Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое...
-
Upload
whitney-duran -
Category
Documents
-
view
65 -
download
0
description
Transcript of Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое...
![Page 1: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/1.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 1
Суперкомпьютерная разработка лекарствСуперкомпьютерная разработка лекарств – – новое лекарство от тромбозановое лекарство от тромбоза
Владимир Борисович Сулимов Научно-Исследовательский Вычислительный
Центр МГУ
![Page 2: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/2.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 2
Зачем нужно суперкомпьютерное Зачем нужно суперкомпьютерное молекулярное моделирование?молекулярное моделирование?
• Начальная стадия разработки новых лекарств
• Разработка новых материалов с заданными свойствами
• Моделирование для нанотехнологий
![Page 3: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/3.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 3
Действие лекарства Действие лекарства
Болезнь
Блокировка работы
активного центра
Белок
Активный Центр Белка
Белок Человека Белок Вируса
Органическая
молекула -
ингибитор
![Page 4: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/4.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 4
Начальный этап разработки нового лекарстваНачальный этап разработки нового лекарства
Ингибитор
Активный Центр Белка-Мишени
Белок
Поиск ингибиторов для активного центра нужного белка
![Page 5: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/5.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 5
Стадии разработки Стадии разработки нового лекарстванового лекарства
Разработка базового соединенияLead compound
Доклинические испытания базового соединения на животных
Клинические испытания на людях
Ключевой Ключевой Самый дешевый этап
10-15 лет $ 500 000 000
Начальный этап
![Page 6: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/6.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 6
Одно соединение становитсяразрешенным лекарством
250 Кандидатов в доклинические испытания
5,000 to 100,000 соединений - перебор
in vitro,in vivo
in silico
или
Стадии разработки нового лекарстваСтадии разработки нового лекарства7-15 Лет! $600-$700 M
Клинические испытания
- 80% проходят фазу I
- 30% проходят фазу II
- 80% проходят фазу III
5 кандидатов – клинические испытания
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Начальнаястадия
III
открытиеключевоговещества
II
I
![Page 7: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/7.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 7
Существующие методы поиска Существующие методы поиска ингибиторов ведут вингибиторов ведут в тупиктупик !!
Затраты на исследования растут линейно
Число новых лекарств на рынке сокращается
Затраты NMEs NewMolecularEntities
Новые МолекулярныеОбъекты
![Page 8: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/8.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 8
WATER SOLVENT
белок: тысячи атомов
docking
Слабые межмолекулярныевзаимодействия
Scoring – правильная оценка энергии связывания белок-лиганд
Ключевая программа для дизайна лекарств: программа докинга SOL
лиганды: Десятки атомов
Нужна высокая точность:~ 1 kcal/mol ~ 0.05 eV
Связывание происходит в воде
Взаимодействие лиганда с водой
Взаимодействие Лиганда с белком
Взаимодействие белка с водой
Docking – позиционирование лиганда в активном центре белка
Десятки тысяч лигандов
1 лиганд 1 CPU: 1-10 часов
![Page 9: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/9.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 9
Оригинальная программа докинга Оригинальная программа докинга SOLSOL
Позиционирование лиганда в активном центре заданного белка-мишени:
– Генетический алгоритм поиска глобального минимума – модель эволюции
– Силовое поле MMFF94
– Активный центр белка в виде набора сеток различных потенциалов – жесткий белок
– Учет десольватации: подсчет баланса взаимодействий: лиганда с растворителем, белка с растворителем, комплекса белок-лиганд с растворителем
– Гибкий лиганд и учет его внутренних напряжений
– Изменение числа вращательных степеней свободы лиганда при связывании
![Page 10: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/10.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 10
Основная проблема докингаОсновная проблема докинга
NH
NH2+NH2
NH
S
OO N
HCH3
O
N
OO
CH3
Типичный лиганд – ингибитор тромбина – АргатробанТипичный лиганд – ингибитор тромбина – Аргатробан
NH
NH2+NH2
NH
S
OO NH CH3
O
N
OO
CH3
Получаем задачу на нахождение глобального минимума в Получаем задачу на нахождение глобального минимума в
пространстве15+6=21 измерений! Систематический перебор пространстве15+6=21 измерений! Систематический перебор
невозможен.невозможен.
![Page 11: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/11.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 11
Докинг – задача поиска глобального Докинг – задача поиска глобального минимума энергииминимума энергии
• на многомерной поверхности >10 измерений
• с большим числом локальных минимумов
• Только полный перебор гарантирует нахождение глобального минимума
• Для докинга это невозможно:– Пусть 15 измерений– По каждому измерению 10 точек– Всего 1015 точек – 1015 вычислений энергии связывания
![Page 12: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/12.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 12
Модель белка – программа SOL_Grid • Белок жесткий• Белок представлен сеткой потенциалов• Сетка потенциалов вычисляется
заранее• Сетка – это набор «сеток» потенциалов
для разных типов атомов и разных типов взаимодействий
• Область докинга – куб размера -101Х101Х101 точек- длина ребра куба: 22 Ангстрем
![Page 13: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/13.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 13
Программа Программа SOL-GridSOL-Grid
![Page 14: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/14.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 14
BLUE – NATIVE POSITION FROM PDB
RED – DOCKED POSITION
DOCKING RESULT vs. PDB POSITION (SIALIDASE B, PDB:1A4Q)
RMSD:1.6Å
![Page 15: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/15.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 15
Положение молекулы лекарства-антикоагулянта (аргатробана) в активном центре тромбина
- Экспериментальные положения атомов
- Положения атомов молекулы после докинга
Высокая точность докинга:RMSD = 1.5 Å
![Page 16: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/16.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 16
Программный комплекс для поиска новых ингибиторовразработан в НИВЦ МГУ в 2005-2007 гг.
Структура ПК Структура ПК KeenBASEKeenBASE
![Page 17: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/17.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 17
Схема работы ПК Схема работы ПК KeenBASEKeenBASEВыявление из набора лигандов молекул избирательно
взаимодействующих с белком-мишенью
![Page 18: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/18.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 18
Вычисления ПК Вычисления ПК KeenBASEKeenBASE
• Распределенные вычисления на основе технологии X-Com
• Апробация докинга с распределенными вычислениями X-Com: несколько городов, до 1120 CPU, докинг одной молекулы от нескольких часов до десяти и больше часов на 1 CPU
![Page 19: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/19.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 19
МетакомпьютингМетакомпьютинг
Подключение большого количества удаленныхкомпьютеров через Интернет для решения одной задачиГрид-технология X-Com• Тысячи молекул
• Для хорошего качества докинга надо 1 – 10 часов на 1 CPU
• Концентрация вычислительных ресурсов по всему миру
![Page 20: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/20.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 20
Правильная 3х-мерная структура молекул-Правильная 3х-мерная структура молекул-лигандов – основа успеха поиска ингибиторовлигандов – основа успеха поиска ингибиторов
• До того, как новое соединение синтезировано, невозможно экспериментально определить его 3х-мерную структуру
• Единственный способ a priori определить структуру молекулы - квантовохимический расчет с учетом электронных корреляций
• Высокая точность расчета энергии молекулы ≈ 1 ккал/моль
• Структура молекул правильно рассчитываются только методами квантовой механики (химии)
• Вывод: конструировать лекарства надо с использованием методов квантовой механики (химии)
![Page 21: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/21.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 21
Связывание 9-аминокислотного эпитопа на поверхности белка главного комплекса гистосовместимости 1 класса (гаплотип HLA-A2)
Презентация эпитопа белком главного комплекса гистосовместимости (MHC) рецептору на поверхности CD8+ T-лимфоцита (TCR).
Предсказание связывания олигопептидных эпитопов с белками главного комплекса гистосовместимости на основе докинга – путь к рациональному компьютерному дизайну вакцин. В том числе вакцин против рака.
эпитоп
Применение докинга для дизайна синтетических вакцин - инновация
![Page 22: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/22.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 22
Команда разработчиков ингибиторов тромбинаКоманда разработчиков ингибиторов тромбина
• Научно-Исследовательский Вычислительный Центр МГУ имени М.В.Ломоносова – молекулярные дизайнеры, применение суперкомпьютеров
• Институт Органической Химии имени Н.Д.Зелинского РАН, Москва – синтез новых органических соединений
• Гематологический Научный Центр РАМН, Москва – измерение ингибирующей активности новых соединений, биофизики, биохимики
• В.Б.Сулимов, А.Н.Романов, О.А.Кондакова, Е.И.Синауридзе, А.А.Бутылин, И.В.Грибкова, А.С.Горбатенко, А.А.Боголюбов, И.Ю.Титов, Е.В.Полунин, Ю.В.Кузнецов, И.В.Тайдаков, В.В.Воеводин, С.И.Соболев, Ф.И.Атауллаханов
Приглашенный доклад на конгрессе IDDST: International Drug Discovery Science and Technology 7-13 ноября 2007, Xi’an, China
![Page 23: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/23.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 23
Травмы, отравления, болезни: Травмы, отравления, болезни: переливание кровипереливание крови
Риск тромбоза – образования
тромбов в крови
Капельница - промывание
крови, введение различных растворов.
![Page 24: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/24.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 24
Актуальность поиска новых ингибиторов Актуальность поиска новых ингибиторов тромбина (постановка задачи)тромбина (постановка задачи)
• Тромбин – основной фермент системы свертывания крови, превращающий растворимый белок плазмы фибриноген в нерастворимый фибриновый сгусток
• Чрезмерное образование тромбина приводит к тромбозам
• Для предупреждения тромбозов в клинике в настоящее время используют только гепарин
• Гепарин (Heparin) ускоряет действие природного ингибитора тромбина ATIII
• Гепарин → ATIII → Ингибирование тромбина
![Page 25: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/25.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 25
• При низкой концентрации ATIII введение гепарина не подавляет активность тромбина
• В некоторых важных случаях Гепарин не может быть использован (Heparin Induced Thrombocytopenia)
• При недостатке ATIII единственная возможность остановить работу избыточного тромбина – добавить в систему его прямой ингибитор.
• Сейчас существует только один прямой низкомолекулярный синтетический ингибитор тромбина, аргатробан – разрешен к применению в США, Японии, Германии, Франции и др.
Аргатробан:Аргатробан: IC50 = 125 наномолей
![Page 26: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/26.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 26
Алгоритм разработкиАлгоритм разработки
Докинг молекул из баз данных доступных соединений (синтезированы, их можно купить или
заказать бесплатно)
![Page 27: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/27.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 27
Открыт и запатентован новый класс прямых Открыт и запатентован новый класс прямых ингибиторов тромбина – основа нового лекарства ингибиторов тромбина – основа нового лекарства
от тромбозаот тромбоза
На разработку понадобилось около 1,5 лет THROMBINTHROMBIN
Ингибирующая активность
новых ингибиторов
IC50=2 наноМоля значительно выше, чем у аргатробана
IC50=125 наноМолей
На рисунке показано положение 4-х новых ингибиторов в активном центре тромбина
![Page 28: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/28.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 28
Экономия затрат на разработку:Экономия затрат на разработку:
– При экспериментальном поиске пришлось бы синтезировать 6000 новых соединений – кандидатов
– В настоящей работе новый класс ингибиторов был открыт после синтеза 20-ого соединения!
– При экспериментальном переборе всех 6000 кандидатов только на синтез 6000 новых соединений потребовалось бы минимум $6 000 000.
– В настоящей разработке затраты на синтез составили около $ 20 000
![Page 29: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/29.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 29
Применение суперкомпьютеров для Применение суперкомпьютеров для разработки новых лекарств:разработки новых лекарств:
• Повышает эффективность разработки– Ускоряет стадию разработки lead compound’а– Существенно удешевляет разработку– Повышает разнообразие молекул-кандидатов
в lead compound’ы• Создает основу для регулярной конвейерной
разработки новых лекарств против различных болезней
• Обеспечивает лекарственную безопасность России
• Может привести к существенному удешевлению лекарств
![Page 30: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/30.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 30
The EndThe End
• …Surely every medicine is an innovation; and he that will not apply new remedies, must expect new evils…
• …Каждое лекарство есть инновация; а кто не хочет применять новые средства, должен ждать новых бед…
Francis Bacon
(1561-1626) OF INNOVATIONS
Мы можем избежать многих новых бед.Надо только, чтобы разработчики лекарств поняли возможностимолекулярного моделирования и использования компьютеров
![Page 31: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/31.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 31
Scheme of the substrate hydrolysis by Scheme of the substrate hydrolysis by thrombinthrombin
АМС
АМС
Thrombin
Fluorogenic substrate
Fluorescent product (AMC)
![Page 32: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/32.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 32
N
NOH
3 genes for rotations as a whole
3 genes for translations as a whole
4 genes for innerrotations
CROMOSOME
a1
a2
a3
a4
a5
a6
a7
a8
a9
a10
10 ia
Программа докинга SOL PHENOTYPE GENOTYPE
Эволюция популяции особей
Особь – положение лиганда в активном центре белкаОсобь – положение лиганда в активном центре белка
![Page 33: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/33.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 33
Modified Genetic Algorithm
Matingpool
selectionGeneration N
elite eliteDirect transfer of elite
MUTATIONS
crossover
crossover
Transfer
Directtransfer
CROSSOVER
Generation NEXT
в Mating Pool выбираютсяособи с наилучшей энергиейсвязывания
![Page 34: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/34.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 34
Surface Generalized BornSurface Generalized Born
Formulation:
ji
ji
ijjiij
ji
outin
pol
c
rr
qqG
, 2
12
2 exp
11
2
1
selfi
i
outini G
q 211
2
1
![Page 35: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/35.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 35
Surface Generalized BornSurface Generalized Born
Formulation
4,
3
1
ndSr
nrI
n
Snn
40
11
nnn
outin
selfi IAAG
![Page 36: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/36.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 36
Self-polarization energiesSelf-polarization energies: rigorous PCM vs S-GB: rigorous PCM vs S-GBHIV integrase catalytic domain (2374 atoms). Correlation HIV integrase catalytic domain (2374 atoms). Correlation
coefficient is coefficient is 0.9997070.999707. Maximal deviation is 1.90 kcal/mol. RMS is . Maximal deviation is 1.90 kcal/mol. RMS is 0.319 kcal/mol.0.319 kcal/mol.
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
Gself, calculated by PCM (kcal/mol)
Gs
elf, c
alc
ula
ted
by S
-GB
(kcal/
mo
l)
![Page 37: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/37.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 37
0 4 8 12 16
0,04
0,08
0,12
0,16
0,20
D450 n
M, o
pti
c u
nit
s
Time, min
Inhibitor HC-019s-IOCconcentration:
0 2.5 nM 25 nM
0 4 8 12 16
0,04
0,08
0,12
0,16
0,20
D450 n
M, o
pti
c u
nit
s
Time, min
Inhibitor HC-019s-IOCconcentration:
0 2.5 nM 25 nM
Присутствие ингибитора замедляетс Присутствие ингибитора замедляетс скорость гидролиза хромогенного скорость гидролиза хромогенного
субстрата тромбиномсубстрата тромбином
0 500 1000 1500 20000
20
40
60
80
100
IC50
=130 nM
Hyd
roly
sis
in
hib
itio
n,
%[HC-018s-IOC], nM
0 500 1000 1500 20000
20
40
60
80
100
IC50
=130 nM
Hyd
roly
sis
in
hib
itio
n,
%[HC-018s-IOC], nM
![Page 38: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/38.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 38
Коррекция гемодилюционной гиперкоагуляции путем Коррекция гемодилюционной гиперкоагуляции путем введения в ПЗР низкомолекулярного ингибитора введения в ПЗР низкомолекулярного ингибитора
тромбина НС-025тромбина НС-025s-IOCs-IOC
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.00
50
100
150
200
250
300
3501
2
34
ЭТ
П (
60')
, %
Степень разбавления плазмы, раз
1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.00
50
100
150
200
250
300
3501
2
34
ЭТ
П (
60')
, %
Степень разбавления плазмы, раз
Концентрация низкомолекулярного ингибитора тромбина в физиологическом растворе:
1 – 0
2 – 0.25 мкМ
3 – 0.5 мкМ
4 – 1.0 мкМ
![Page 39: Суперкомпьютерная разработка лекарств – новое лекарство от тромбоза](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081420/568137b8550346895d9f59f9/html5/thumbnails/39.jpg)
02.12.2008 Владимир Борисович Сулимов, НИВЦ МГУ 39
Изменение ЭТП в плазме крыс после кровопотери и Изменение ЭТП в плазме крыс после кровопотери и переливания им стандартного физиологического переливания им стандартного физиологического раствора или раствора с добавлением ингибитора раствора или раствора с добавлением ингибитора
тромбинатромбина
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
NaCl NaCl + ингибитор 19s
Изм
енен
ие
ЭТ
П,
в %
от
исх
од
но
гоВремя послепереливания:
2 мин 10 мин 30 мин 60 мин
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
NaCl NaCl + ингибитор 19s
Изм
енен
ие
ЭТ
П,
в %
от
исх
од
но
гоВремя послепереливания:
2 мин 10 мин 30 мин 60 мин