АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо...
-
Upload
- -
Category
Health & Medicine
-
view
170 -
download
0
Transcript of АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо...
![Page 1: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/1.jpg)
АНЦА-АСОЦІЙОВАНІ ВАСКУЛІТИ:
СУЧАСНІ РЕКОМЕНДАЦІІ З
ВЕДЕННЯ ХВОРИХ
Доктор медичних наук,
професор Головач Ірина Юріївна
Клінічна лікарня “Феофанія” ДУС
![Page 2: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/2.jpg)
гранульоматоз Вегенера – гранульоматоз з поліангіїтом (WG), мікроскопічний поліангіїт (MPA), нирковий обмежений васкуліт (RLV) і синдром Чарджа-Строс (CSS).
АНЦА-АСОЦІЙОВАНІ ВАСКУЛІТИ (ААВ)
AAВ – це ідіопатичний мультисистемний васкуліт , що
викликає деструктивне запалення в судинах, головним
чином, малого калібру, формуючи клінічно і
патогенетично окреслені хвороби:
![Page 3: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/3.jpg)
АНТИ-НЕЙТРОФІЛЬНІ ЦИТОПЛАЗМАТИЧНІ АНТИТІЛА (АНЦА)
АНЦА виявлені методом непрямої імунофлюоресценції фіксова-них етанолом нейтрофілів
Цитоплазматичне забарвлення викликане, головним чином,
наявністю антитіл до протеїнази-3 (PR3-ANCA).
Перинуклеарне забарвлення викликане, головним чином,
наявністю антитіл до мієлопероксидази, еластази
тощо (MPO-ANCA)
Це гетерогенна група аутоантитіл, що реагує з різними ферментами цитоплазми нейтрофілів, насамперед, з протеїназою-3 і мієлопероксидазою,
рідше з іншими нейтрофільними ферментами
![Page 4: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/4.jpg)
АНТИНЕЙТРОФІЛЬНІ ЦИТОПЛАЗМАТИЧНІ АНТИТІЛА
Протеїназа-3 (PR3/cANCA)
Мієлоперо-ксидаза
(MPO/pANCA)Негативні
Гранульоматоз Вегенера (гранульоматоз з поліангіїтом)
70% 25% 5%
Мікроскопічний поліангіїт 40% 50% 10%Синдром Чарга-Строс 10% 60% 30%PAUCI-імунний гломерулонефрит 20% 70% 10%
![Page 5: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/5.jpg)
ЕТІОЛОГІЧНІ І ПАТОГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ ААВ
Генетичні фактори• HLA гени• CD226• PTPN22• IL-10• CTAL4
Бактерії • S.aureus• E.coli• K.pneumoniae
Фактори довкілля• кремній
Ліки• Гідралазин• Міноциклін• Пропілтіоурацил• D-пеніциламін
Клітини• Нейтрофіли• В-клітини• Т-клітини
Молекули• ANCAs• Комплемент
АНЦА-асоційовані
васкуліти
Етіо
логічн
і фак
тори
Патоге
нетичн
і фак
тори
Min Chen, Cees G. M. Kallenberg. ANCA-associated vasculitides – advances in pathogenesis and treatment. Nature Reviews Rheumatology. – 2010. – Vol. 6: 653-664
![Page 6: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/6.jpg)
ПАТОГЕНЕТИЧНИЙ ІМУННИЙ МЕХАНІЗМ ААВ
Min Chen, Cees G. M. Kallenberg. ANCA-associated vasculitides – advances in pathogenesis and treatment. Nature Reviews Rheumatology. – 2010. – Vol. 6: 653-664
![Page 7: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/7.jpg)
КОНЦЕПЦІЯ ПРОЗАПАЛЬНИХ ЕФЕКТІВ, ЩО ПРИЗВОДЯТЬ ДО АНЦА ВАСКУЛІТІВ
ІНФЕКЦІЯ
Т-клітини В-клітиниАктивація моноцитів
Активація нейтрофілів
АНЦА продукція
Вивільнення цитокінів
Експресія АНЦА на поверхні клітин
Експресія АНЦА на поверхні клітин
Дегрануляція нейтрофілів
Вивільнення О2
Апоптоз ПротеолізРекрутинг запальних клітин
Формування локалізованих
імунних комплексів з вивільненням комплементу
Цитотоксичність
ЕНДОТЕЛІАЛЬНЕ ПОШКОДЖЕННЯ
![Page 8: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/8.jpg)
ВАСКУЛІТИ АСОЦІЮЮТЬСЯ З НАЯВНІСТЮ В КРОВІ АНТИНЕЙТРОФІЛЬНИХ
ЦИТОПЛАЗМАТИЧНИХ АНТИТІЛ
Нейтрофіли Стінка судин
АНЦА (анти-нейтрофільні цитоплазматичні антитіла).Транслокація PR3 I MPO з лізосом на мембрану клітин і зв’язування з АНЦА
Запалення судинної стінки (васкуліт), викликане стимульованими АНЦА нейтрофілами
![Page 9: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/9.jpg)
АНЦА ПРИ ІНШИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ
Дифузні хвороби сполучної тканини (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, міозит)
Інфекції (ендокардит, ВІЛ) Запальні захворювання кишечника
(неспецифічний виразковий коліт > хвороба Крона)
Інші аутоімунні захворювання (склерозуючий холангіт, аутоімунний гепатит)
Медикаментозно-індуковані АНЦА (гідралазин, міноциклін, D-пеніциламін)
![Page 10: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/10.jpg)
ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ: АНЦА-АСОЦІЙОВАНІ ВАСКУЛІТИ
Первинний васкуліт – pANCA /MPO-ANCA; cANCA/PR3-ANCA (однак, ANCA і васкуліт може зустрічатися при інфекційних процесах, наприклад при ендокардиті)
АНЦА-асоційовані васкуліти генетично, фенотипічно і імунологічно різні захворювання (гранульоматоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт, синдром Чарга-Строс)
Набувають рис системності при генералізації процесу (розгорнута стадія хвороби)
![Page 11: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/11.jpg)
КЛІНІЧНІ СИМПТОМИ ТА УРАЖЕННЯ РІЗНИХ СИСТЕМ І ОРГАНІВ ПРИ АНЦА-АСОЦІЙОВАНИХ
ВАСКУЛІТАХ
![Page 12: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/12.jpg)
Пошкодження вестибулярного нерва
Субглотковий стенозЕндобронхіальний стеноз
Отит
МіокардитПерикардитЕндокардит
АНЦАAnti PR3 >>> MPO
Лейкокластичний васкулітПідшкірні вузли (нодозна еритема)ВиразкиГангрена
СклеритЕпісклерит
ДакріоциститРетроорбітальна маса
Риніт/синусітПерфорація перетинокВиразки в роті і носіСедлоподібний ніс
Вузлики
Інфільтрати в легеняхПлеврит
Гломерулонефрит
МіалгіїАртрит/артралгії
Полінейропатіяпериферична
ЛихоманкаСхудненняЗагальне нездужання
Відмінності ГВ від МПА
Менінгіт
![Page 13: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/13.jpg)
АНЦА-АСОЦІЙОВАНІ ВАСКУЛІТИ: ЛІКУВАННЯ 2015
2007 і 2009 EULAR рекомендації Керівництво клінічних досліджень… при ААВ
(Hellmich et al., 2007)
Менеджмент …. ААВ (Mukhtyar et al., 2009)
2007 BSR (BRITISH SOCIETY FOR RHEUMATOLOGY) Керівництво щодо менеджменту ААВ (Lapraik et al., 2007)
2011 BRITISH EXPERT рекомендації щодо застосування ритуксимабу при ААВ (5 ревматологів, 5 нефрологів, 1 педіатр) (Guerry et al., 2011)
![Page 14: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/14.jpg)
АНЦА-АСОЦІЙОВАНІ ВАСКУЛІТИ: ЛІКУВАННЯ 2015
Принципи індукції ремісії і підтримання ремісії васкулітів (EULAR/EUVAS)
Індукційна терапія Підтримуюча
ремісію терапія Довготривале
спостереження, актуалізація і
оновлення інформації
Час до смерті
Кум
уля
тив
не
ви
жи
ван
ня
Ідентифікація
Jayne D. Curr. Opin.Rheumatol., 2008: 203-208
![Page 15: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/15.jpg)
АНЦА-АСОЦІЙОВАНІ ВАСКУЛІТИ: ЛІКУВАННЯ
ВТРУЧАННЯ ВИЖИВАННЯ
Без глюкокортикоїдів (до 1960 р)
50% за 5 міс
Глюкокортикоїди 50% за 1 рік
Глюкокортикоїди + циклофосфан (з 70-х років ХХ ст.)
80% при 8-річному спостереженні
Hoffman G.S. Ann. Intern. Med. - 1992: 116. – P.488
![Page 16: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/16.jpg)
BSR КЕРІВНИЦТВО ДЛЯ РІЗНИХ СТАДІЙ ХВОРОБИ
Ідентифікація діагнозу
Категоризація пацієнтів відповідно до ступеня важкості
ЛОКАЛЬНА/РАННЯКреатинін<150 мкмоль/л
ГЕНЕРАЛІЗОВАНАЗагрозливе ураження
органівКреатинін<500 мкмоль/л
ТЯЖКАЗагрозлива для життяКреатинін>500 мкмоль/л
ГК + ЦФ ГК+ЦФ+гемодіаліз
ГК+МТР або ЦФ
Р Е М І С І Я
Перехід на АЗА або МТР
Зменшення дози АЗА/МТР
Lapraik C., et al., Rheumatology, 2007
![Page 17: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/17.jpg)
ЦФ проти МТР В ІНДУКЦІЇ РЕМІСІЇ ПРИ АНЦА-АСОЦІЙОВАНИХ ВАСКУЛІТІВ:
ДИЗАЙН ТРАЙЛУ
190
пац
ієн
тів
ЦФ(n=49)46 отримували ЦФ
МТР(n=51)49 отримували МТР
44 пацієнти(6 міс)43 - ремісія
1 вибув(2 міс)1 помер(2,5 міс)
47 пацієнти(6 міс)44 - ремісія
2 вибули(2,5 міс)
40 пацієнтів повністю
завершили трайл
44 пацієнтиповністю
завершили трайл
РАНДОМІЗАЦІЯ
De Groot K., et al., Arthritis Rheum., 2005, 52: 2461
![Page 18: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/18.jpg)
ДОСЯГНЕННЯ РЕМІСІЇ ЧЕРЕЗ 6 МІСЯЦІВ
ЦФ МТР0
20
40
60
80
100
93.5 89.3
Відсоток досягнення ремісії,%
Р=0.39
De Groot K., et al., Arthritis Rheum., 2005, 52: 2461
За 6 місяців спостереження метотрексат не продемонстрував переваги над циклофсофаном
![Page 19: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/19.jpg)
ЦФ МТР0
20
40
60
80
100
46.6
69.5
Відсоток рецидивів ,%
Р=0.042
De Groot K., et al., Arthritis Rheum., 2005, 52: 2461
ЧАСТОТА РЕЦИДИВІВ ЧЕРЕЗ 18 МІСЯЦІВ
![Page 20: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/20.jpg)
АНЦА-АСОЦІЙОВАНИЙ ВАСКУЛІТ: ЛІКУВАННЯ
Стандартний підхід індукції ремісії при важких формах васкулітів – комбінація ГК і ЦФ
Стандартна терапія індукції ремісії при середньоважких (лімітованих) формах – МТР
Для підтримання ремісії – МТР, АЗА, ММФ (дослідження IMPROVE – АЗА проти ММФ)
Heimstra T.F. JAMA, 2010: 304, 2381
![Page 21: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/21.jpg)
ДОСЛІДЖЕННЯ RAVE: РИТУКСИМАБ ПРИ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОМУ ААВ
FDA схвалив застосування ритуксимабу для лікування АНЦА-асоційованих васкулітів у квітні 2011 року.
RAVE trail опублікований в New England Journal of Medicine 15 липня 2010 року.
Включені пацієнти з гранульоматозом Вегенера і мікроскопічним поліангіітом, з вперше виставленими діагнозами і раніше виставленими діагнозами
Глюкокортикоїди + одна з двох схем: ЦФ→АЗА та ритуксимаб (РТМ)
![Page 22: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/22.jpg)
ДИЗАЙН RAVEАктивний, генералізований АНЦА-асоційований васкуліт, креатинін < 4 мг/дл
Рандомізовано 197 пацієнтів, 50% з вперше виставленим діагнозом
99 пацієнтівМетилпреднізолон 1г х 3 рази + РТМ 375 мг/м2 4 рази
98 пацієнтівМетилпреднізолон 1г х 3 рази + ЦФ перорально 3-6 міс
ГК зупинено через 6 міс
АЗА впродовж 18 міс
ІНДУКЦІЯ РЕМІСІЇ ЧЕРЕЗ 6 МІСЯЦІВ64% проти 55% н.д.
ІНДУКЦІЯ РЕМІСІЇ ПРИ РЕЦИДИВАХ67% проти 42% р=0.001
Ритуксимаб є не менш ефективним порівняно з циклофосфаном в індукції
ремісії при АНЦА-асоційованих васкулітах
![Page 23: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/23.jpg)
ТРИВАЛІСТЬ ДОСЯГНУТОЇ РЕМІСІЇ В ЛІКУВАЛЬНИХ ГРУПАХ
РТМ = 375 мг/м2 в/в щотижнево 4 тижні; ЦФ = 2 мг/кг/день; АЗА = 2 мг/кг/день
Specks U., et al.: for RAVE Study Group. ANCA-Vasculitis Workshop, 2011
Days
![Page 24: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/24.jpg)
RITUXVAS: РИТУКСИМАБ ПЛЮС ЦИКЛОФОСФАН ПРИ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОМУ
АНЦА-АСОЦІЙОВАНОМУ ВАСКУЛІТІ
НОВІ ВИПАДКИ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО АНЦА-ВАСКУЛІТУ З УРАЖЕННЯМ НИРОК (ПІДТВЕРДЖЕНО БІОПСІЄЮ)
Рандомізація 3:1Вік 68 років, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 17 мл/хв
33 пацієнтиРТМ 375 мг/м2 4 х тиждень +ЦФ 15 мг/кг щодватижні +ГК
11 пацієнтівЦФ 15 мг/кг 3-6 місяців +ГК; потім АЗА 18 місяців
Припинення ГК через 12 міс
ПЕРВИННА КІНЦЕВА ТОЧКА – РЕМІСІЯ ЧЕРЕЗ 12 МІСЯЦІВ
76% проти 82% н.д.
Ритуксимаб і циклофосфан є не менш ефективними порівняно з циклофосфаном в індукції ремісії при АНЦА-асоційованих
васкулітах у даному протоколі
![Page 25: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/26.jpg)
орбітальна гранульома
легеневі інфільтрати
менінгіт
легеневі геморагії
гломерулонефрит
периферична нейропатія
0 20 40 60 80 100
клінічна ремісія покращання без змін рефрактерність
РИТУКСИМАБ ПРИ РЕФРАКТЕРНОМУ ГВРТМ більш ефективний при васкулітній, ніж при гранульоматозній
маніфестації ГВ
Holle J.U. Ann.Rheum. Dis., 2011
![Page 27: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/27.jpg)
РЕКОМЕНДАЦІЇ З ІНДУКЦІЇ РЕМІСІЇ ААВ ЗГІДНО З EULAR I BSR
Стадія Лікування Доза Трайл
Локалізована Ко-тримаксозол з або без ГК
960 мг двічі на день Stegeman C. et al., 1996
Локалізована МТР+ГК МТР 15 мг/тиж (п/ш, per os), до 20-25 мг/тиж +ГК+фолати
-
Рання системна МТР+ГК МТР 15 мг/тиж (п/ш, per os), до 20-25 мг/тиж +ГК+фолати
NORAM
Генералізована ЦФ+ГК В/в пульс ЦФ (3 пульси 15 мг/кг кожні 2 тиж, потім кожні 3 тиж, загалом 6-9 пульсів + ГК або ЦФ per os 2 мг/кг+ГК 3-6 міс
CYCLOPS
Генералізована Ритуксимаб+ГК РТМ 4 інфузії 375 мг/м2 1раз на тиж RAVE, RITUXVAS
Рефрактерна Ритуксимаб 4 інфузії 375 мг/м2 1раз на тиж Holle J. et al., 2011
Рефрактерна Iмуноглобулін довенно
2 г/кг/день або 0,5 г/кг/день, упродовж 4 днів
Jayne D et al., 2013
Рефрактерна Інфліксимаб Інфузії 3-5 мг/кг, 1 або 2 рази в міс Lamprecht, 2002
Рефрактерна Мікофенолат мофетил
2 г в день Joy M. et al., 2005
![Page 28: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/28.jpg)
ДОСЛІДЖЕННЯ ЩОДО ПІДТРИМАННЯ РЕМІСІЇ ААВ
WEGENT
Метотрексат не відрізняється від азатіоприну
WGET
Етанерцепт не краще, ніж азатіоприн
IMPROVE
Мікофенолат мофетил поступається азатіоприну
![Page 29: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/29.jpg)
РЕКОМЕНДАЦІЇ З ПІДТРИМАННЯ РЕМІСІЇ ААВ ЗГІДНО З EULAR I BSR
Стадія Лікування Доза Трайл
Локалізована Ко-тримоксазол 960 мг двічі на день -
Рання системна Метотрексат 20-25 мг/тиж + низькі дози ГК
МТР 20-25 мг/тиж + низькі дози ГК
NORAMWEGENTLEM
Рання системна з переважним ураженням нижнього дихального тракту
Ко-тримоксазол 960 мг двічі на день Stegeman C. et al., 1996Zycinska K., et al., 2009
Генералізована Азатіоприн 2 мг/кг впродовж 12 міс, потім 1,5 мг/кг + низькі дози ГК
СYCAZAREM
Генералізована Метотрексат МТР 20-25 мг/тиж + низькі дози ГК
WEGENT
Генералізована Лефлунамід 20 мг/день + низькі дози ГК
LEM
Генералізована Ритуксимаб 375 мг/м2 або 1 г інфузія кожні 4-6 міс
Триває дослідження
Schönermarck, U. et al. (2013) Treatment of ANCA-associated vasculitis. Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.225
![Page 30: АНЦА-асоційовані васкуліти: сучасні рекомендації щодо менеджменту](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022032117/55c4654cbb61ebb8478b4584/html5/thumbnails/30.jpg)
ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!