将三氧化二砷（俗称砒霜）与西药结合起来用于治疗白血病，使急性早幼粒细胞白血病患者的“五年无病生存率”从约 25 ％跃升至约 95 ％。这种联合疗法目前是全世界急性早幼粒细胞白血病的标准疗法。

王振义和陈竺 在美领圣捷尔吉奖

白血病俗称“血癌”，急性早幼粒细胞白血病则是最凶险、病程发展最迅速的“血癌”之一。

上世纪 80 年代，在上海瑞金医院从事临床工作的王振义首次成功将全反式维甲酸应用于急性早幼粒细胞白血病患者的治疗，使他们的生存率明显提高。随后，王振义的学生陈竺进一步开展临床试验，验证了作为传统中药的砒霜确实对治疗急性早幼粒细胞白血病患者有效。

从上世纪 90 年代起，两位科学家就对联合使用全反式维甲酸和砒霜治疗白血病患者进行了临床试验，效果显著。

第二十三章 细胞分化Chapter 23 Cell Differentiation

医学细胞生物学与遗传学教研室

Human:

1014 cells,

>200 cell types

第一节 细胞分化的一般概念一、细胞分化的概念

About the concept of cell differentiation

精子卵 受精卵

分化

新个体发 育

细胞分化（ cell differentiation ）：是指同一来源的细胞经过分裂逐渐在形态结构、生理功能和蛋白质等方面产生稳定性差异的过程。

识别细胞分化的三项指标：形态结构、生理功能、生化特征。

细胞分化的主要标志（关键）：细胞内开始合成新的特异性蛋白质（如：角蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）。

细胞分化的本质：由于基因选择性表达（基因差别表达， Gene differentiated express）合成特异性蛋白质，导致形态、结构和功能各异的细胞的出现。

（一）细胞分化的稳定性 （stability ）

二、细胞分化的一般规律

实验：①离体培养的皮肤上皮细胞，传代后仍保持为上皮细胞②黑色素细胞体外培养 30多代后，仍能合成黑色素颗粒

稳定性是细胞分化最显著的特点，是个体生命活动的基础。

已分化的细胞在形态结构和功能上保持稳定。

（一）细胞分化的稳定性（二）细胞分化的可逆性

二、细胞分化的一般规律

去分化

（一）细胞分化的稳定性（二）细胞分化的可逆性 1 、去分化

二、细胞分化的一般规律

某些特殊条件下，已经分化的细胞可以发生逆转，回复到原未分化状态的现象，称为去分化（ dedifferentiation ）或脱分化 。

细胞分化的可逆性

去分化 再分化

转分化

（一）细胞分化的稳定性（二）细胞分化的可逆性 1、去分化 2、转分化

二、细胞分化的一般规律

已经分化的细胞可从一种分化状态变为另一种分化状态的现象，称为转分化（ transdifferentiation ）。

★ 无论是动物还是植物，细胞分化的稳定性是普遍存在的，而分化的可逆性（转分化、去分化）是有条件的。

（一）细胞分化的稳定性（二）细胞分化的可逆性 （三）细胞分化基因调节的保守性

二、细胞分化的一般规律

Engrailed-1

基因敲除实验 1 ： 缺乏小脑

实验 2 ： Engrailed-1

基因敲除

输入果蝇的Engrailed-1同源蛋

白

小脑发育

（一）细胞分化的稳定性（二）细胞分化的可逆性 （三）细胞分化基因调节的保守性

二、细胞分化的一般规律

证明：不同动物的同源蛋白，特别是同源调节蛋白，在结构、功能及生化反应上具有一定的相似性。

（一）细胞分化的稳定性（二）细胞分化的可逆性 （三）细胞分化基因调节的保守性（四）细胞分化的时空性

二、细胞分化的一般规律

细胞分化的空间性：指同一种细胞的后代，由于各种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态结构和功能。

细胞分化的时间性：指一个细胞在不同的发育阶段细胞可以有不同的形态结构和功能。

血细胞的发生

三、细胞分化的生物学意义

增殖 增殖

细胞分化是个体发育的基础。胚胎发育过程中——产生不同组织器官形成新的个体。胚后发育中——产生特定类型细胞补充组织损失的细胞。

第二节 细胞决定与细胞分化

细胞决定（ cell determination ）：个体发育过程中，细胞在发生可识别的形态变化之前就已确定了未来的发育命运，这种细胞预先作出的分化选择，称为细胞决定。

一、细胞决定与细胞分化

1 、概念

细胞决定的时间： 胚胎发育早期

细胞决定是早期发育事件

在胚胎三胚层期，在细胞之间出现可识别的形态和功能差异以前，各器官的预定区已经确定，每个预定区决定了它只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统。

一、细胞决定与细胞分化

1 、概念

二、细胞决定的特征 1 、细胞决定的稳定性2 、细胞决定的可遗传性

3 、细胞决定的可逆性

表皮

脑

表皮

表皮表皮 脑

二、细胞决定的特征 1 、细胞决定的稳定性

两栖类在早晚原肠胚之间开始细胞决定；一但决定后，即使外界因素改变，细胞仍按照已经决定的方向分化。 细胞决定先于细胞分化并制约着细胞分化的方向。

原肠胚晚期原肠胚早期

二、细胞决定的特征 1 、细胞决定的稳定性2 、细胞决定的可遗传性

果蝇是分化研究的重要模型动物，成虫盘是幼虫体内已决定的尚未分化的细胞团，在幼虫阶段这些细胞群无明显形态差异；在变态期，不同部位的成虫盘分别向着一定方向分化，逐渐发育为果蝇的腿、翅、触角等相应的成体结构。

果蝇成虫盘细胞的移植实验 成虫盘细胞的决定稳定并可被遗传。这种稳定性和遗传性不受增殖代数影响而改变。

二、细胞决定的特征 1 、细胞决定的稳定性2 、细胞决定的可遗传性3 、细胞决定的可逆性

细胞决定的实质：细胞在接受某种指令或信号分子后，特定基因激活或抑制，表现出稳定的印记存储于基因组中。

关系：细胞决定先于细胞分化，并制约着细胞分化的方向。

（一）卵细胞质对早期胚胎细胞决定的影响

在胚胎早期发育过程中，细胞质中某些物质成分的分布有区域性，胞质成分不均质。

三、细胞决定的机制及调节

细胞分裂时胞质成分（决定子）呈不均等分配到子细胞中，这种不均一性胞质成分可以调控细胞核基因的表达，在一定程度上决定细胞的早期分化。

五、细胞决定的机制及调节（一）卵细胞质对早期胚胎细胞决定的影响

（二）细胞决定与发育阶段特异基因表达

骨骼肌细胞发育：（ 1 ）体节细胞出现细胞决定（分化方向），分化为成肌细胞；（ 2 ）成肌细胞向胚胎肢芽迁移并保持增殖能力；（ 3 ）成肌细胞停止分裂，彼此融合成多核体细胞（或肌管），伴随细胞融合的出现，对骨骼肌发育 及其功能有关的各种肌细胞特异基因的表达使其分化为成熟的骨骼肌细胞。

细胞决定从本质上讲是发育阶段特异基因表达的结果。

第三节 细胞分化潜能

细胞分化的普遍规律：全能→多能→单能

1 、 全能性细胞 （ totipotent cell） ：具有发育为一个完整个体的能力的细胞。

哺乳类在形成囊胚以前的细胞前（ 8-16细胞期）均为全能性 。 细胞分化从囊胚开始。

受精卵桑椹胚

在发育过程中细胞潜能逐渐变窄

囊胚

2 、多能性细胞（ pluripotent cell）：在胚胎发育的三胚层形成后，细胞的分化潜能受到限制，仅能向本胚层组织和器官分化发育的细胞。（胚胎干细胞，胚胎生殖细胞）3 、单能性细胞（ unipotency cell）：经过器官发生，各种组织细胞在形态上特化、功能上专一化，形成单能性细胞。（上皮基底层干细胞、肌肉中成肌细胞等）

疏松结缔组织致密结缔组织中胚层

软骨

骨肌肉 形成血的组织

髓样组织淋巴组织

泌尿生殖系统

受精

卵 卵裂

分化

外胚层

神经管表皮

腺

脑脊髓

毛、齿甲、爪

内胚层 呼吸系统上皮

消化道上皮胰

肝腺

甲状腺甲状旁腺

外胚层中胚层

内胚层

细胞决定是细胞分化潜能逐渐受限的过程。

① 随着分化程度的提高，细胞分裂能力逐渐下降。高度分化的细胞往往不再发生分裂。

② 随着分化程度的提高，细胞对环境因子的反应能力也逐渐下降。

高等动物在胚胎发育过程中，细胞的全能性逐渐受到限制最后成为终末分化细胞。

细胞核却始终保持着其分化的全能性，称为全能性细胞核（ totipotent nucleus）。

分化细胞细胞核的全能性

“ 细胞核全能性”研究历史

1938年 汉斯 - 施佩曼提出设想——从发育后期的胚胎取出细胞核，将其移植到卵子中。

1951年 利从青蛙的后期胚胎细胞中取出细胞核移植获得蝌蚪和成体蛙。

1963年 我国童第周以金鱼作为材料，鱼类胚胎细胞核移植技术获得成功。

1964年 英国科学家格登利用爪蟾细胞核移植实验证明了体细胞核的全能性。

1981年 卡尔 - 伊尔门泽和彼得 - 霍佩利用鼠胚胎细胞培育出发育正常的小鼠。

1984年 施特恩 - 维拉德森用取自羊的未成熟胚胎细胞克隆出一只活产羊。

1989年 维拉德森获得连续移核二代的克隆牛。

1994年 尼尔 - 菲尔斯特用发育到至少有 120个细胞的晚期胚胎克隆牛。

Dolly的标本和伊恩博士

Dolly： 1996.7.5.世界上第一只克隆羊 Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功， 2003.2.14.由于肺结核而被安乐死，它的标本于 2003年 4 月 9 日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。

遗传物质主要存在于细胞核中

已分化的动物体细胞的细胞核具有全能性

2007年 美国科学家利用细胞核转移技术成功克隆出猕猴胚胎 。

日本 16年死鼠“死而复生” 克隆技术是福是祸

2008 年 11 月 6 日 CCTV 第一时间 日本神户市的科学家表示，他们利用从冷冻了

16 年的老鼠尸体上提取大脑细胞，成功地使它“死而复生”。

这项克隆技术有望克隆出已经灭绝的生物甚至逝去的死者，但同时也引发了巨大的科学伦理争议。

韩国：成功克隆首批转基因荧光狗2009、 4 、 27

管家基因（ housekeeping gene ）：

管家基因（ housekeeping gene）：维持细胞基本活动所必需的基因。

管家蛋白：由持家基因（ housekeeping gen

e ）表达，存在于所有分化类型的细胞中，维持细胞生存所必需的基本蛋白，如细胞骨架蛋白、膜蛋白、染色质的组蛋白、核糖体蛋白等。

第四节 基因与细胞分化

奢侈基因（ luxury gene ）： 奢侈基因 （ luxury gene）：编码组织细胞特异性蛋白的基因，其产物对细胞的生存无直接影响，但对细胞的分化、决定细胞的特异性方面起重要作用。

奢侈蛋白：由奢侈基因编码，仅存在与特定的分化细胞中，赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白，如红细胞中的血红蛋白、皮肤表皮细胞中的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白。

细 胞 核细 胞 质

环 境 因 素细胞间的相互作用

激 素

细胞外因素 细胞内因素

第五节 影响细胞分化的因素

一、细胞内因素（一）细胞核：基因的特异性表达（二）细胞质：调控特异性基因表达

生物个体的生长发育离不开环境，环境中的物理、化学因子等往往以提供信号的方式影响机体的细胞分化。如： 如豚鼠的孕期为 68d，如果在妊娠 18—28d

给母鼠增温度 3—4 1℃ 小时，胎鼠脑重可减轻 10

％。

二、细胞外因素（一）环境因素

1 、 诱导 胚胎诱导（ embryonic induction）：胚胎发育特定阶段，一部分细胞对邻近细胞产生影响，并决定其分化方向的作用，称为胚胎诱导。

① 胚胎诱导可发生在不同胚层之间，也可以发生在同一胚层不同区域之间。② 中胚层首先开始独立分化，再促进内胚层、外胚层向着各自相应的组织器官分化。

二、细胞外因素（二）细胞间的相互作用

（ 1 ）诱导具有层次 初级诱导→次级诱导→三级诱导 举例：眼球发育过程的多级诱导作用

1 ）胚胎诱导的特点：

中胚层脊索诱导外胚层细胞向神经方向分化，神经板产生，这是初级诱导；

神经管形成后，诱导其外表面覆盖的外胚层形成眼晶状体，这是次级诱导；

晶状体进一步诱导其外面的外胚层形成角膜，这是三级诱导。

（ 1 ）诱导具有层次（ 2 ）诱导有区域特异性和遗传特异性

区域特异性：同样类型的细胞，发育时期不同、位置不同，诱导不同基因的选择性表达，表现出区域特异性。

1) 胚胎诱导的特点 :

实验 1 ：将鸡胚不同部位的表皮和不同部位的间质分离后，再按不同方式组合。

间质对表皮的分化具指令性作用；外胚层具有分化成羽毛、鳞片或其他皮肤衍生物的潜能。

结论：同一类型的外胚层根据中胚层所取的区域发育。

Figure 6.7 Regional specificity of induction. When cells from different regions of the dermis (mesenchyme) are recombined with the epidermis (epithelium) in the chick, the type of cutaneous structure made by the epidermal epithelium is determined by the original source of the mesenchyme. (After Saunders 1980.)

实验 2 ：早期原肠胚的背唇诱导脑和头的形成；晚期的背唇诱导其上面细胞成为脊髓和尾。

（ 1 ）诱导具有层次（ 2 ）诱导有区域特异性和遗传特异性

1 ） 胚胎诱导的特点 :

遗传特异性 : 不同类型的细胞，胚胎诱导时受自身基因组的影响，表现出遗传特异性。

蝾螈：平衡器，牙齿蝌蚪：吸盘，无牙齿

（二）细胞间的相互作用与位置效应

2 、细胞抑制 细胞抑制（ cell inhibition）：在胚胎发育过程中，已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。

1 、胚胎诱导

（二）细胞间的相互作用与位置效应

2 、细胞抑制

1 、胚胎诱导 3 、细胞识别与黏合 同类细胞具有特异性相互识别和黏合的能力。 一旦细胞间识别并黏合，其质膜各部分就紧密结合成细胞间传递离子、电荷及分子的通道。

（二）细胞间的相互作用与位置效应

2 、细胞抑制

1 、胚胎诱导 3 、细胞识别与黏合 4 、细胞外基质

干细胞

上皮细胞

纤维细胞

软骨细胞 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅳ 型

胶原、层粘连蛋白

三、激素 激素是某些细胞分泌的多种信息分子的总称，通常经过血液或淋巴液运输，到达一定距离外所作用的靶细胞，经过一系列的信号传递过程，影响靶细胞的分化。 远距离的调节作用。 激素对细胞分化的影响通常在个体发育晚期。

如在昆虫变态中，幼虫的蜕变和化蛹受激素影响。保幼激素：由咽侧体产生，能促进幼虫发育，但阻止变态脑激素：是脑部产生的神经内分泌物质，是促蜕皮激素 ,可促进幼虫化蛹。

第六节 细胞分化与肿瘤细胞

一、肿瘤细胞的产生与细胞分化1 、细胞癌变是细胞去分化的结果 ① 癌细胞主要表现出低分化和高增殖的细胞特征。 ② 肿瘤细胞缺乏正常分化细胞的功能 如：肝癌细胞不能合成血浆白蛋白、胰岛癌细胞不能合成胰岛素等等。 分化异常（分化特征的消失和功能缺陷）是肿瘤细胞的一个重要生物学特性。

一、肿瘤细胞的产生与细胞分化1 、细胞癌变是细胞去分化的结果2 、肿瘤起源于一些未分化或微分化的干细胞，是由于组织更新时所产生的分化异常所致。

一、肿瘤细胞的产生与细胞分化1 、细胞癌变是细胞去分化的结果2 、肿瘤起源于一些未分化或微分化的干细胞。3 、能自我更新的组织和细胞更容易发生癌变，尤其是上皮组织。

据统计，目前人类肿瘤的 90%以上是上皮源性的，这是因为上皮包含许多分裂中的干细胞，易受到致癌因素的侵袭，发生突变，转化为癌细胞。

一、肿瘤细胞的产生与细胞分化1 、细胞癌变是细胞去分化的结果2 、肿瘤起源于一些未分化或微分化的干细胞。3 、能自我更新的组织和细胞更容易发生癌变，尤其是上皮组织。4 、通常肿瘤细胞分化越差，恶性程度越大。

一、肿瘤细胞的产生与细胞分化

二、离体肿瘤细胞分化的影响因素（自学）

小 结

掌握：细胞分化的基本概念、一般规律和潜能；细胞决定的基本概念和特征。

熟悉：细胞分化的影响因素。了解：细胞分化与基因表达调控、细胞分化与肿瘤。

复习思考题

（ 1 ）什么叫细胞分化？有何规律？（ 2 ）细胞决定的概念？有何特征？（ 3 ）细胞分化与细胞决定的关系？（ 4 ）影响细胞分化的因素主要有哪些？