应用 仍应充分权衡利弊后决定是否用药。如用药则 宜停止哺乳。

INHINH孕妇及哺乳期

63

新生儿肝脏乙酰化能力较差，本品的消除半衰期可能延长，新生儿用药时应 密切观察不良反应。50岁以上患者用本品引起肝炎的发生率 较高，故老年人接受异烟肼治疗时更需密切注意肝功能的变化，必要时减少剂量或同时酌情使用保肝制剂。

INHINH老人与儿童

64

INHINH

避免不良 组合

含酒精饮料

热带鱼 麻黄碱、颠茄

65

禁用

过敏患者 妊娠三个月以内

慎用

肝病患者 黄疸史 酒精中毒者

RFPRFP

66

1 、利福平可穿过胎盘，对啮齿类动物的 研究证实： 每日给予利福平 150—250mg／ kg 可引起腭裂和 脊柱裂，虽然在人类末证实对胎儿的有害作用， 孕妇用药应 充分权衡利弊。目前认为患有结核病 的孕妇仍可接受包括本品在内的抗结核 联合治疗。2 、利福平可由乳汁排泄，应对 新生儿密切观察不良 反应的出现。 虽然在人类未证实有问题，但哺乳 期妇女用药应 充分权衡利弊后决定是否用药。

RFPRFP孕妇及哺乳期

67

RFPRFPRFP与饮酒

服用利福平时每日饮酒可导致利福平性肝毒性发生率增加，并增加利福平的代谢， 需调整利福平剂量，并密切监督患者有无肝毒性征出现。

RFP与丙磺舒

丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞的摄人，使利福平血药浓度增高并产生毒性反应。 但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高利福平的血药 浓度。

68

RFPRFP注意

定期检查血象及肝 功能

肝功能减退的患者常 需减少剂量，每日按体重不超过 8mg／ kg 。

69

预防原则

70

尤其是对某些易于发生副作用的药物， 更应注意。譬如，要确实根据病情需要选用链霉素，其每日剂量不应 超过 1g，尽可能采用间歇疗法。链霉素、丁胺卡那等药物， 使用时间愈长，发生毒性反应 机会愈多，因而对其使用期限必须适当掌握。向病人解释，随意增加药物或剂量，并不一 定增强疗效，有时可能带来不良反应。

一、妥善掌握药物的适应证、剂量及疗 程

71

二、详细询问过敏史

使用链霉素、氨硫脲、对氨基水杨酸等药物 前，要询问有无药物过敏史。如为过敏体质，要慎重使用，密切观察。目前，对链霉素过敏反应 与皮肤试验的关系 虽未肯定，两者常不一致（皮试阳性，用链后可无反应；皮 试阴性用链后反而可能出现反应），而过敏反应 又不一 定立即发生在初次注射之后，但为了积累更多经验，并便于在皮试阳性或弱阳性时慎重使用，仍应把皮肤试验列为常规。

72

三、使用过程中，慎重细心，做好观察随访工作

例如，使用 PAS时，可从小量开始，逐步递增，以减少反应的发生； 注射链霉素时，不混用针管，不与青霉素同管注射，避免发生意外的反应。 家庭走访或病人复查时，要按照所用药物询问和检查可能发生的不良反应。

73

四、配合用药

某些不良反应是可以 加服药物 来抵抗的。如使用大剂量异烟肼时加用维生素 B6 ，使用对氨基水杨酸时随服碱性药物等。

74

THANKS