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课题研究前期准备工作

流体模拟

SASSAS 沉淀过程喷射流场的沉淀过程喷射流场的 CFDCFD 模拟模拟

导 师：张敏华 教授 孙永达 教授导 师：张敏华 教授 孙永达 教授报告人：王召亚报告人：王召亚

2012 年 2 月 10日

汇报内容

1. 思路整理

2. 模型建立

3. 体系选择

4. 进展计划

0. 课题简介

0 课题简介

SAS （超临界抗溶剂技术）技术在材料科学、食品加工和药物微细颗粒制备等方面成为研究的热点 [1, 2] 。药物微粉化是现代制药的基础， 85% 的化学及生物药以微粉为原料。

SAS ：操作温度低，有机溶剂残留少 [3, 4] ，粒径小、分布窄，无污染、生物成分不易失活等优点 [5] 。 传统——研磨：尺寸分布太宽； 喷雾干燥：溶质有效成分变性； 流动能量粉碎：产品常常带有静电……

[1] Watson M S, Whitaker M J, Howdle S M , et al .Adv Mater [J] , 2002, 14(24) : 1802 -1804.[2] Martín A, Cocero M J. Adv Drug Deli Rev [J] ,2008, 60( 3) : 339-350.[3] Byrappa K, Ohara S, Adschiri T . Adv Dr ug Deli Rev[J] , 2008, 60(3) : 299-327.[4] Lee L Y, Lim L K, H ua J, et al . Chem Eng Sci [J] ,2008, 63(13) : 3366-3378. [5]Cocero M J, Ferrem S. [J]. Journal of Supercritical Fluids, 2002, 22:237-245.

01 课题背景

[6] Mart A, Cocero M J. Adv Drug Deli Rev [J] ,2008, 60(3) : 339-350.[7] E. Reverchon, R. Adami, G. Caputo, I. De Marco. Spherical microparticles production by supercritical antisolvent precipitation:Interpretation of results[J]. The Journal of Supercritical Fluids, 2008, 47: 70–84.[8] Gokhale A, Khusid B, Dav e R N, et al. J of Supercri Fluids [J],2007, 43(2) : 341- 356.[9] Chvez F, Debenedett i P G, Luo J J, et al. Ind Eng Chem Res [J],2003, 42(13) : 3156 -3162.

为使 SAS 微粒化产品形貌、粒度及分布可控，促进工业化生产，对其机理探索一直是研究的重点。一些研究者 [ 6- 9] 尝试利用相平衡、 液体射流、 传质和成核结晶等理论，并结合适当的简化假设 [9] 来解释 SAS 微粒形成控制机理，但因缺少超临界体系的基本物性数据和特定条件的限制，这些理论模型并不能普遍适用。

02 课题研究进展

[11] Mahshid Kalani,Robiah Yunus.Application of supercritical antisolvent method in drug encapsulation: a review. International Journal of Nanomedicine.

理论研究

P>Pc,XCO2>XMCP[11]

关于微粒粒度及粒度分布控制的理论研究较少 [10] 。

<MCP

>>MCP >MCP

Jet break-up (atomization)

Liquid droplets drying

Hollow micro-particles with continuous surface

Hollow micro- particles with connected nanoelements

Nucleation controll

Diffusion controll

Nozzle exit

Conected nanoelements surface EMP

Continuous surface EMP

Lora 等 [12] ，首次对 SAS 过程建模，可以计算结晶产率

Elvassore 等 [13] ，连续性方程包含进溶质的质量传递 ( 三元 ) ，但仍假设液滴是静止的

M. A. Tavares Cardoso 等 [15] ，低 Re ：

可以讨论溶液初始速度、初始浓度对 PS、 PSD 的影响；判断沉淀室的几何构型对体系的适用性；证明了上浮效应（ buoyancy effect ）对微粒化设备的重要性；

03 模型发展

A. Martín[14] ，实验数据，溶剂与反溶剂完全互溶体系，湍流（气体羽状喷射），能够预测 PS 及 PSD ；

Jerzy Bałdyga 等 [16] ， SEDS ，对（溶剂 + 反溶剂）互溶、不互溶分别建模，能够预测操作参数（ T ， P ， VCO2 ， XNA ）对 PS 的影响；

[12] M. Lora, A. Bertucco, I. Kikic, Simulation of the semicontinuous supercritical antisolvent recrystallization process, Ind. Eng. Chem.Res. 39 (5) (2000) 1487.[13] N. Elvassore, F. Cozzi, A. Bertucco, Modeling of particle formation in supercritical anti-solvent processes: diluted and concentrated regime,in: G. Brunner, I. Kikic, M. Perrut (Eds.), Proceedings of the Sixth International Symposium on Supercritical Fluids, Versailles, France,2003, p. 1635.[14] A. Martín, M. J. Cocero. Numerical modeling of jet hydrodynamics, mass transfer and crystallization kinetics in the supercritical antisolvent (SAS) process, J. of Supercritical Fluids, 32 (2004) 203 –219 .[15] M.A. Tavares Cardoso, J.M.S. Cabral, A.M.F. Palavra ， et al. CFD analysis of supercritical antisolvent (SAS) micronization of minocycline hydrochloride [J]. The Journal of Supercritical Fluids, 2008, 47 :247–258.[16] Jerzy Bałdyga, Dominik Kubicki, Boris Y. Shekunov, et al. Mixing effects on particle formation in supercritical fluids[J]. Chemical Engineering Research and Design, 2010, 8 8:1131–1141.[17] Jerzy Bałdyga, Rafał Czarnocki, Boris Y. Shekunov, et al. Particle formation in supercritical fluids—Scale-up problem[J]. chemical engineering research and design 8 8 (2010) 331–341.

SAS 制粒模拟 SEDS 制粒模拟

Jerzy Bałdyga 等 [17] ， SEDS ，讨论了超临界压力以上，宏观、介观、微观混合效应对 PS 、 PSD 的影响，并给出了过程放大规则。

回流区影响的减弱：使得到的产品微粒粒径更均一，产品粒径、形貌可控性提高，尤其是粒径量化可控性提高；使设备利用度提高，对工业放大具有重要的经济意义；

实际意义

理论意义

SAS 流体力学的理论研究：有助于认识沉淀过程及本质规律；有助于 SAS 微粒化过程的量化研究基础的奠定；有助于放大规律的研究，指导 SAS 设备的放大。

04 课题及意义

考察喷嘴尺寸及喷入位置对流场的影响，及回流区对微粒 PS 及 PSD的影响，进而探讨沉淀室结构对微粒粒度的影响。

课题

SAS 实验

CFD 模拟

结果验证

总结探讨

课题开展总体思路

确定实验体系；确定模拟控制参数；确定模拟参数；

改变各个物流进入沉降室的入口位置；改变喷嘴的长径比或改换喷嘴；改变喷嘴在沉降室中的高度

对模拟结果进行实验验证；与文献的模拟结果对比验证；

总结并分析实验及模拟结果，量化产品控制规律；提出回流区的影响因素及影响规律；提出现有设备的改善方案；

1 思路整理

1.1 SAS 实验

流量流量

温度温度

浓度浓度

压力压力

1.2 CFD 模拟

建立模型 根据实验设备建立物

理模型，划分网格； 初步建立数学模型，调整参数；

确定并优化模型 检验模型的适用性及有效

性； 网格无关性检验；

CFD模拟计算 改变喷入位置等参数

进行模拟计算；

1.3 模型验证

（ a ）涡旋粘度；（ b ） CH2Cl2 液柱喷射图 [19] ；（ c ） CH2Cl2 质量分数分布

[18]M.A. Tavares Cardoso, J.M.S. Cabral, A.M.F. Palavra,et al. CFD analysis of supercritical antisolvent (SAS) micronization of minocycline Hydrochloride[J],J. of Supercritical Fluids,47 (2008) 247–258[19] E. Badens, O. Boutin, G. Charbit, Laminar jet dispersion and jet atomization in pressurized carbon dioxide, J. Supercrit. Fluids 36 (2005) 81.

M.A. Tavares Cardoso 等 [18] 用 CH2Cl2 /CO2 体系验证模型之后，直接应用于 EtOH/CO2 体系的 CFD 计算 :

1.3 模型验证

[20] E. Reverchon, E. Torino, S. Dowy, et al. Interactions of phase equilibria, jet fluid dynamics and mass transfer during supercritical antisolvent micronization[J]. Chemical Engineering Journal 156 (2010) 446–458.

[40]

[40]

[40][34]

2. 模型建立

[21]P. Subra,P. Berroya, A. Vega,et al. Process performances and characteristics of powders produced usingsupercritical CO2 as solvent and antisolvent[J]. Powder Technology 142 (2004) 13– 22.[22] Quan Ling Suo, Wen Zhi He, Yan Chun Huang, et al. Micronization of the natural pigment-bixin by the SEDS process through prefilming atomization[J]. Powder Technology 154 (2005) 110 – 115.[23] Min-Soo KIM, Jeong-Soo KIM,Sung-Joo HWANG. Enhancement of Wettability and Dissolution Properties of CilostazolUsing the Supercritical Antisolvent Process: Effect of Various Additives[J]. Chem. Pharm. Bull. 58(2) 230—233 (2010).[24] Photchanathip Imsanguan, Suwassa Pongamphai,Supaporn Douglas, et al. Supercritical antisolvent precipitation of andrographolide from Andrographis paniculata extracts: Effect of pressure, temperature and CO2 flow rate[J]. Powder Technology 200 (2010) 246–253.[25] Sitaram P. Velaga, Stefan Bergh, Johan Carlfors. Stability and aerodynamic behaviour of glucocorticoid particles prepared by a supercritical fluids process. European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 501–509.[26] I. Kikic, P. Alessi,F.Eva, M. Moneghini, et al. Supercritical antisolvent precipitation of atenolol: The influence of the organic solvent and of the processing approach[J]. J. of Supercritical Fluids 38 (2006) 434–441[27] Nicola De Zordi, Ireneo Kikic, Mariarosa Moneghini, et al. Piroxicam solid state studies after processing with SAS technique[J]. J. of Supercritical Fluids 55 (2010) 340–347.[28] Sitaram P. Velaga , Raouf Ghaderi, Johan Carlfors. Preparation and characterisation of hydrocortisone particles using a supercritical fluids extraction process[J]. International Journal of Pharmaceutics 231 (2002) 155–166.[29] Photchanathip Imsanguan, Tanawan Yanothai,Suwassa Pongamphai, et al. PRECIPITATION OF PHARMACEUTICALS USING A SUPERCRITICAL ANTI-SOLVENT (SAS) DECHNIQUE: A PRELIMINARY STUDY. THE CANADIAN JOURNAL OF CHEMICAL ENGINEERING.2011,89:529-535.[30] S. Bristow, T. Shekunov, B.Yu. Shekunov, et al. Analysis of the supersaturation and precipitation process with supercritical CO2 [J]. Journal of Supercritical Fluids 21 (2001) 257–271.

[27][29]

[30]

[28]

3.1 放弃晶型微粒体系

3. 体系选择

[4] [5] [6]

[26]

[26] [24]

[25]

形貌不规整

[21] [23]

[22]

[31] Ernesto Reverchon, Iolanda De Marco. Supercritical antisolvent micronization of Cefonicid:thermodynamic interpretation of results. J. of Supercritical Fluids, 31 (2004) 207–215.

SAS 流程图 [31]

3.2 Rifampicin/DMSO/CO2 体系

[31]

沉淀室： 体积 500ml, ( 实际367.3ml), 直径 54.1mm, 喷嘴直径 101 μm, 溶液进口在沉淀室顶部， CO2 进口在侧壁

沉淀室： 体积 500ml, 直径 50mm,喷嘴直径 60 μm, 两个进口均在沉淀室顶部

Rifampicin （ 99.9% ）； DMSO （ 99.5% ）； CO2 （ 99.9% ）；

流程相似

Antisolvent CO2

[31] E. Reverchon, I.DeMarco,G.Della Porta, Rifampicin microparticles production by supercritical antisolvent precipitation, Int. J. Pharm. 243 (2002) 83–91.

微粒有多种形貌

操作条件不同，得到的微粒形貌和粒度不同，便于考察其控制因素的影响

[31] E. Reverchon, I.DeMarco,G.Della Porta, Rifampicin microparticles production by supercritical antisolvent precipitation, Int. J. Pharm. 243 (2002) 83–91.

实验数据较全

90bar40℃

120bar40℃

40 ℃ —DMSO/CO2 - - DMSO /Rifampicin/CO2

90bar40℃

考察参数 : 溶剂 , 浓度 , 压力 .没有给出各条件下的平均粒径 ,而给出了 PSD 图

3.3 Cefonicid/DMSO/CO2 体系 [32]

[32]Ernesto Reverchon , Iolanda De Marco. Supercritical antisolvent precipitation of Cephalosporins, Powder Technology 164(3) (2006) 139–146.[33] E. Reverchon, G. Caputo, I. De Marco, The role of phase behavior and atomization in the supercritical antisolvent precipitation, Ind. Eng. Chem.Res. 42 (25) (2003) 6406–6414.

Cefonicid （ 99.9% ）；DMSO （ 99.5% ）； CO2 （ 99% ）；

考察参数 :T:40-60 ℃， P :90 - 180 bar ， C0: 10 - 90 mg/mL ， CO2 摩尔分率 0.5 - 0.98.

沉淀室：容积 500ml,CO2 入口在沉淀室的顶部 , 与溶液入口非同轴 , 喷嘴直径 200μm,但作者已证明 PS 和 PSD 受喷嘴直径的影响很小 [32].

浓度的改变会改变微粒形貌 ;压力的升高使得微粒 PS 变小 ,PSD 变窄 ;CO2摩尔分率的提高使得 PS 减小 ,PSD 变窄 ;

180bar 40 ℃50mg/ml

40 ℃50mg/ml

[31] Ernesto Reverchon, Iolanda De Marco. Supercritical antisolvent micronization of Cefonicid:thermodynamic interpretation of results. J. of Supercritical Fluids, 31 (2004) 207–215. [32]Ernesto Reverchon , Iolanda De Marco. Supercritical antisolvent precipitation of Cephalosporins, Powder Technology 164(3) (2006) 139–146.

[32][32]

[31] [31]

实验数据较全

[31]

[31][32]

[31] Ernesto Reverchon, Iolanda De Marco. Supercritical antisolvent micronization of Cefonicid:thermodynamic interpretation of results. J. of Supercritical Fluids, 31 (2004) 207–215.[32]Ernesto Reverchon , Iolanda De Marco. Supercritical antisolvent precipitation of Cephalosporins, Powder Technology 164(3) (2006) 139–146.

60℃

微粒有多种形貌

重点讨论了温度和溶液浓度对微粒形貌和PS\PSD 的影响 , 并用三元相图中MCP 线的迁移来解释微粒形貌的形成机理 [31].

4. 进展计划

2.10-2.28

•熟练掌握 gambit ， icem ， fluent软件使用， 划分网格；

3.1-3.31

• 做实验，由此确定模拟过程的参数，并为模拟过程提供所 需的实验数据；

• 掌握 UDF 的使用；

4.1-4.30

• 初步建立数学模型，进行两物系（溶剂 -SCF ）试算，调整模型参数，改善网格划分；

5.1-5.31

• 最终确定模型，进行网格无关性检验；

6.1-6.30

• 进行模拟计算，并对结果分析，改善模型，调整参数；

7.1-暑假

• 调整参数，进行模拟计算，分析结果，并改善模型；

开学 -8.31

• 整理试验及模拟结果，撰写小论文，同时调整模拟参数进行模拟计算

9.1-9.30

• 尝试建立三物系（溶质 - 溶剂 -SCF ）模拟计算，建立数学模型；

10.2-10.31

• 三物系模拟计算，调整参数，及时分析数据，进行检验；

11.1-11.30

• 三物系模拟计算，参数调整，进行试验检验；补充所需的实验数据；

12.1-12.31

• 进行模拟计算，整理实验、模拟数据，开始撰写论文；

2013.1.2-2（寒假）

• 补充计算数据；

表 1 2012 年度月计划课题进展规划

4.1 2012 年度学习计划

4.2 工作计划 - 总结实验

温度

压力

浓度CO2

流量

1 2 3 5 64

32℃

160bar

2% （ W/W）38g/ml

表 2 Al(NO3)3·9H2O/EtOH/CO2 体系，溶液流量 2ml/min.

32℃ 44℃ 44℃ 52℃ 52℃

160bar 160bar 160bar 160bar 160bar

45g/ml 38g/ml 45g/ml 38g/ml 45g/ml

2% （ W/W）

2% （ W/W）

2% （ W/W）

2% （ W/W）

2% （ W/W）

数学模型

4.3 计算模型

检验模型的有效性确定最终的物理模型

Thank You!