11

主题：适应、损伤与修复主题：适应、损伤与修复学科：毒理学学科：毒理学

外源化学物的生物转运与转化外源化学物的生物转运与转化

22

ADMEADME 过程过程

• 机体对外源化学物的机体对外源化学物的处置处置（（ dispositiondisposition ）过程：）过程： AAbsorptionbsorption DDistributionistribution MMetabolismetabolism EExcretion eliminationxcretion elimination

• 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行

33

生物转运与生物转化生物转运与生物转化

• 生物转运生物转运（（ biotransportationbiotransportation ）：吸收、分布、排泄，）：吸收、分布、排泄，以物理过程为主以物理过程为主

• 生物转化生物转化（（ biotransformationbiotransformation ）：代谢，以化学反应过）：代谢，以化学反应过程为主程为主

44

生物膜生物膜

• 生物膜生物膜（（ biomembranebiomembrane ）：液态（流动）镶嵌模型）：液态（流动）镶嵌模型

• 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应

• 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶 膜毒理学膜毒理学

• 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生物膜的过程生物膜的过程

55

生物转运的方式生物转运的方式

• 被动转运被动转运（（ passive transportationpassive transportation ）：顺浓度梯度、不耗能）：顺浓度梯度、不耗能 简单扩散简单扩散（（ simple diffusionsimple diffusion ）：脂溶性、非解离）：脂溶性、非解离 易化扩散易化扩散（（ facilitated diffusionfacilitated diffusion ）：载体介导、饱和性）：载体介导、饱和性 滤过滤过（（ filtrationfiltration ）：水溶性、小分子）：水溶性、小分子

• 主动转运主动转运（（ active transportationactive transportation ）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能

• 膜动转运膜动转运（（ cytosiscytosis ）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能 吞噬吞噬（（ phagocytosisphagocytosis ）：外源颗粒物）：外源颗粒物 胞饮胞饮（（ pinocytosispinocytosis ）：液滴）：液滴

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简单扩散简单扩散

• 简单扩散简单扩散（（ simple diffusionsimple diffusion ）：顺浓度梯度，不耗能，外源化）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程过程

• 大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运• 简单扩散的简单扩散的基本条件基本条件：： ① ① 膜两侧存在浓度差膜两侧存在浓度差 ② ② 外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性 ③ ③ 外源化学物处非解离状态外源化学物处非解离状态

77

影响简单扩散的因素影响简单扩散的因素

• 生物膜两侧的浓度梯度生物膜两侧的浓度梯度• 外源化学物的外源化学物的脂／水分配系数脂／水分配系数• 外源化学物的外源化学物的解离度解离度• 生物膜的厚度和面积生物膜的厚度和面积

88

易化扩散易化扩散

• 易化扩散易化扩散（（ facilitated diffusionfacilitated diffusion ）：不易溶于脂质的化学物依）：不易溶于脂质的化学物依靠靠载体载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能不耗能

• 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散

• 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运一些外源化学物可以利用这些载体进行转运

99

滤 过滤 过

• 滤过滤过（（ filtrationfiltration ）：）：水溶性水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水外源化学物透过生物膜上的亲水

孔道转运孔道转运

• 与孔径有关，一般只针对与孔径有关，一般只针对小分子小分子化学物。如肾小球可滤过分子化学物。如肾小球可滤过分子量量 60 00060 000 以下的分子以下的分子

1010

主动转运主动转运

• 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布不均匀分布和和排泄排泄具有重要意义具有重要意义

• 主动转运的特点：主动转运的特点： ① ① 有有载体载体参加参加 ② ② 可逆浓度梯度转运可逆浓度梯度转运 ③ ③ 需要消耗能量需要消耗能量 ④ ④ 载体的特异性选择性载体的特异性选择性 ⑤ ⑤ 转运能力可达饱和转运能力可达饱和 ⑥ ⑥ 具有竞争性抑制作用具有竞争性抑制作用

• 、、

1111

吞噬和胞饮吞噬和胞饮

• 吞噬吞噬和和胞饮胞饮（（ phagocytosis and pinocytosisphagocytosis and pinocytosis ）：）：固体固体和和液体液体进入进入细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些外源化学物吸收状内皮细胞对某些外源化学物吸收

• 内吞内吞和和胞吐胞吐（（ endocytosis and exocytosisendocytosis and exocytosis ）：）：进入进入细胞和细胞和排出排出细细胞胞

1212

吸 收吸 收

• 吸收吸收（（ absorptionabsorption ）：外源化学物）：外源化学物从接触部位从接触部位，通常是外，通常是外表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血到达血液循环液循环的过程的过程

• 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静静脉脉））

1313

经胃肠道吸收经胃肠道吸收

• 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收

• 吸收可发生在整个胃肠道，吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠主要部位是小肠（（ 200~300 m200~300 m22 ））

• 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转运和膜动转运等方式，但转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散主要的转运方式是简单扩散

• 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称称首过效应首过效应（（ first-pass effect first-pass effect ）或）或首过消除首过消除（（ first-pass eliminfirst-pass elimin

ationation ））

1414

影响胃肠吸收的因素影响胃肠吸收的因素

• 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素：影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素：

① ① 外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性 ② ② 外源化学物的外源化学物的 pKapKa

③ ③ 胃肠道腔内胃肠道腔内 pHpH

④ ④ 胃肠蠕动（滞留时间）胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ ⑤ 胃肠道内食物的量和质胃肠道内食物的量和质 ⑥ ⑥ 肠内菌丛的影响 肠内菌丛的影响

1515

经呼吸道吸收经呼吸道吸收

• 气体气体、、挥发性液体挥发性液体以及以及气溶胶气溶胶主要经呼吸道吸收主要经呼吸道吸收• 主要经肺泡吸收主要经肺泡吸收• 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环

分布到全身分布到全身• 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同

1616

影响肺泡吸收的因素影响肺泡吸收的因素

• 影响影响气态物质气态物质吸收的因素：吸收的因素： ① ① 气体与蒸汽的浓度（气体与蒸汽的浓度（气体分压气体分压）） ② ② 气态物质在血液中的溶解度，即气态物质在血液中的溶解度，即血 血 / / 气分配系数气分配系数 ③ ③ 通气 通气 / / 血流比值血流比值 ④ ④ 分布及消除速率分布及消除速率• 影响影响气溶胶气溶胶吸收的因素：吸收的因素： ① ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② ② 化学物的水溶性化学物的水溶性

1717

经皮肤吸收经皮肤吸收

• 皮肤是机体与外界分隔的皮肤是机体与外界分隔的屏障屏障，但部分外源化学物可以通过皮，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收肤吸收

• 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），但后者仅占腺等），但后者仅占 0.1-1%0.1-1%

• 吸收的方式是吸收的方式是简单扩散简单扩散，分两个阶段：，分两个阶段： 穿透阶段穿透阶段：透过角质层：透过角质层 吸收阶段吸收阶段：进入乳头层和真皮，：进入乳头层和真皮， 进入血液进入血液

1818

影响皮肤吸收的因素影响皮肤吸收的因素

• 穿透阶段穿透阶段影响因素：影响因素： 外源化学物的分子量 外源化学物的分子量 <300<300

外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（角质层的厚度（部位、破损部位、破损））• 吸收阶段吸收阶段影响因素：影响因素： 主要是水溶性，脂 主要是水溶性，脂 / / 水分配系数 水分配系数 1 1 左右，容易吸收左右，容易吸收• 其他影响因素：其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性环境温度、气湿、角质层的完整性• 不同不同物种物种之间存在差异之间存在差异

1919

分 布分 布

• 分布分布（（ distributiondistribution ）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程巴液分散到全身各组织的过程

• 外源化学物在体内的外源化学物在体内的分布不均一分布不均一。不同的外源化学物在体内各。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布也不一样器官组织的分布也不一样

• 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官靶器官和和贮存库贮存库

• 再分布再分布（（ redistributionredistribution ））

2020

影响分布的因素影响分布的因素

• 影响外源化学物在体内分布的主要因素：影响外源化学物在体内分布的主要因素：

① ① 组织器官的组织器官的血流血流量和流速：血液灌流量或灌注量量和流速：血液灌流量或灌注量

② ② 组织器官对外源化学物的组织器官对外源化学物的亲和力亲和力：溶解、特殊结合：溶解、特殊结合

③ ③ 屏障作用屏障作用：血脑、胎盘、血：血脑、胎盘、血 --眼、血眼、血 --睾丸屏障等睾丸屏障等

2121

贮存库贮存库

• 贮存库贮存库（（ storage depotstorage depot ）：指外源化学物蓄积的部位）：指外源化学物蓄积的部位• 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中

与特殊蛋白结合，与骨组织结合与特殊蛋白结合，与骨组织结合• 贮存库不一定是靶器官贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅：有机氯化合物、铅• 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡• 贮存有两方面的贮存有两方面的毒理学意义毒理学意义：： ① ① 在急性中毒中的保护作用在急性中毒中的保护作用 ② ② 在特殊情况下游离型毒物的潜在来源在特殊情况下游离型毒物的潜在来源

2222

特殊屏障特殊屏障

• 血脑屏障血脑屏障（（ blood-brain barrierblood-brain barrier ））• 胎盘屏障胎盘屏障（（ placental barrierplacental barrier ））• 睾丸屏障（睾丸屏障（ blood-testis barrierblood-testis barrier ））• 血眼屏障（血眼屏障（ blood-eye barrierblood-eye barrier ））

2323

排 泄排 泄

• 排泄排泄（（ excretionexcretion ）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程的过程

• 主要排泄途径：主要排泄途径：

① ① 通过肾脏从通过肾脏从尿液尿液排出排出

② ② 经肝脏随同胆汁从经肝脏随同胆汁从粪便粪便排出排出

③ ③ 经呼吸器官随同经呼吸器官随同呼出气呼出气排出排出

④ ④ 其他排泄途径：其他排泄途径：乳汁乳汁、汗腺和皮脂腺等、汗腺和皮脂腺等

2424

肾脏排泄肾脏排泄

• 水溶性、小分子的主要排泄途径水溶性、小分子的主要排泄途径• 排泄机制排泄机制：： ① ① 肾小球的肾小球的滤过滤过作用作用 ② ② 肾小管细胞的肾小管细胞的重吸收重吸收（简单扩散）（简单扩散） ③ ③ 小管细胞的小管细胞的排泌排泌（主动转运）（主动转运）• 主要影响因素主要影响因素：： ① ① 肾血流量肾血流量 ② ② 尿液尿液 pHpH （影响电离度）（影响电离度）

2525

肝胆排泄肝胆排泄

• 较大分子较大分子外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径

• 排泄机制：排泄机制：　 　 ① ① 与未消化食物随粪便排出与未消化食物随粪便排出　 　 ② ② 胆汁胆汁分泌（分泌（主要机制主要机制）：）：分子量物种差异、肠肝循环分子量物种差异、肠肝循环　 　 ③ ③ 肠内排泄：脱落细胞、主动分泌肠内排泄：脱落细胞、主动分泌 ④ ④ 肠壁和菌群：摄取和代谢 肠壁和菌群：摄取和代谢

　　

2626

生物转化生物转化

• 生物转化（ biotransformation ）：指外源化学物在体内经多种酶催化的代谢转化，或简称代谢，或代谢转化

• 肝脏是最主要的生物转化场所• 需要在一系列酶的作用下完成• 代谢酶主要分布在肝脏，其它组织器官也有，肾、肠道、肺等

2727

生物转化酶生物转化酶

• ① ① 一般都具有一般都具有较广的底物谱较广的底物谱，底物专一性不是非常严格，可以催化，底物专一性不是非常严格，可以催化结构相关甚至并不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应结构相关甚至并不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应

• ② ② 多态性多态性：编码基因一般都构成：编码基因一般都构成家族家族或或超家族超家族，家族内不同成员编，家族内不同成员编码的产物（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖码的产物（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖（（ overlapoverlap ））

• ③ ③ 除了个别基因在体内是以“构成型”稳定表达外，不少是受诱导除了个别基因在体内是以“构成型”稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，即遵循“后才表达的，即遵循“需要才生产需要才生产”的“经济原则””的“经济原则”

2828

生物转化的类型生物转化的类型

• ⅠⅠ相反应相反应（（ phase I biotransformationphase I biotransformation ））　　氧化反应　　氧化反应（（ oxidationoxidation ））　　还原反应　　还原反应（（ reductionreduction ））　　水解反应　　水解反应（（ hydrolysishydrolysis ））

• ⅡⅡ相反应相反应（（ phase II biotransformationphase II biotransformation ））　　　　结合反应结合反应（（ conjugationconjugation ））

2929

氧化反应氧化反应

• 微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶（（ microsomal mixed function oxidase, MFmicrosomal mixed function oxidase, MFOO ），也称），也称微粒体加单氧酶系微粒体加单氧酶系，，细胞色素细胞色素 P-450P-450 酶系酶系，其基本组成如，其基本组成如下：下：

① ① 血红蛋白类血红蛋白类：： cyt P450cyt P450 ，， cytb5cytb5 均含有铁卟啉的结构，具有传递电均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功能子的功能

② ② 黄素蛋白类黄素蛋白类：： NADPH-cytp450NADPH-cytp450 还原酶、还原酶、 NADPH-cytb5NADPH-cytb5 还原酶，还原酶，主要是传递电子并供电子主要是传递电子并供电子

③ ③ 磷脂磷脂：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与 cytp450cytp450 的结合的结合作用作用

3030

P-450P-450 的功能的功能

• P-450P-450 催化氧化的催化氧化的总反应总反应：： 底物（底物（ RHRH ）） + O+ O2 2 + NADPH + H+ NADPH + H++ 产物（产物（ ROHROH ）） + H+ H22O + NADPO + NADP++

• P-450P-450 催化的氧化反应类型：催化的氧化反应类型： ① ① 脂肪族或芳香族碳的羟基化脂肪族或芳香族碳的羟基化 ② ② 双键的环氧化双键的环氧化 ③ ③ 杂原子（杂原子（ S-S- 、、 N-N- 、、 I-I- ）的氧化和）的氧化和 N-N- 羟基化羟基化 ④ ④ 杂原子（杂原子（ O-O- 、、 S-S- 、、 N-N- ）的脱烷基）的脱烷基 ⑤ ⑤ 氧化基团的转运氧化基团的转运 ⑥ ⑥ 酯的裂解酯的裂解 ⑦ ⑦ 脱氢作用脱氢作用

3131

非非 MFOMFO酶系酶系

• 非非微粒体混合功能氧化酶系微粒体混合功能氧化酶系存在于线粒体或存在于线粒体或 100 000g100 000g 组织匀浆的上清组织匀浆的上清液中，如：液中，如：

• 醇脱氢酶醇脱氢酶可将醇氧化为醛或酮可将醇氧化为醛或酮

• 醛脱氢酶醛脱氢酶可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸

• 醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇

• 胺氧化酶参与氧化脱氨基作用胺氧化酶参与氧化脱氨基作用

3232

还原反应还原反应

• 毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内比较活跃应不活跃，但在肠道细胞内比较活跃

3333

水解反应水解反应

• 许多外来化合物，如许多外来化合物，如酯类酯类、、酰胺类酰胺类和和磷酸盐磷酸盐等易被水解，水解后其毒等易被水解，水解后其毒性大都降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解性大都降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也有水解酶存在酶，微粒体也有水解酶存在

• 哺乳动物体内常见的水解酶有是哺乳动物体内常见的水解酶有是酯酶酯酶，其次是，其次是酰胺酶酰胺酶，还有肽酶、环，还有肽酶、环氧化物水化酶等氧化物水化酶等

• 水解是水解是有机磷农药有机磷农药的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物但环氧化物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物

3434

结合反应结合反应

• 结合反应结合反应：：是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些

其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外

源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的

代谢物最易发生代谢物最易发生

3535

代谢解毒与代谢活化代谢解毒与代谢活化

• 代谢解毒代谢解毒（（ metabolic detoxicationmetabolic detoxication ）：多数情况）：多数情况• 代谢活化代谢活化（（ metabolic activationmetabolic activation ）或）或生物活化生物活化（（ bioactivationbioactivation ））　代谢解毒：化学物（毒性）→中间产物（低毒或无毒）→终产物（无毒） 代谢活化：化学物（无毒）→活性中间产物（毒性）→终产物（无毒）

• 活性中间产物（活性中间产物（ reactive intermediatereactive intermediate ）：）：　　① 亲电子剂　　① 亲电子剂　　② 自由基　　② 自由基　　③ 亲核剂　　③ 亲核剂　　④ 氧化还原反应物　　④ 氧化还原反应物

3636

外源化学物溶解度的变化外源化学物溶解度的变化

• Ⅰ相反应：氧化、还原、水解反应，引入或暴露功能基团（ -O

H 、 -NH2 、 -SH 、 -COOH ），通常只导致水溶性少量增加，但可以使化学物分子更容易与Ⅱ相反应中的小分子或基团结合，成为Ⅱ相反应的底物

• Ⅱ相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲级、谷胱甘肽以及甘氨酸、牛磺酸、谷氨酸等内源性小分子结合，使外源化学物的水溶性显著增加，容易从尿液排出

3737

影响生物转化的某些因素影响生物转化的某些因素

• 毒物代谢酶的遗传多态性（ polymorphism ）

• 毒物代谢酶的诱导和阻遏（ enzyme induction and repression ）

• 毒物代谢酶的抑制与激活（ enzyme inhibition and activatio

n ）

3838

毒物动力学毒物动力学

• 毒物动力学毒物动力学（（ ttoxicokineticsoxicokinetics ）） : : 以速率论观点，用数学模型分析和以速率论观点，用数学模型分析和研究外源化学物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规研究外源化学物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律律

• 主要是观察机体接触外源性化学物后不同时间、不同组织中外源化学主要是观察机体接触外源性化学物后不同时间、不同组织中外源化学物的物的数量和形式随时间而变化的情况数量和形式随时间而变化的情况

• 研究研究目的目的：： ①① 有助于毒理学研究的设计（剂量、染毒途径） 有助于毒理学研究的设计（剂量、染毒途径） ②② 有助于解释毒作用机制：观察暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒有助于解释毒作用机制：观察暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒

作用关系研究作用关系研究 ③③ 有助于对人的危险度评价：有关剂量、分布、代谢和消除的参数有助于对人的危险度评价：有关剂量、分布、代谢和消除的参数

3939