Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Διερεύνηση γονιδίων εμπλεκομένων στην ανάπτυξη Διαβητικής

Νεφροπάθειας

Πανεπιστήμιο Λευκωσίας

Τμήμα Επιστημών Ζωής και Υγείας

Μάρτιος 2010

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Διαβήτης Τύπου ΙΙ

• Ο διαβήτης είναι πλειοτροπική ασθένεια (επηρεάζει πολλά όργανα) και οι επιπλοκές του περιλαμβάνουν Αμφιβληστριδιοπάθεια, Διαβητική Νεφροπάθεια και καρδιοαγγειακά νοσήματα.

• 15-30% των ασθενών με διαβήτη τύπου ΙΙ διατρέχουν το κίνδυνο ανάπτυξης ΔΝ.

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Διαβητική Νεφροπάθεια

• Η ΔΝ είναι μια από τις κύριες αιτίες της έλευσης του Τελικού Σταδίου Χρόνιας Νεφρικής Ανεπάρκειας (ΤΣΧΝΑ). Η παθογένεια της δεν είναι εντελώς κατανοητή.

• Είναι πολυπαραγοντική ασθένεια: τόσο

γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη της ΔΝ.

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Διαβητική Νεφροπάθεια

• Το γονίδιο του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης Ι (ACEI).

Είναι αγγείο-συσταλτικός παράγοντας. Αυξάνει την ενδοσπειραματική πίεση στον νεφρό και πιθανό να εμπλέκεται στη ανάπτυξη της σπειραματοσκλήρυνσης που παρατηρείται στην ΔΝ.

• Το γονίδιο της Ενδοθηλιακής Συνθετάσης του NO (eNOS). Είναι αγγείο-διασταλτικός παράγοντας. Ελαττώνει την πίεση στα αγγεία και έχει αγγείο-προστατευτική λειτουργία. Δυσλειτουργία του γονιδίου εμπλέκεται στην ανάπτυξη αγγειακών νοσημάτων π.χ ΔΝ.

Γενετικοί παράγοντες εμπλεκόμενοι στη ανάπτυξη ΔΝ

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Στόχοι ΠρογράμματοςΔιερεύνηση:

• των πολυμορφισμών (εκδοχών) του γονιδίου της eNOS 1. T-786C στον προαγωγέα, 2. 27VNTR 4b/a στο ιντρόνιο 4, 3. T894G(Glu298Asp) στο εξόνιο 7,

• Πιθανής εμπλοκής των πιο πάνω πολυμορφισμών στην ανάπτυξη της ΔΝ σε ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ.

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Κλινικά χαρακτηριστικά των διαβητικών ασθενών που έλαβαν μέρος στην έρευνα

Type II Diabetes Patients

W/O antihypertensive treatment > 5Yrs

n =36

With DN <15Yrs n=30

P

Age 59.176±1.143 60.423±1.268 0.5456

Males/Females 13/19 23/7

Mean duration of diabetes

13.758±1.19 14,577±1.006 0.4776

Mean arterial S.B.P (mmHg)

127.5±2.656 151.46±4.514 0.0001

Mean arterial D.B.P (mmHg)

77.353±1.665 75.519±2.225 0.48

Blood sugar 155.5±8470 151.19±12.394 0.5614

HbA1c(%) 7.335±0.2018 6.6±0.3117 0.0283

Total Cholesterol 205.06±6.845 161.36±15273 0.0015

HDL 47.141±1.73 38.7±4.7555 0.0001

LDL 126.16±6.272 101.8±11.347 0.0382

Triglycerides 150.91±12.644 207.5±25.222 0.081

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Ανάλυση του πολυμορφισμού της eNOS, T-786C

Ο πολυμορφισμός της eNOS -786C έχει μεγαλύτερη συχνότητα στους διαβητικούς ασθενείς με ΔΝ εν συγκρίσει με του ασθενείς χωρίς ΔΝ. Πιθανόν ο εν λόγω πολυμορφισμός να εμπλέκεται στην ανάπτυξη της ΔΝ.

Allele C

Allele T

Diabetesand DN 0.47 0.53

Diabetes 0.35 0.65

0

10

20

30

40

50

60

70

80

C T

% F

req

uen

cy o

f eN

OS

T-7

86C

all

eles

DN

Normal - No DN

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Γονοτύποι της eNOS

• Κάθε άτομο φέρει δυο αντίτυπα του ιδίου γονιδίου: ένα από τον πατέρα και ένα από την μητέρα.

• Εάν ένα γονίδιο έχει δύο διαφορετικές εκδοχές τότε σε ένα άτομο θα υπάρχει ένας από τους τρεις πιθανούς συνδυασμούς αυτών το αντίτυπων του γονιδίου (TT ή TC ή CC).

• Κάθε άτομο έχει τον δικό του Γονότυπο.

• Διερεύνηση των πιθανών γονότυπων της eNOS που πιθανό να εμπλέκονται στην ανάπτυξη της ΔΝ.

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Αποτελέσματα της ανάλυσης των γονότυπων της eNOS T-786C

Η ανάλυση των αποτελεσμάτων μας παρουσιάζει στατιστικά σημαντική διαφορά (P=0.0409) στην συχνότητα των γονότυπων TC και CC της eNOS στους ασθενείς με ΔΝ εν συγκρίσει με τους ασθενείς χωρίς ΔΝ.

Diabetes and DN

Diabetes P value

TT 0.23 0.5

TC+CC 0.77 0.5 0.0409

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

TT TC + CC

% F

req

uen

cy o

f eN

OS

T-7

86C

Gen

oty

pes

DN

Normal - No DN

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Αποτελέσματα της ανάλυσης των γονότυπων της eNOS T-786C

• 61% των ασθενών με ΔΝ φέρουν τον γονότυπο TC ή CC εν συγκρίσει με το 39% που φέρει ένα από τους δυο γονότυπους και ΔΕΝ έχει ΔΝ.

• Από τους ασθενείς που φέρουν τον γονότυπο ΤΤ, 31% έχει ΔΝ ενώ το 69% δεν έχει ΔΝ.

• Φορείς του γονότυπου TC ή CC έχουν 1.6-2 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ΔΝ εν συγκρίσει με τους ασθενείς που έχουν το γονότυπο ΤΤ.

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Σημαντικότητα του πολυμορφισμού Τ-786C της eNOS στην ανάπτυξη της ΔΝ

• Η μετάλλαξη T-786 C μειώνει την λειτουργία του προαγωγέα κατά 50% και ελαττώνει την παραγωγή του ενδοθηλιακού ΝΟ (Nakayama et al., 1999).

• Εάν στον προαγωγέα του γονιδίου υπάρχει ο πολυμορφισμός -786C, τότε παράγωγα του καπνού του τσιγάρου ελαττώνουν την λειτουργία του κατά 10% -15% (Wang et al., 2002).

• Μειωμένη παραγωγή ενδοθηλιακού ΝΟ Υπέρταση Σπειραματοσκλήρυνση ΔΝ

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Πως επιβραδύνεται η έλευση του ΤΣΧΝΑ;

• Έγκαιρη Διάγνωση του Διαβήτη. Τακτικός έλεγχος σακχάρου σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό Διαβήτη και άτομα άνω των 40 ετών.

• ΔΙΑΚΟΠΗ του Καπνίσματος (εάν καπνίζουν)

• Λήψη της κατάλληλης Φαρμακευτικής αγωγής που εισηγείται ο Κλινικός Ιατρός.

Koptides et al., ΕΡΥΑΝ0205/13

Συνεργάτες

Ιατροί

• Δρ Θ. Θεοφάνους

• Δρ Σ. Σταύρου

Πανεπιστήμιο Λευκωσίας• Κα Α. Παύλου• Κον N. Mintchev

Ευχαριστίες:• Ίδρυμα Προώθησης Έρευνας

• Πανεπιστήμιο Λευκωσίας

Μεσογειακό Κέντρο Ερευνών του Καρκίνου• Δρ Π. Φαραζή