연구자 주도 임상시험의 이해와 관리

2014.06.16임상시험센터 CRC 백지선

AGENDA

- 연구자 임상시험의 이해

- 연구자 임상시험 절차 및 사전준비 (MULTICENTER TRIAL)

연구자 임상시험 정의

임상시험자가 외부의 의뢰 없이 안전성 , 유효성이 검증되지 않은 의약품 또는 허가 ( 신고 ) 되어 시판중인 의약품으로 허가 ( 신고 )되지 아니한 새로운 효능 , 효과 , 새로운 용법 용량에 대해 독자적으로 수행하는 임상시험 . < 의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정 >

Investigator-initiated trial(IIT) Sponsor - Investigator trial Investigator trial

QUIZ!

김교수는 직접 임상시험계획서를 작성하여 , 식약처에 임상시험계획 승인을 신청하였으며 , 해당 임상시험의 유일한 연구책임자이다 . 임상시험용의약품은 A 제약사로부터 donation 을 받았다 . 이 경우 김교수는

Investigator 이다 . Sponsor 이다 . Sponsor- Investigator 이다 .

이교수는 A 제약사로부터 initiation 된 임상시험을 수행 중이다 . 임상시험계획승인은 A 제약사가 받았으며 , 임상시험용의약품 역시 제공하였다 . 이교수는 임상시험계획서 작성 당시 자문을 제공하였다 . 이교수는

Investigator 이다 . Sponsor 이다 . Sponsor- Investigator 이다 .

연구자 ( 시험자 )

시험자의 자격요건 등교육-훈련 및 경험습득임상시험용 의약품의 적절한 용법을 자세히 알아야 함기준 및 관계법령을 자세히 알고 ,이를 준수의뢰사자의 모니터링 및 점검자에 응함시험담당자의 명단을 확보 -유지

시험자의 임무임상시험 실시에 필요한 자원 확보시험자의 대상자보호의 의무심사위원회와 시험책임자의 정보 교환임상시험 계획서 준수임상시험용 의약품 관리무작위배정 및 눈가림 해제대상자의 동의기록 및 보고진행상황 보고임상시험의 안전성과 관련 보고임상시험의 조기종료 또는 중지임상시험 완료보고

의뢰자의뢰자의 업무

임상시험의 품질보증 및 임상 시험자료의 품질관리 , 점검 등임상시험수탁기관 관련업무 CRO의학적 혹은 관련 전문가의 자문임상시험의 관리 모니터링자료의 처리 및 기록 보관시험책임자 선정임무의 배정대상자에 대한 보상임상시험 계획서에 대한 식품의약품안전처장의 승인심사위원회 심사사항 학인임상시험용 의약품에 관한 정보제공 임상시험용 의약품의 제조 , 포장 , 표시기재 및 코드화임상시험용 의약품의 공급 및 취급임상시험 관련 자료의 열람임상시험용 의약품의 안전성과 관련사항이상약물반응의 보고위반사항에 대한 조치임상시험의 조기종료 또는 중지의 보고

연구자임상시험의 특성 - 배경지식

Target Product profile(TPP)

허가당국으로부터 허가 받고자 하는 약품사용설명서(label) 의 내용을 염두둔 신약개발 과정의 summary

신약 개발 과정에서 제약사 등에 의해 의뢰되는 임상시험은 TPP 에 맞추어 허가를 얻기 위한 최소한의 정보를 얻기 위한 목적으로 실시됨 .

연구자임상시험의 특성 - 배경지식

Drug Label( 약품사용설명서 )

비임상 - 임상개발의 결과로 얻어진 약물 관련 지식의 sum-mary 용법 - 용량 , 적응증 , 안전성 등의 내용

Label 의 내용은 실제 임상적 상황에서의 의약품 활용 범위를 모두 포함하지 않음 . 허가받은 이외의 상황에 대한 임상연구 혹은 임상시험의 요구가 발생하게 됨 . ( 예 ) 안전성 정보의 추가 획득 , 적응증 발견 등

연구자임상시험의 특성 - 배경지식

연구자는 어떤 상황에서 연구자임상시험을 수행하기 원하는가 ?

: 임상적인 상황에서 얻어진 여러 가지 clue 를 통해 가설을 설정하고 특정 의약품에 대해 알려지지 않은 효능 또는 안전성 등을 확인하고자 할 때

- 신약개발 과정에서 임상시험이 이루어지지 않은 연구집단- 약품사용설명서 상 적응증으로 허가 받지 못한 다른 질환- 약품사용설명서와는 다른 용법 - 용량- 신약 개발 과정 중 TPP 에 구애 받지 않는 추가 정보 회득 의약품 관련 정보 획득 시 제약사에도 이득이 있을 수 있으므로 , 연구자들은 많은 경우에 해당 연구자임상시험에 대한 제약사 등의 지원을 요청함

연구자임상시험의 특성 - 연구자임상시험의 출발점

연구자 임상시험은 연구자에 의해서만 initiation 될까 ?

때로는 제약사 등의 필요에 의해서 특정 연구자에 연구자임상시험 수행을 청하기도 함 . 제약사 등은 의뢰자의 책임을 갖지 않으나 여러 형태의 지원을 하게 됨 .

연구자임상시험에 대한 제약사 등의 지원 예시:drug product comparator drug, financial resources or all men-tioned.

연구자임상시험의 특성 - 연구자임상시험의 출발점

일반적인 연구자 임상시험의 의의

- TPP에 국한하여 진행되는 제약사 허가용 임상시험의 맹점 보완

- 허가기준을 충족하는 임상시험 결과에도 불구하고 , 약물의 효능 ,안전성 등은 임상적 상황에서의 검증이 필요함- 신약 허가 까지 얻어진 정보 이외의 추가적인 정보 획득- 임상적 필요에 의한 의약품의 새로운 적응증 , 용법 -용량 등 확인

연구자임상시험에 대한 적극적인 장려가 세계적 추세임 .

실제 의약품을 투여 받는 환자군의 건강 증진에 이익 .

연구자임상시험의 특성

국내 연구자임상시험 승인 건수 (2013)

연구자임상시험의 특성 - 의뢰자 임상시험과의 공통점

1. 가설을 검증한다 . 2. 동일한 윤리 기준 및 GCP 가 적용된다 . 3. 식약처의 허가 대상 임상시험인 경우 임상시험계획

승인을 받아야 함 .

연구자임상시험의 특성 - 의뢰자 임상시험과의 차이점

1. 독립된 의뢰자가 없다 .( 시험계획서 , IRB, 계획 및 연구비 관리 , 모니터링 , 진도 관리 및 각종 보고 , 문서작성 및 관리 , 임상약국등의 연구진과 의사소통 , 대상자 보상 대책 )

2. 연구자의 임상적 상황과 관련될 확률이 높으며 , 주도적으로 참여하게 된다 .

3. initiation 주체의 conflict of interest 가 비교적 적어 결과의 유의성에 대한 제약이 적다 .

4. 시판 허가와 관련이 없어 timeline 이나 결과의 유의성에 대한 제약이 적다 .

5. 논문 등의 publication 이 중요한 issue 이다 .

6. 다기관 연구가 어려우므로 , 탐색적 연구 혹은 1,2 상 등 초기임상시험이 많다 .

연구자임상시험의 특성 - 연구자 임상시험의 관리

명확한 연구 진행 Timeline 설정 - 진도 관리를 위한 정기회의 개최 등이 추천됨 . - Timeline 에 대한 주요 관리자를 설정하는 것이 좋음

충분한 수의 연구진을 확보하고 , 연구진 각자에게 명확한 임무와 책임을 부여 - CRC 의 전문성

Source document 를 명확히 정의 , CRF 의 기록 철저히 - 기록 시 정확히 기록

임상시험 단계 별로 기본문서 관리를 철저히 - 임상시험계획서 , 동의서 등의 version 관리 - 동의서 사본 , 약국파일 , IRB 관련 문서 등 파악

연구자 임상시험 절차 및 사전준비(MULTICENTER TRIAL MANAGEMENT)

Multicenter Trials

Multicenter Trials Definitiona clinical trial conducted at more than one medical center or clinic with single protocol

Multicenter Trials Advantages- Quicker recruitment of the necessary number of

patients- Clearer results which are more convincing whose

acceptance is higher

Multicenter Trials Problems- Quality assurance concerning- A highly developed coordinating center is needed

The Roles

다기관 임상시험을 시작하는 PI 는 의뢰자가 됨

다기관 임상시험 시작하는 기관이 coordinating center

Sponsor’s Responsibilities 임상시험의 계획 프로토콜 개발 및 관리 법적 규제 요건 수행 참여 기관 선택 및 교육 : 프로토콜 , study porcedures, SAE reporting, data col-

lection 참여 기관의 임상시험 수행 조정 SAE review 모니터링 연구종료

Multicenter Trial Management Process

임상시험계획

IRB Submission & Approval

MFDS Submission & Approval

Contact with supproting company

Participating centers IRB Submission & Approval

Contact with Participating centers

임상시험계획 Estimate trial cost

Evaluate availability of participants, investigators

Develop the protocol

IP supply process & vendor

IRB submission

Protocol(& Summary) Information sheet and Informed consent CRF CV Conflict of Interest Declaration Study Budget GCP certificate

IRB submission[CV 및 교육관리 ]연구자 이력서 제출 , 유효기간 확인 , 연구자 필수 교육 이수현황 확인 , 신규과제 제출서류 [ 첨부 ] 탭에 해당 파일이 자동 첨부됨 . 1년마다 CV 갱신

 

[ 심의신청 ]연구책임자 심의신청을 위한 메뉴로 연구담당자 ( 혹은 연구간호사 , CRA) 가 내용 작성 후 연구책임자가 신청 요청한 과제 리스트 확인 후 심의 신청 클릭 .

[ 내용작성 ] ( 연구책임자가 내용 작성 시 최종 신청까지

가능 )

[ 신규과제 작성 ] : IRB 신규과제 심의에 필요한 내용 작성

[ 신규과제 외 작성 ] : 과제가 “승인”된 이후 계획변경 ,

중간보고 , SAE, 종료보고 결과보고 등 작성

[ 전체보기 ] : IRB 심의와 관련된 모든 과제의 확인이 가능

[ 통보서 , 동의서 출력 ] 심의결과 확인 가능 , 심의완료 후 심의결과 통보서 / 승인된 동의서 /병원장확인서 출력 

[ 게시판 ]

임상연구 수행에 필요한 다양한 자료 제공 , 연구자 안내사항 , 익명으로 불편사항이나 궁금한 사항 문의 , 심의신청에 필요한 알림 메시지 확인 가능

IRB submission

결과 지적 사항 연구 수행 심의 후 필요 절차

승인 없음 (권고사항 있을 수 있음 .)

가능 연구 수행 ( 단 , 권고사항에 대한 답변 제출 필요 )

시정승인 사소한 사항 불가능 답변서 제출 후 신속 심의

보완 중대한 사항 불가능 답변서 제출 후 정규 심의

반려 N/A 불가능 연구 수행 불가 . 재심의 불가

- IRB 심의 결과가 시정승인 , 보완인 경우 , 심의일로부터 6 개월 이내에 답변서를 제출해야 함 .

- 답변 제출 시 지적 사항에 따라 연구계획서 , 대상자 설명문 등 서류도 함께 변경이 되어야 하며 ,

- 질의답변을 제출하면서 추가로 변경되는 사항에 대해 계획변경을 함께 제출할 수 있음 .

MFDS Submission

1. 임상시험계획 승인대상

- 의약품의 안전성과 유효성 자료를 수집할 목적으로 임상시험 ( 연구자 임상시험 포함 ) 을 실시하고자 하는 경우 , 식약처장의 사전승인을 받아야 함 .

MFDS Submission

2. 임상시험계획 승인 제외대상

- 시판중인 의약품 등의 허가 사항에 대한 임상적 효과 관찰 및 이상반응의 조사를 위하여 실시하는 시험- 시판 중인 의약품 등의 허가된 효능 , 효과 등에 대한 안전성 , 유효성 자료의 수집을 목적으로 하는 시헌- 대체 의약품 또는 표준치료법 등이 없어 기존의 자료 방법으로는 만족할 만한 효과를 기대하기 어려워 생명에 위협을 주는 질환인 말기암 또는 후천성면역결핍증 등의 치료법을 개발하기 위하여 시판 중인 의약품 등을 사용하는 시험- 체외 진단용 의약품 또는 의약외품을 사용하는 시험- 그 밖에 시판중인 의약품 등을 사용하는 경우 식약처장이 지정하는 경우

MFDS Submission

연구자 주도형 임상시험 제출 서류

1. IRB 최종 승인된 임상시험계획서2. IRB 최종 승인된 동의서3. 임상시험 실시의 과학적 타당성을 입증할 수 있는

학술논문 자료 (SCI 급 논문 )4. 식품의약품안전처장이 지정한 임상시험실시기관의

임상시험심사위원회 (IRB) 승인서5. 피해자 보상규약

MFDS 임상시험계획 승인 절차

임상시험계획 승인 신청

식약처 자료 보완 요청 (30 일 이내 )

보완 기한 연장 (2 회까지 가능 )

재보완 요청 (10 일 )

승인 또는 반려

MFDS Submission이지드럭 홈페이지 : ezdrug.mfds.go.kr화면 오른쪽 중앙부에 있는 「민원서식기」 다운로드 및 설치 후 , 바탕화면에서「 KFDAeditor 의 바로가기」를 더블클릭하여 실행

MFDS Reporting

임상시험 관련 보고 종류

1. 최초대상자 등록보고 : 국내에서 처음으로 대상자가 등록된 일자 , 실시기관 등의 내용을 포함2. 임상시험 실시상황 보고 : 매년 임상시험 실시상황에 대하여 다음해 2월 말까지 식약처장에 제출3. 임상시험 종료 보고 : 임상시험을 마쳤을 때에는 20 일 이내에 전자문서로 된 보고서를 작성4. 이상약물반응이 발생한 경우 , : 의뢰자는 시험자 및 식품의약품안전처장에게 중대하고 예상하지 못한 모든 이상약물반응을기한 내에 보고하여야 한다 .

SAE Management

이상약물 보고

- 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우 : 의뢰자가 해당 사실을 보고받거나 알게 된 날부터 7 일

이내 ( 8 일 이내 추가 보고 )

- 그 밖의 중대하고 예상하지 못한 이상약물 반응 : 해당사실을 보고 받거나 알게 된 날로부터 15 일 이내

SAE Management

이상약물반응의 MFDS 보고방법

1. 별지 76. 의약약물반응 신속 보고서 작성2. 별지 77. 이상약물반응 보고서 작성3. 이상약물반응 보고서→ 1, 2번 파일 _Fax : 0502-604-5918 로 식약처 발송 ( 참여기관에서 받은 report 첨부 )→ 3번 파일 _ ctmt@kfda.kores.ko 로 E- mail 보냄

Thank yor for attentionkoreajspark@yuhs.ac