｢雙鶴頂極靈芝｣產品之安全性毒理評估

MedGaea Life Sciences Ltd.

｢雙鶴頂極靈芝｣產品之安全性毒理評估｢雙鶴頂極靈芝｣產品之安全性毒理評估

麥德凱生命科學研究所麥德凱生命科學研究所麥德凱生科股份有限公司麥德凱生科股份有限公司

洪志駿博士洪志駿博士

P.2MedGaea Life Sciences 生技技術知識服務網，放眼全球

食品的機能食品的機能• 一次機能︰維持生命所需營養的機能• 二次機能︰味道及香氣等嗜好面的機能• 三次機能︰調節身體功能的生理面機能 ( 保健食品 ; 健康食品 )

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Evidence Based Supplements Evidence Based Supplements （（ EBSEBS ））除規定之健康食品評估方法外，一般市售的保健食品多以科學證據為其主要訴求• 安全性• 效果• 客觀的評價


健康食品從開發到上市健康食品從開發到上市 (1)(1)市場需求評估確定行銷策略Idea 收集Idea 評估．檢討

研發評估基礎研究．應用研究研究成果發表市場需求調查

提出製品概念產品特徵題目．目標原料選定

產品設計產品定位、內容量、價格、命名、容器、印刷物、包裝、型態等．行銷組合（ Marketing mix ）

打樣產品分析及規格的訂立符合經濟規模的數量及成本計算

安定性測試進行加速性試驗，確立品質規格，確保品質安定

試食打樣試食，意見調查等

藥理效果．生理機能有效性研究，試驗，專利申請等

決定產品規格決定產品規格．決定容器．包裝．產品作成


健康食品從開發到上市健康食品從開發到上市 (2)(2)生產計畫，銷售計畫生產時程，販賣時程提案．銷售最佳時機的計畫立案

銷售策略行銷通路建立銷售企劃提案

委託製造申請認證申請符號．標記申請

生產原料檢查，生產線 QC ，充填包裝作業等生產及生產管理

出廠原料檢查，分析．依據產品企劃，品質確認後出廠

製造流程

最終產品

銷售支援提供銷售服務及支援


雙鶴靈芝雙鶴靈芝許可證字號

中文品名保健功效相關成分保健功效衛署健

食字第A00003 號

雙鶴極品靈芝靈芝三帖類、靈芝多醣體根據動物及體外試驗結果顯示具有下列功效： 1. 可促進抗體生成。 2. 可促進免疫細胞增生能力。 3. 可調節 T細胞功能。 4. 可促進自然殺手細胞活性。 5. 可促進吞噬細胞活性。

衛署健食字第 A00015 號

雙鶴極品靈芝靈芝三帖類、靈芝多醣體根據動物試驗結果對四氯化碳誘發大鼠肝臟的損傷有下列功效： 1. 可降低血清 GOP 、GPT 值。 2. 可增加肝臟蛋白質含量。

衛署健食字第 A00069 號

雙鶴御品靈芝靈芝酸 (A,B,C…等九種 )、多醣 ( 分子量 20萬以上 )

經動物實驗結果，顯示有助於增加易老化鼠之存活率


『雙鶴頂極靈芝』第『雙鶴頂極靈芝』第 22 類健康食品評估類健康食品評估實驗委託單位 : 勇健工業股份有限公司試驗樣品名稱 : 『雙鶴頂極靈芝』試驗執行單位 : 麥德凱生命科學研究所試驗編號 :0701SA0011: 28 天重複劑量亞急性毒性試驗0701CH0021: 體外染色體結構變異分析試驗 0701MS0031: 沙門氏菌逆突變測試 0701MN0041: 動物體內小核分析試驗試驗執行狀況︰執行完成


一、具有明確的保健功效成分，且其產品的合理攝取量必須具有科學依據。中央主管機關對已具有明確保健功能的保健功效成分，應予以公告。若在現有技術下無法確定有效的保健功效成分，則應列舉具該保健功效的各項原料或佐證文獻，由主管機關評估認定之。二、經科學化的保健功效評估試驗，或依學理證明其無害且具有明確及穩定的保健功效。健康食品之保健功效評估方法和毒理學評估方法由中央主管機關訂定之。

健康食品管理法第 3條 (91.1.30修正 )

健康食品之要件健康食品之要件


健康食品之安全性試驗健康食品之安全性試驗• 第一類：屬下列二種情形之一者，得免再進行毒性測試。（一）產品之原料為傳統食用且以通常加工食品形式供食者。（二）產品具有完整之毒理學安全性學術文獻報告及曾供食用之紀錄，且其原料、組成成分及製造過程與所提具之學術文獻報告完全相符者。

• 第二類：產品之原料為傳統食用而非以通常加工食品形式供食者。• 第三類：產品之原料非屬傳統食用者。• 第四類：產品之原料非屬傳統食用且含有致癌物之類似物者。


臨床前試驗臨床前試驗 -- 安全性評估安全性評估健康食品第 2 類安全性試驗 ( 靈芝 )

1. 基因毒性試驗 -- Gene mutation test with bacteria 沙門氏菌逆突變測試 -- Chromosomal aberration with mammalian cells in culture 動物體內小核分析試驗 -- Micronucleus test with rodents 體外染色體結構變異分析試驗 2. 28 天重複劑量亞急性毒性試驗


麥德凱生科股份有限公司麥德凱生科股份有限公司

• 聯絡地址 :台北縣淡水鎮民權路 179-5 號 2樓• 馬偕實驗室 : 台北縣淡水鎮民生路 45 號 (馬偕紀念醫院創新育成中心 )• 中央試驗室 :台北縣淡水鎮中正東路一段 3巷 45 號 7 樓• 電話︰（ 02） 2808-3369• 傳真︰（ 02） 2808-2567• 電子郵件︰ [email protected]

GaeaGaea 為希臘神話中的大地之母，為希臘神話中的大地之母，MedGaeaMedGaea 意味著孕生醫藥的大地。意味著孕生醫藥的大地。


實驗室負責人簡歷實驗室負責人簡歷職稱姓名學歷 / 經歷專長

總經理洪志駿日本山口連合大學獸醫學博士日本國立醫藥品食品衛生研究所研究員現任 :中華民國健康食品協會推廣委員會主任委員

中華實驗動物學會理事工研院生醫所顧問

中央畜產會屏東實驗室技術專家

◎ 研究1. 藥物微量分析殘留分析，成分分析，藥物動態分析2. 健康食品，醫療器材及新藥臨床前評估試驗3. 健康食品及化妝品研發設計4. 中草藥產品及原料開發及設計◎ 市場行銷1.臨床前生技服務產業策略規劃及設計2.生技產業投資評估


Our FacilityOur Facility

•馬偕紀念醫院創新育成中心•馬偕紀念醫院實驗動物中心•麥德凱生命科學研究所淡水中央試驗室合作機構及指導顧問• CAP認證實驗室•國內外獸醫病理專業教授 ( 毒理試驗 )•國內外藥理相關專業教授 ( 功能性評估 )


Animal CenterAnimal Center• SPF area for rodent• Clean area for rodent• Rabbit• Beagle and Porcine• Operation room


SPF area for rodentSPF area for rodent



RO water system Air Shower



Clean Corridor Operating room in SPF area


Operation room of rodentOperation room of rodent


Safety monitorSafety monitorTemperature and Moisture controllerTemperature and Moisture controller


Operation roomOperation room


Molecular Biology operating roomMolecular Biology operating room


｢雙鶴頂極靈芝｣產品之安全性毒理評估｢雙鶴頂極靈芝｣產品之安全性毒理評估


基因毒性試驗可分為體內 (in vivo)與體外 (in vitro)測試，其目的為偵測試驗物質直接或間接引發的基因傷害及程度。一般基因毒性試驗有助於預測試驗物質的致癌性，且有助於致癌性試驗的結果分析。試驗物質須進行三種以上的基因毒性測試，包括：沙門氏菌逆突變測試（ Ames test ） Gene mutation test with bacteria 體外染色體結構變異分析試驗 Chromosomal aberration with mammalian cells in culture 動物體內小核分析試驗 Micronucleus test with rodents

基因毒性試驗基因毒性試驗

DNA


沙門氏菌逆突變測試沙門氏菌逆突變測試


沙門氏菌逆突變測試沙門氏菌逆突變測試評估受測物質是否會引發微生物基因的突然變異

負對照組正對照組沙門氏菌回復突變試驗（ Ames test）的目的，是為瞭解試驗物質在未經或經過大鼠肝臟代謝系統活化後是否會增加微生物系統發生基因突變的機率。藉以評估試驗物質之基因毒性。


體外哺乳動物細胞染色體異常試驗體外哺乳動物細胞染色體異常試驗以倉鼠之纖維芽細胞 (CHL/CHO) 評估受測物質之體外基因毒性

負對照組正對照組體外哺乳類動物細胞染色體異常試驗之研究目的，在於試驗物質經由大鼠肝臟活化酵素系統代謝前及代謝後，對中國倉鼠卵巢細胞（ Chinese hamster ovary cells）引發直接或間接染色體結構變異的種類、數量及細胞毒性，藉以評估試驗物質在體外哺乳類細胞之基因毒性。


齧齒類週邊血液微核試驗齧齒類週邊血液微核試驗測試試驗物質是否會引發嚙齒類動物網狀紅血球產生微核之情況，藉以評估試驗物質對染色體或有絲分裂器產生變異之能力

網狀紅血球微核齧齒類周邊血液微核試驗之目的，在於測試試驗物質是否會引發嚙齒類動物網狀紅血球產生小核之情況，以判斷試驗物質是否有使染色體或有絲分裂器產生變異之能力。


麒麟（麒麟（ KIRINKIRIN）巴西蘑菇事件）巴西蘑菇事件毒性試驗（基因毒性及中期多器官致癌性試驗）基因毒性試驗中期多器官致癌性試驗體外染色體結構變異分析試驗

沙門氏菌逆突變測試動物體內小核分析試驗KIRIN －＋－＋SUNTORY －－－試驗中SUN HEALTH

－－－試驗中試驗機構︰厚生勞動省；日本國立醫藥品食品衛生研究所


2828 天亞急性毒性口服投予試驗天亞急性毒性口服投予試驗試驗的目的是在測試試驗物質經 28 天重複給藥後觀察對大鼠可能產生之毒性影響，了解毒性變化之產生，同時測定無毒性顯示之劑量。本次並提高本次並提高 2828 天餵食毒性試驗天餵食毒性試驗從過去的每天從過去的每天 3,000 mg/kg3,000 mg/kg 體重到每天體重到每天 5,000 mg/kg5,000 mg/kg 體體重。重。主要觀察項目

體重變化臨床觀察食物消耗量臨床病理尿液檢測血清生化學檢測


安全性評估試驗流程安全性評估試驗流程測試物質投予

試驗計畫動物飼養

無特定病原動物房 (Specific Pathogen Free)

專業研究人員詳盡規劃實驗流程及步驟經口投藥

動物犧牲合格專業之獸醫師以最人道方式進行犧牲

政府核定之實驗動物管理小組全程監控

生化性質分析專業醫檢師進行血液·尿液等各種生化分析評估

血液分析儀血清生化分析

組織切片製作組織切片觀察及判讀

脫水染色切片

毒理以及病理判讀

試驗報告書試驗負責人匯總各研究室實驗數據統合撰寫報告書並經品保室嚴密審核組織切片及特殊染色


在試驗終止前一天，放置於代謝籠（ Labproducts inc, 2100-R, U.S.A. ）內 16 小時（下午 17： 00至次日上午 9： 00 ）。所收集之尿液則進行下列項目之檢查~

a.尿量及飲水量：以代謝籠收集 16 小時之尿液並量測其飲水量 b.比重：以尿液分析儀（ Urisys, Roche, 2400, G

ermany ）測定 c. 色調：以尿液分析儀（ Urisys, Roche, 2400, G

ermany ）測定 d. 定性試驗：以尿液分析儀（ Urisys, Roche, 24

00, Germany ）測定 e.尿沈渣：以一般光學顯微鏡（ Nikon Optic, Tok

yo, Japan ）檢查

尿液檢驗（ Urinalysis ）


血液檢測（血液檢測（ HematologyHematology ））實驗動物於口服投予前及犧牲剖檢前，進行採血並以血液分析儀 (Automated hematology analyzer, Sysmex Corporation, SF-300, Japan)檢測白血球數 (white blood cell count, WBC count) 、紅血球數 (red blood cell count, RBC count) 、血球容積比 (hematocrit, Hct) 、平均紅血球體積 (mean corpuscular volume, MCV) 、平均血紅素 (mean corpuscular hemoglobin, MCH) 、平均血紅素濃度 (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC) 、血紅素 (hemoglobin, Hb) 、血小板 (platelet) 、平均血小板容積（mean platelet volume, MPV）、淋巴球 (lymphocyte) 、嗜中性球 (neutrophil) 、單核球 (monocyte) 、嗜酸性球 (eosinophil) 及嗜鹼性球 (basophil)百分率 (%) 等項目。


血液檢測（血液檢測（ HematologyHematology ））

取血漿 (plasma) 以血液凝固分析儀 (Automated coagulated analyzer, Sysmex Corporation, CA-500, Japan)檢測前凝血酵素時間 (prothrombin time, PT) 部份前凝血酵素原時間 (partial thromboplastin time, PTT) 等。


血清生化檢測（血清生化檢測（ Clinical chemistryClinical chemistry ））實驗動物於口服投予前及犧牲剖檢前，進行採血並做血清生化檢測。動物進行血液採樣前，需禁食 8小時以上。血液以 3000 r

pm離心 15 分鐘，分離所得之血清以血清生化儀 (Automated clinical analyzer, Johnson & Johnson, 5.1-FS, U.S.A.)檢測血清生化值：麩氨酸氨基轉氨脢 (aspartate aminotransferase, AST) 、麩氨酸丙酸轉氨脢 (alanine aminotransferase, ALT) 、總膽紅素 (total bilirubin) 、尿素氮 (blood urea nitrogen, BUN) 、肌氨酸 (creatinine) 、肌酸激脢 (creatine kinase) 、乳酸脫氫脢 (lactate dehydrogenase, LDH) 、總蛋白 (total protein, TP) 、球蛋白 (globumin) 、白蛋白 (albumin) 、鹼性磷酸脢 (alkaline phosphatase, ALP) 、麩氨基轉氨脢 (-glutamyltranspeptidase, GGT) 、葡萄糖 (glucose) 、磷 (inorganic phosphorus) 、鉀 (potassium) 、氯 (chloride) 及鈣 (calcium)等離子濃度。


組織病理檢驗：組織病理檢驗：試驗終結，所有動物均經 CO2麻醉後犧牲、取體內重要器官組織臟器 (腦、心、肝、腎、脾、睪丸或卵巢 ) ，以 10% 中性福馬林緩衝液固定保存。若無明顯肉眼病變，選取高劑量組、對照組之體內重要器官 (腦、心、肝、腎、脾、睪丸或卵巢 ) ，以及肉眼檢查發現有病變之組織臟器，以 10% 中性福馬林緩衝液固定保存後，將組織經粗修、固定、脫水及石蠟浸潤之處理，再以組織包埋機製作成組織蠟塊，以旋轉式切片機切成厚度約為 2~4 µm 的石蠟切片，經 H&E 染色、封片製成組織病理切片，以光學顯微鏡進行組織病理判讀。


組織病理變化圖組織病理變化圖 A B C

D E F

G H

圖 1. 0701SA0011 對大鼠 28 天口服餵食毒性試驗對照組之臟器組織病理變化。對照組雌雄鼠 A.腎上腺、 B. 腦、 C.心臟、 D. 腎臟、E. 肝臟、 F. 脾臟、 G. 睪丸 ( 動物編號： 0700111102) 及 H.卵巢( 動物編號： 0700111201) 等臟器均無明顯組織病理變化 (H&E stain, 400x) 。


組織病理變化圖組織病理變化圖 A B C

D E F

G H

圖 2. 0701SA0011 對大鼠 28 天口服餵食毒性試驗高劑量組之臟器組織病理變化。高劑量組雌雄鼠 A.腎上腺、 B. 腦、 C.心臟、 D. 腎臟、 E. 肝臟、 F. 脾臟、 G. 睪丸 ( 動物編號： 0700111131) 及H.卵巢 ( 動物編號： 0700111231) 等臟器均無明顯組織病理變化 (H&E stain, 400x)


試驗數據分析試驗數據分析

各組 (n=10) 實驗數據以平均值（mean） ± 標準差（ standard deviation, S.D.）來表示。對照組與各劑量組之各種數值，依 Duncan test (SPSS, 10.0) 進行組間分析。若 p 值小於 0.05則表示有統計學上之顯著性差異。


紀錄保存紀錄保存

所有試驗相關之原始數據、文件、紀錄、試驗計畫書及試驗報告等，將保存於麥德凱生科股份有限公司檔案室。所有紀錄及樣品，將依據麥德凱生科公司規定之保存期限保存 5年。委託單位授權人員可於保存期間，依調閱程序提出查閱申請。


2828 天亞急性毒性口服投予試驗結果天亞急性毒性口服投予試驗結果 (1)(1)

臨床症狀觀察方面：試驗期間，對照組及各試驗組之雌雄大鼠均無異常臨床症狀。死亡率方面：試驗期間，對照組及各試驗組之雌雄大鼠均未發現死亡。體重變化方面：試驗期間，對照組及各試驗組之雌雄大鼠體重變化均無顯著性差異。飼料攝取量方面：試驗期間，對照組及各試驗組之雌雄大鼠體重變化均無顯著性差異。


2828 天亞急性毒性口服投予試驗結果天亞急性毒性口服投予試驗結果(2)(2)

肉眼觀察病變方面：除在雄鼠低劑量組與中劑量組各有一隻先天性隱睪外，其餘各組之雌雄大鼠體內臟器均無明顯肉眼病變。臨床病理方面：尿液檢驗方面，對照組及各劑量組相較下並無顯著性差異；在血液學、血液凝固及血清生化分析方面，雌雄鼠各劑量組雖有部份檢測項目之數值有差異，但其數值均在臨床正常生理值範圍內。臟器重量方面：雌雄鼠各劑量組雖有部份數值差異，其餘各劑量組之臟器重量與對照組之間均無顯著性差異。組織病理方面：檢查對照組與高劑量組雌雄大鼠各重要臟器均無明顯組織器官與毒性反應相關之病理變化。


結論一結論一在體外哺乳類細胞染色體結構異常試驗中試驗物質『雙鶴頂極靈芝』，在不含 S9作用 3小時、20小時以及含 S9作用 3小時三種方式作用下，使用最高作用濃度 5 mg/ml 下未具超過 50% 細胞毒性以及染色體結構異常細胞數與負對照組並無顯著差異。根據以上結果，試驗物質『雙鶴頂極靈芝』，在此試驗濃度下於體外哺乳類細胞染色體異常試驗結果為陰性反應。

體外染色體結構變異分析試驗


結論二結論二在本次沙門氏菌回復突變試驗所設定的條件下，劑量濃度為 5 、 2.5 、 1.25 、 0.625 及 0.3125 mg/plate 之試驗物質『雙鶴頂極靈芝』，無論有無經過大鼠肝臟酵素活化過程，五株試驗菌株 TA97a 、 TA98 、 TA100 、 TA102 及 TA1535之回復突變菌落數與負對照組相比較均無顯著性差異，且未達陽性判定標準。所以在本試驗條件下，試驗物質『雙鶴頂極靈芝』於沙門氏菌回復突變試驗 (Ames test) 之結果判定為陰性反應。

沙門氏菌逆突變測試


結論三結論三以『雙鶴頂極靈芝』為試驗物質，測試其對嚙齒類動物體內（ in vivo）週邊血液微核發生之比例，藉以評估其直接或間接引發紅血球染色體或有絲分裂器基因變異及造成傷害程度。結果顯示，在臨床觀察及體重方面，並未發現任何毒性症狀及顯著差異。在投予後 48小時及72小時之正對照組的網狀紅血球數目均顯著性下降，且網狀紅血球中微核數目亦顯著性增加。『雙鶴頂極靈芝』之各劑量組與負對照組比較並無顯著性差異。綜合以上結果，本實驗數據合於有效性之認定，『雙鶴頂極靈芝』對小鼠週邊血液微核發生之比例均無影響，本試驗判定為陰性反應。

動物體內小核分析試驗


結論四結論四依據 28天餵食毒性試驗，所有動物在血清生化學檢查、組織臟器病理觀察皆沒有看到異常，因此可以判定｢雙鶴頂極靈芝｣每日經口連續餵食大鼠 28天之無毒害作用劑量（ No-Observed-Adverse-Effect Level, NOAEL ）大於每天 5,000mg/kg體重。根據功效實驗，在人體建議用量每人每天服用 3.6公克 (即為一般大膠囊 0.45g/顆 x8粒 =3.6 公克 ) ，依體重換算時，前述劑量之安全指數為人體建議服用劑量之 83.3倍。若建議用量為 4顆膠囊時，則高達 166.6倍。

28天重複劑量亞急性毒性試驗


總結總結由勇健工業股份有限公司委託本公司麥德凱生命科學研究所所執行之健康食品第 2 類安全性評估實驗，經沙門氏菌逆突變測試、體外染色體結構變異分析試驗、動物體內小核分析試驗及 28 天重複劑量亞急性毒性試驗各項測試結果，所有基因毒性測試呈陰性反應，且 28 天重複劑量亞急性毒性試驗之無毒害作用劑量（ N

OAEL）大於每天 5,000mg/kg 體重。

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敬請指教敬請指教麥德凱生命科學研究所麥德凱生科股份有限公司台北縣淡水鎮民權路 179-5 號 2樓TEL: +886-2-28083369FAX: +886-2-28082567


• 有兩隻老鼠，交情匪淺。什麼心底話都會和對方分享。這天，老鼠 A 得意洋洋的，拿著一張照片，告訴老鼠 B 說：「喂，兄弟，你看你看，我新交的女朋友，很美吧 ......... 」老鼠 B 仔細端詳照片，沉默了很久，然後說：「大哥，你也卡拜託好不好 ........ 那是一隻蝙蝠啊 .......... 雖然說我們的臉都長得差不多，但是，她畢竟不是老鼠啊 .........」

老鼠 A ：「你到底懂不懂啊 ..... ㄟ ! 她是空姐ㄟ .!!」

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