Особенности АРВ терапии ВИЧ-инфицированных женщин

Особенности АРВ терапии ВИЧ-инфицированных женщин

Круглова Анна, медицинский советник, Круглова Анна, медицинский советник, AbbottAbbott

Количество взрослых и детей, живущих с ВИЧ/СПИД в разных регионах мира, к концу 2007

• 33.2 M живущих с ВИЧ/СПИД– 30.8 M взрослых– 15.4 M женщин– 2.5 M детей (<15 лет)

Севернная Америка1.3 M

480,000 – 1.9 M

Севернная Америка1.3 M

480,000 – 1.9 M

Карибы230,000

210,000 – 270,000

Карибы230,000

210,000 – 270,000

Латинсксая Америка1.8 M

(1.4 - 1.9 M)

Латинсксая Америка1.8 M

(1.4 - 1.9 M)

Северная Африка и Средний Восток380,000

270,000 – 500,000

Северная Африка и Средний Восток380,000

270,000 – 500,000

Субсахариальная Африка22.5 M

20.9 – 24.3 M

Субсахариальная Африка22.5 M

20.9 – 24.3 M

Восточная Азия800,000

620,000 – 960,000

Восточная Азия800,000

620,000 – 960,000

Южная и ЮВ Азия4.0 M

3.3 – 5.1 M

Южная и ЮВ Азия4.0 M

3.3 – 5.1 M

Океания75,000

53,000 – 120,000

Океания75,000

53,000 – 120,000

Западная Европа760,000

600,000 – 1.1 M

Западная Европа760,000

600,000 – 1.1 M

Восточная Европа и Центральная Азия

1.6 M1.2 – 2.1 M

Восточная Европа и Центральная Азия

1.6 M1.2 – 2.1 M

Распространение

(Разброс значений)

Источник: UNAIDS 2007 Report on the Global AIDS Epidemic

Гетеросексуальный путь превалирует по частоте инфицирования среди женщин

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Гетеросексуальныйконтакт

ПИН

Другое

Пути инфицирования женщин в Европе1 и в Канаде2

%

случаев

Ключевая тенденция в РФ – рост частоты инфицирования при гетеросексуальном

контакте

Ключевая тенденция в РФ – рост частоты инфицирования при гетеросексуальном

контакте

EuroHIV. HIV/AIDS surveillance in Europe. End-year report 2006. 2007 no.75. Accessed November 2008. www.eurohiv.orgPublic Health Agency of Canada. HIV/AIDS Epi updates. November 2007Pan American Health Organization. Gender and HIV. Accessed November 2008. www.paho.orgLarkin J et al. HIV in women: recognizing the signs. Medscape General Medicine 1999: 1(1). www.medscape.com

EuroHIV. HIV/AIDS surveillance in Europe. End-year report 2006. 2007 no.75. Accessed November 2008. www.eurohiv.orgPublic Health Agency of Canada. HIV/AIDS Epi updates. November 2007Pan American Health Organization. Gender and HIV. Accessed November 2008. www.paho.orgLarkin J et al. HIV in women: recognizing the signs. Medscape General Medicine 1999: 1(1). www.medscape.com

Распределение ВИЧ-позитивных в России по полу и годам выявления

44%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

муж жен

Женщины составляют 32% (136 тыс.) от всех зарегистрированных инфицированных ВИЧ в РФ на 31.12.2007 г.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

% с

лу

ча

ев

1987. 1989. 1991. 1993. 1995. 1997. 1999. 2001. 2003 2005 2007

Внутривенное введение наркотиковЗаражение детей от матерей при грудном вскармливанииЗаражение матерей от детей при грудном вскармливанииЗаражение детей от матерей во время беременности и родовПребывание в нозокомиальном очагеПереливание инфицированной ВИЧ кровиГетеросексуальный контактГомосексуальный контакт

Распределение ВИЧ-позитивных в России по основным причинам заражения в 1987- 2007 гг.

ВИЧ-инфицированные женщиныКритерии выбора АРВ терапии

• АРВ терапия должна быть эффективной и безопасной для женщин

• АРВ терапия должна быть безопасной в течение беременности и обеспечивать оптимальную профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку

• АРВ терапия для женщин должна быть удобной, иметь гибкий режим приема, не нарушающий повседневный образ жизни

• АРВ терапия не должна приводить к развитию депрессии

• Женщина нуждается в том, чтобы АРВ терапия минимизировала риск развития видимых побочных эффектов

ВИЧ инфицированные женщиныКритерии выбора АРВ терапии

• АРВ терапия должна быть эффективной и безопасной АРВ терапия должна быть эффективной и безопасной для женщиндля женщин

• АРВ терапия должна быть безопасной в течение беременности и обеспечивать оптимальную профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку

• АРВ терапия для женщин должна быть удобнойАРВ терапия для женщин должна быть удобной, , иметь иметь гибкий режим приема, не нарушающий повседневный гибкий режим приема, не нарушающий повседневный образ жизни образ жизни

• АРВ терапия не должна приводить к развитию депрессии АРВ терапия не должна приводить к развитию депрессии

• Женщина нуждается в том, чтобы АРВ терапия Женщина нуждается в том, чтобы АРВ терапия минимизировала риск развития видимых побочных минимизировала риск развития видимых побочных эффектов эффектов

Частота незапланированной беременности в США

Finer LB and SK Henshaw. Perspectives on Sexual and Reproductive Health 2006; 38(2):90-96

• Примерно половина беременностей незапланированные

Беременностипланируемая

беременность51%

Непланируемаябеременность49%

Частота незапланированной беременности среди ВИЧ-инфицированных женщин

В 49% беременность не запланирована

• Частота в завиcимости от возраста :– 82% женщин 15-19– 60% женщин 20-24– 43% женщин 25-29– 33% женщин 30-34– 29% женщин 35-39– 38% женщин старше 40

• Риск незапланированной беременности увеличивается у ВИЧ-инфицированных: – Подростков– Несовершеннолетних– Малоимущих– Малообразованных– Незамужних

Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006, 38(2):90–96

До наступления

беременности59%

В течение беременности

41%

PACTG 367 n= 2,895 беременных

Время постановки диагноза (1998-2001)

Диагностика ВИЧ среди беременных женщин в США

Shapiro D, et. al. 11th CROI 2004, poster 99

Сроки выявления ВИЧ-инфекции у беременных женщин в РФ

• Информационный бюллетень «Мониторинг и оценка мероприятий по профилактике передачи Информационный бюллетень «Мониторинг и оценка мероприятий по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку на территориях РФ в 1996-2008 гг. Санкт-Петербург, 2009ВИЧ-инфекции от матери ребенку на территориях РФ в 1996-2008 гг. Санкт-Петербург, 2009

Вертикальная передача ВИЧ

• Без использования вертикальной профилактики передачи ВИЧ, частота передачи ВИЧ от матери к ребенку составляет 16%–25% в Северной Америке и Европе

• В США в 1994 году до введения в стандарты ZDV частота передачи ВИЧ была 21%

• В 1995 году частота передачи ВИЧ снизилась до 11%

• Сегодня риск вертикальной передачи ВИЧ составляет не более <2%. Это связано с использованием:

• эффективной АРВ терапии• кесарева сечения по показаниям • искусственного вскармливания

Public Health Service Task Force Recommendations for Use of AntiretroviralDrugs in Pregnant HIV-1-Infected Women 24-May2010

Роль высокоактивной антиретровирусной терапии Роль высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в профилактике передачи ВИЧ от матери (ВААРТ) в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенкуребенку

Cooper et al. JAIDS 2002; 29:484–494

0

5

10

15

20

25

Без терапии ZDVмонотерапия

Комбинир.

ПРВТ*

ВААРТ

Час

тота

и

нф

иц

ир

ов

ани

я

(% о

т о

бщ

его

чи

сла)

10.4%

3.8%

1.2%

20%• Январь 1990 -июнь 2000• 2.549 ВИЧ-инфицированных

беременных• 1.542 родившихся детей

* Комбинированная ПРВТ: 2 препарата при отсутствии или с 1 высокоактивным ПРВТ

Слагаемые успешной профилактики Слагаемые успешной профилактики передачи ВИЧ от матери ребенкупередачи ВИЧ от матери ребенку

•При естественных родахПри естественных родах•атравматичная тактика атравматичная тактика ведения родовведения родов•санация родовых путейсанация родовых путей•уменьшение длительностиуменьшение длительности

безводного периодабезводного периода•Плановое кесарево сечениеПлановое кесарево сечение•Искусственное вскармливаниеИскусственное вскармливаниес рожденияс рождения

Снижение Снижение вирусной вирусной нагрузки у материнагрузки у матери

Предотвращение контакта Предотвращение контакта ребенка с биологическими ребенка с биологическими жидкостями материжидкостями матери

•Противо-Противо-ретровирусные ретровирусные препаратыпрепараты

14

Сроки выявления ВИЧ-инфекции Сроки выявления ВИЧ-инфекции у беременной женщиныу беременной женщины

ФГУ РКИБ Росздрава

• Определяют начало и выбор схемы профилактикиОпределяют начало и выбор схемы профилактики

• Обследование на ВИЧ-инфекцию:Обследование на ВИЧ-инфекцию:• При первичном обращении по поводу беременности• На сроке беременности 30-32 недели• Диагностика с помощью экспресс-методов в родильном

доме*

Назначение ПРВП беременным ВИЧ(+) Назначение ПРВП беременным ВИЧ(+) женщинамженщинам

ФГУ РКИБ Росздрава

Категория Категория Цель Цель Тактика Тактика Сроки Сроки

Не Не нуждающиеся в нуждающиеся в лечениилечении

Профилактика ПМР

ВН<1.000коп/млZDVZDV*

Не ранее 28 нед

ВН>1.000коп/мл (или неизвестна), СD4 > 350 кл/мкл ВААРТВААРТ

22-28 нед

ВН>100.000коп/мл и/или 2А, 2БВААРТВААРТ

Любой срок*

Нуждающиеся в Нуждающиеся в лечениилечении

1. Лечение ВИЧ-инфекции

2. Профилактика ПМР

CD4<350 кл/мкл2В, 4А и 4Бф. прогр.,4ВВААРТВААРТ

Любой срок*

Дифференцированный подход Дифференцированный подход к выбору схемы АРВ терапии у беременнойк выбору схемы АРВ терапии у беременной

ФГУ РКИБ Росздрава 17

Рекомендации EACS по лечению ВИЧ-Рекомендации EACS по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщининфицированных беременных женщин

EACS Guidelines Version 5 November 2009

18

При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

DHHS 2010 ИП ННИОТ 2-НИОТ ИС ИИ

Рекомендованный препарат

Lopinavir/ritonavir bid Nevirapine Zidovudine/lamivudine

Альтернативный препарат

Saquinavir+ rtv

Indinavir+rtv

RitonavirAtazanavir+rtv

Nelfinavir

Abacavir

Stavudine

Didanosine Emtricitabine

Недостаточно данных

Fosamprenavir+rtv

Darunavir+rtv

Tipranavir+rtv

Etravirine Efuvirtide

Maraviroc

Raltegravir

Особые случаи Efavirenz # Tenofovir *

Рекомендации DHHS по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин

• Public Health Service Task Force Recommendations: Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women; 24-May 2010

• # Возможно применение после 1-го триметра беременности, если нет альтернативы.

• *Ко-инфекция ВИЧ/гепатит В


ННИОТ и ИП у беременных. РФ 2009ННИОТ и ИП у беременных. РФ 2009

20 При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема

препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Риск гепатотоксичности при приеме NVP в зависимости от числа CD4+ клеток и пола

NVP не должен применяться у женщин и мужчин с числом CD4+ клеток >250 кл/мм3 and 400 кл/мм3, соответственно

250 Гепатотоксичность

0.9%

11.0%

Женщины

Чи

сло

CD

4+ к

лет

ок

до

нач

ала

тер

апи

и

400

300

200

100

500

Гепатотоксичность

1.2%

6.3%

Мужчины

Viramune [package insert], January 2005

0

400

300

200

100

500

0

Риск развития резистентности при применении NVP

• 144 женщины получали NVP как единственный компонент АРВ терапии для профилактики вертикальной передачи ВИЧ

• Мутация K103N была обнаружена у 60 (41,7%) женщин на 6-8 неделе терапии

T.S.Flys, 2007, JID, 195(1), 711

www.apregistry.org

Международный регистрМеждународный регистр

2,93,4

1,72,3

2,72,8

4,5

2,1 2,2 2,4 2,6

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

Час

тота

(%

жи

во

ро

жд

енн

ых)

Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1-Jan 1989 – 31-Jan 2010. Issued June 2010

Частота рождения детей с пороками развития (НПР) в зависимости от применении АРВ препарата в первом триместре беременности

Retrovir (zidovudine, AZT) C Videx (didanosine, DDI) B Hivid (zalcitabine, DDC) C Zerit (stavudine, D4T) C Epivir (lamivudine, 3TC) C Ziagen (abacavir, ABC) C Viread (tenofovir, TDF) B Emtriva (emtricitabine, FTC) B

Viramune (nevirapine, NVP) C Rescriptor (delavirdine, DLV) C Sustiva (efavirenz, EFV) D

Fortovase (saquinavir, SQVHGC) B Invirase (saquinavir, SQVSGC) B Crixivan (indinavir, IDV) C Norvir (ritonavir, RTV) B Viracept (nelfinavir, NFV) B Agenerase (amprenavir, APV) C Kaletra (lopinavir/ritonavir, LPV/r) C Reyataz (atazanavir, ATV) B Lexiva (fos-amprenavir, f-APV) C Aptivus (tipranavir, TPV) C

Fuzeon (enfuvirtide, T-20) B

НИОТы

Ингибиторы слияния

Ингибиторы протеазы

ННИОТы

Класс АРВ препарат Категории беременности

по классификации FDA

Watts et al. Am J Ob Gyn 2004;191:985-92

Влияние беременности на фармакокинетику АРВ препаратов

АРВ препарат

Результаты

NVP (9, 16)

EFV No data

SQV AUC (1); AUC (2, 16)

RTV AUC (2)

NFV AUC (3, 4)

APV No data

LPV AUC (10,14,16, 18) (11, 12, 17)

IDV AUC (3, 5)

ATV AUC (13, 15, 16)(1) Acosta EP HIV Clin Trials 2001;2:460-5. (2) Acosta EP. AAC 2004;48:430-6; (3) Kosel BW. AIDS 2003;17:1195-9; (4) Heeswijk RPG 5th PK workshop, Italy (Abs #3.2); (5) Hayashi S AIDS 2000;14:1061-4. (9) Mirochnick M. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:803-5. (10) Stek A. AIDS 2006 (11) Lyons F, 13th CROI, Denver 2006, #709) (12) Khuong-Josses MA. 14th CROI, Los Angeles 2007, #743 (13) Eley T, 15th CROI, Boston 2008 #624; (14) Kiser J, 16th CROI, Montreal 2009, #946 (15) Eley T, XVII IAC, Mexico City 2008, #TUPE0121; (16) Sabbatini F, XVII IAC, Mexico City 2008, #TUPE0124; (16) Favet A; 10 th Clin Pharm WS 2009; #57, (17) Cressey T, 17th CROI 2010 San Francisco, #906, (18) Best B, JAIDS Aug 2010;54, 381-388

Фармакокинетика стандартной дозы LPV/r (МЖК) у беременных: исследование PACTG1026s• ВИЧ+ беременные женщины

LPV/r МЖК 400/100 мг 2 р.д.

• LPV ФК измеряли:– 30–36 неделя беременности

(n=17)– 6–12 неделя после родов (n=8)

LPV на поздних сроках беременности против послеродового срока и небеременных (контрольной группы)

• AUC (мкг*ч/мл [95% ДИ]):– Поздние сроки беременности: 44

[22, 60]– После родов: 62 [36, 87]

Stek A, et al. XV IAC, Bangkok 2004, #LbOrB08

Концентрация LPV в плазме крови во время беременности и в послеродовой период

IC50 LPV0123456789

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Часы после приема

Ср

едн

яя

ко

нц

ентр

аци

я

LP

V

(мкг

/мл

)

Беременные (n=17)

После беременности (n=8)

Небеременные (контроль)

• 14/15 РНК ВИЧ <400 копий/мл• Все дети ВИЧ отрицательные

* 52 µg hr/mL: 10th перцентиль AUC у небеременных взрослых** 80 µg hr/mL: медиана AUC у небеременных взрослых

Фармакокинетика увеличенной дозы LPV/r(таблетки) у беременных: исследование IMPAACT1026s

Стандартная доза (после родов) Стандартная доза (после родов) Увеличенная доза 600/150 мг Увеличенная доза 600/150 мг (3-ий триместр)(3-ий триместр)

Средняя концентрация лопинавираСредняя концентрация лопинавира

Best B et al, JAIDS 2010;54:381–388

• ВИЧ+ беременные женщины LPV/r таблетки 600/150 мг 2 р.д. в 3-м триместре беременности

• LPV ФК измеряли:– 2-ой триместр беременности (n=7)– 3-ий триместр беременности (n=25)– Через 2 недели после родов (n=19)

• % женщин с AUC >52 мкг•ч/мл (норма для небеременных женщин)– 2-ой триместр - 86%– 3-ий триместр – 92%– После родов - 100%

Фармакокинетика увеличенной дозы LPV/r(таблетки) у беременных: исследование IMPAACT1026s

Заключение авторов:

На основании результатов данного исследования авторы предлагают увеличить дозу таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 р.д. в 3-м триместре беременности и рассмотреть возможность увеличения дозы во 2-м триместре беременности, особенно для женщин, имеющих опыт применения ингибиторов протеазы. Доза таблеток лопинавира/ритонавира может быть возвращена к стандартной (400/100 мг 2 р.д.) в течение 2-х недель после родов.

Best B et al, JAIDS 2010;54:381–388


Рекомендации DHHS: LPV/r рекомендованный ИП для беременных женщин• Исследования фармакокинетики (ФК) стандартной дозы LPV

(капсулы, 3 капсулы 2 раза в день) в течение 3-го триместра беременности показали, достоверно более низкий уровень LPV, по сравнению с уровнем после родов и у небеременных женщин; увеличение дозы до 4-х капсул LPV/r 2 раза в день в 3-м триместре приводило к нормализации ФК параметров; ко 2-ой неделе после родов доза LPV/r возвращалась к стандартной.

– Некоторые эксперты предлагают принимать стандартную дозу LPV/r (2 таблетки 2 раза в день) в течение беременности с мониторингом вирусологического ответа и уровня препарата, если доступно.

– Другие эксперты экстраполируют данные по фармакокинетике капсул и предлагают увеличивать дозу LPV/r в 3-м триместре с 2 до 3 таблеток 2 раза в день, возвращаясь к стандартной дозе после родов.

• Доза LPV/r один раз в день не рекомендована в течение беременности, т.к. не известно остается ли уровень препарата адекватным при данной дозировке

Available at: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.


Риск преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных в зависимости от применения ИП

Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Характеристика пациентов и АРВ терапии

• Всего в это проспективное когортное исследование было включено 777 беременных женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и не получавших антиретровирусных (АРВ) препаратов до наступления беременности.

• Из 777 участниц исследуемой популяции 558 (72%) получали комбинированную АРВ терапию, в состав которой входили ИП.

- зидовудин с ламивудином и нелфинавиром (47%) и - зидовудин с ламивудином, лопинавиром и ритонавиром (22%).

• У 202 женщин (26%) проводилось комбинированное АРВ лечение без ИП; наиболее часто использовались зидовудин с ламивудином и абакавиром (61%) и зидовудин с ламивудином и невирапином (30%).

• 11 участниц (1%) во время беременности получали 2 препарата (десять пациенток принимали зидовудин и ламивудин, ещё одна — эмтрицитабин и тенофовир).

• 6 женщинам (1%) в течение беременности был назначен только зидовудин.

Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Частота спонтанных родов в зависимости от применения ИП

Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела в зависимости от применения ИП

АРВ терапия с ИП по сравнению с АРВ терапией без

ИП

OR в однофакторно

м анализе

P OR в многофакторном

анализе

P

Самопроизвольные преждевременные роды (n=75)

1,15 (0,67-1,97) 0,61 1,22 (0,70-2,12) 0,49

Самопроизвольные и вероятно связанные с лечением

преждевременные роды (n=103)

1,31 (0,81-2,11) 0,28 1,15 (0,68-1,93) 0,61

Все преждевременные роды (n=130)

1,53 (0,97-2,39) 0,07 1,29 (0,77-2,15) 0,33

Низкая масса тела * у новорожденных (n=110)

1,48 (0,91-2,40) 0,11 1,36 (0,76-2,44) 0,30

Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

*Низкой массой тела считалась масса ниже 2500 г

Выводы

• В исследовании не было выявлено значимой взаимосвязи между применением ИП в составе АРВ терапии и нежелательными исходами беременности (преждевременными родами и рождением ребёнка с низкой массой тела).

Особенности АРВ терапии ВИЧ-инфицированных женщин

Documents

Transcript of Особенности АРВ терапии ВИЧ-инфицированных женщин