ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНИЙ ОСТЕОПОРОЗ:

ІСТОРИЧНІ АСПЕКТИ Й СУЧАСНИЙ СТАН

ПРОБЛЕМИ

Доктор медичних наук, професор Ірина Головач

Клінічна лікарня “Феофанія” ДУС

ПРИЙОМ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ – НАЙЧАСТІША ПРИЧИНА РОЗВИТКУ ВТОРИННОГО

ОСТЕОПОРОЗУ

ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНИЙ ОСТЕОПОРОЗ: ІСТОРИЧНІ АСПЕКТИ

В 1932 році Харві Кушинг вперше описав негативнй вплив ГК на

кісткову тканину, втім тоді пацієнти страждали тільки на ендогенний

гіперкортицизм. В одній зі своїх робіт Кушинг писав:

«Час від часу розвиваються переломи ключиць, ребер, грудини. При

аутопсії виявляється остеопороз скелета з викривленням хребта,

кістки легко розрізаються ножем.... спогіозна частина кістки зникає...»

[Cushing H., 1932].

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ За даними багатонаціонального дослідження GLOW у середньому 3,1% (від 2,7% до 4,6%) жінок старше 55 років приймають пероральні ГК.

Ризик переломів у чоловіків і жінок, що приймають ГК, є суттєво вищим порівняно із загальною популяцією.

Ризик переломів кісток при прийомі ГК зростає в перші 3-6 міс глюкокортикоїдної терапії і знижується в подальшому при їх відміні

Підвищений ризик переломів зустрічається при низькій дозі ГК (5 мг/день) і зростає відповідно до підвищення щоденної дози

Найвищим є ризик вертебральних переломів

При однакових показниках МЩКТ ризик розвитку переломів у хворих на ГК-індукований остеопороз вище, ніж при постменопаузальному остеопорозі

ЗАСТОСУВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ І РИЗИК ПЕРЕЛОМІВ

Мала доза ГК (<2,5 мг/день)

Середня доза ГК (2,5-7,5 мг/день)

Висока доза ГК (>7,5 мг/день)

0

1

2

3

4

5

6Усі невертебральні переломи

Передпліччя

Шийка стегна

Вертебральні

Від

но

сни

й р

изи

к п

ерел

ом

ів

пр

оти

ко

нтр

ол

ю

Van Staa T.P. et al. J. Bone Miner. Res. – 2000. – Vl. 15. – P. 993-1000

РИЗИК ПЕРЕЛОМІВ ПРИ ЗАСТОСУВАННІ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

За даними мета-аналізу 23 досліджень відносний ризик переломів будь-якої локалізації у хворих, що тривало приймають глюкокортикоїди в дозі 5 мг/день і більше у преднізолоновому еквіваленті, становив: 1,91 (95% ДІ 1,68-2,15)

•Перелом стегна – 2,01 (95% ДІ 1,74-2,29)•Хребців – 2,86 (95% ДІ 2,56-3,16)•Кісток передпліччя – 1,13 (95% ДІ 0,66-1,59)

Van Staa T., Leufkens H.G.M., Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis // Osteoporosis Int. – 2002. – Vol.13. – P. 777-787.

ПЕРША МОНОГРАФІЯ І МЕТОДИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ З ГЛЮКОКОРТИКОЇД-

ІНДУКОВАНОГО ОСТЕОПОРОЗУ В УКРАЇНІ

ЧАСТОТА ВИЯВЛЕННЯ ОСТЕОПОРОЗУ У ПАЦІЄНТІВ, ТРИВАЛО ПРИЙМАЮЧИХ ГК

DEXA поперекового відділу хребта пацієнтів, що отримуються системну ГК терапію більше 1 року (4,30,7 роки)

51,1%

4,1%

44,8%

ОстеопорозОстеопения

Норма

Нейко Є.М., Поворознюк В.В., Головач І.Ю., 2000; Головач І.Ю., 2008

DEXA поперекового відділу хребта пацієнтів залежно від тривалості ГК терапії

71% 22% 4%

66% 26% 8%

24% 54% 22%

6% 32% 62%

До 1 року

1-3 роки

3-5 років

Більше 5 років

ЧАСТОТА ВИЯВЛЕННЯ ОСТЕОПОРОЗУ У ПАЦІЄНТІВ, ТРИВАЛО ПРИЙМАЮЧИХ ГК

Головач І.Ю., 2007

Г Л

Ю К

О К

О Р

Т И

К О

Ї Д

И

¯ Остеобласти и клітини-попередники

¯ Статеві гормони

Остеокласти( активності)

¯ Кальцитонін

Прищитоподібні залози ( секреція ПТГ)

Тонкий кишечник ( всмоктування кальцію)

Нирки( реабсорція кальцію)

¯ Рецептори 1,25(ОН)2D3

¯ м’язова сила

Ч

асто

ти п

ерел

ом

ів

Кісткоутворення

Резорбції кісткової тканини

Недостатність кальцію

Нейко Є.М., Поворознюк В.В., Головач І.Ю., 2000; Головач І.Ю., 2008

ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНИЙ ОСТЕОПОРОЗ

ЗАМІСТЬ ПІСЛЯМОВИ. НЕЗАКІНЧЕНА СПРАВА….Перегорнута остання сторінка книги. Ми сподіваємося, що ця

монографія дасть відповіді на низку питань, поставить нові завдання та стимулюватиме дослідження з ГК-індукованого остепорозу в Україні. Написання книги спонукало нас до вивчення всієї існуючої літератури. Нові знання, критичний аналіз старих відомостей і виявлення упущеної інформації дозволили нам створити більш повну й детальну картину ГК-індукованого остеопорозу.

Навесні 1999р. в Італії відбувся І-й Міжнародний конгрес із проблем ГК-індукованого остеопорозу та його профілактиці і лікуванню. Через 2 роки планується провести ще один конгрес. Ці свідчить, що залишається ще чимало прогалин і таємниць, а час й практика вимагають пошуку відповідей та вирішення проблем. Відповідь на ці запитання можуть скласти наступний том монографії.

Ми з нетерпінням очікуємо відповідей на ці запитання.

ВПЛИВ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ НА КІСТКОВІ КЛІТИНИ

Глюкокортикоїди

­ RANKL­ M-CSF

­ PPAR2¯ Wnt сигналінг

Активація каспази 3

Активація каспази 3

Остеокласти Остеобласти Остеоцити

Остеокластогенез Апоптоз

Остеобластогенез Апоптоз

Апоптоз

Підвищення кісткової резорбції (раннє)

Зниження кісткоутворення (довготривале)

Compston J. // Nat.Rev.Rheum. – 2010, 6, 82-88

ВПЛИВ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ НА ЛОКАЛЬНІ ФАКТОРИ КІСТКОВОГО МЕТАБОЛІЗМУ

Ростові фактори

• IGF-1• IGF-II

рецептор• IGFBPs-3,4,5• HGF• Остеонектин Цитокіни

• OPG• RANKL• CSF-1

Простагландини

• PG E2

M-CSFRANKL

RANK

ОПГ

Адаптовано з: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Формування кісткової тканини

Резорбція кісткової тканини

ОстеобластиАктивованийостеокласт

Попередникостеокластів

Багатоядернийостеокласт

РЕГУЛЯЦІЯ КІСТКОВОЇ РЕЗОРБЦІЇ ЗДІЙСНЮЄТЬСЯ ОСТЕОБЛАСТАМИ ЧЕРЕЗ СИСТЕМУ RANK/RANKL/ОPG

ГК блокують синтез OPG і таким чином сприяють активації кісткової резорбції

ГК-ІНДУКОВАНИЙ ОСТЕОПОРОЗ: ПОРУШЕННЯ ЯКОСТІ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ

Зменшення колагену 1 типу, остеокальцину, факторів росту

Витончення трабекул

Порушення якості кісткової тканиниПідвищення крихкості кісток

http://medicineworld.org/stories/lead/10-2009/treating-steroid-induced-osteoporosis.html

Переломи при незначно зниженій чи навіть нормальній МЩКТ

ОСНОВНІ РИСИ ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНОГО ОСТЕОПОРОЗУ

Найчастіша форма вторинного остеопорозуРозвивається при хронічних неінфекційних захворюваннях (астма, ревматичні захворювання, запальні хвороби кишечника, інші)Розвивається у чоловіків і жінок будь-якого вікуУ 50% осіб, що отримуються тривалу ГК терапію розвиваються переломи кісток або аваскулярні некрозиПереломи кісток розвиваються при більш високій мінеральній щільності кісткової тканини, ніж первинний остеопорозПереломи хребців розвиваються безсимптомно і вчасно не діагностуютьсяМожлива нормалізація мінеральної щільності кістки при відміні ГК

Compston J., 2010; Dore R.K., 2010

ПЕРЕЛІК КЕРІВНИЦТВ З ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНОГО ОСТЕОПОРОЗУ

Канадські рекомендації по профілактиці і лікуванню ГК-індукованого остеопорозу, 2000ACR, 2001, перегляд 2010Австралійські, 2001UK, 2002, перегляд 2004Американські, 2003Голландські, 2004Японські, 2005A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis, 2012 - Основа для розробки керівних принципів щодо управління глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу, 2012

РЕКОМЕНДАЦІЇ ПО ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНОМУ ОСТЕОПОРОЗУ

ІНДИВІДУАЛЬНІ КЛІНІЧНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНОГО

ОСТЕОПОРОЗУ (ACR, 2010)

Низький індекс маси тіла Родинний анамнез переломів кісток Куріння в даний час Вживання алкоголю 3 порцій в день Висока щоденна доза глюкокортикоїдів Висока кумулятивна доза глюкокортикоїдів Довенна пульс-терапія глюкокортикоїдами

Grossman J. M. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis //Arthritis Care & Research. – 2010. - Vol. 62 (11).- Р. 1515–1526

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО КОРЕКЦІЇ СПОСОБУ ЖИТТЯ ПАЦІЄНТІВ, ЯКІ ПОЧАЛИ ГК ТЕРАПІЮ У БУДЬ-ЯКІЙ ДОЗІ

З ОЧІКУВАНОЇ ТРИВАЛІСТЮ > 3 МІСЯЦІВ (ACR, 2010)Рекомендації Рівень

Регулярні фізичні навантаження С

Відмова від куріння С

Уникання надмірного прийому алкоголю (>2 дози в день) С

Контроль ризику падінь С

Харчове консультування по прийому Са і вітаміну D С

Проведення DEXA С

Визначення сироваткового рівня 25-гідроксивітаміну D С

Оцінка і контроль зросту С

Оцінка поширеності переломів внаслідок крихкості С

Оцінка рентгенограм хребта для верифікації переломів С

Прийом кальцію 1200-1500 мг/день A

Добавка вітаміну D AGrossman J. M. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and T

reatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis //Arthritis Care & Research. – 2010. - Vol. 62 (11).- Р. 1515–1526

РЕКОМЕНДАЦІЇ ACR’2010 ЩОДО ЗАПОБІГАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ОСТЕОПОРОЗУ, ВИКЛИКАНОГО

ГЛЮКОКОРТИКОЇДАМИОбговорити і оцінити фактори ризику тих, хто

розпочинає, чи продовжує терапію глюкокортикоїдами

Визначити категорію ризику пацієнта

НИЗЬКИЙ якщо доза ГК <7,5

мг/день: фарм. лік-ня не рекомендуєтьсяякщо доза ГК

≥7,5 мг/день: БФ - алендронат, ризедронат чи золендронат

СЕРЕДНІЙ якщо доза ГК <7,5

мг/день: алендронат чи ризедронат

якщо доза ГК ≥7,5 мг/день: алендронат, ризедронат чи золендронат

ВИСОКИЙякщо доза ГК <5

мг/день протягом ≤ 1 міс.: алендронат, ризедронат чи золендронат;

якщо доза ГК ≥5 мг/день протягом >1 міс.: алендронат, ризедронат, золендронат чи терипаратид

Контроль пацієнтів під час терапії ГК

Grossman J. M. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis //Arthritis Care & Research. – 2010. - Vol. 62 (11).- Р. 1515–1526

Обговоритиі оцінити фактори

ризику

Немає ризику ОП

перелому

Є ризикОП

перелому

Недостатньо даних для

рекомендацій

Жінки недітородного

вікуабо чоловіки

віком <50 років

Жінки дітородного

віку

ГК 1-3 МІСЯЦІ якщо ГК ≥5 мг/день:

алендронат чи ризедронат якщо ГК ≥7,5мг/день:

золендронова кислота

ГК >3 МІСЯЦІВ алендронат аборизедронат або

золендронат аботерипаратид

ГК 1-3 МІСЯЦІнемає єдиної думки

ГК >3 МІСЯЦІВ алендронат якщо ГК ≥7,5 мг/день або ризедронат якщо ГК ≥7,5 мг/день або терипаратид якщо ГК ≥7,5 мг/день;

якщо ГК < 7,5 мг/день:немає єдиної думки

Ко

нтр

ол

юв

ати

пац

ієн

тів

під

час

тер

апії

ГК

Фармтерапія Ієрархія доказовості

Постменопаузальні жінки і чоловіки > 50 років, терапія >3 міс

Пременопаузальні жінки і чоловіки до 50

років

АЛЕНДРОНАТ А А

РИЗЕДРОНАТ А А,С*

ЗОЛЕНДРОНАТ В В

ТЕРИПАРАТИД В В,С*

*Залежно від тривалості прийому, дози ГК і репродуктивного потенціалу жінок

РЕКОМЕНДАЦІЇ ACR’2010 ЩОДО ЗАПОБІГАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ОСТЕОПОРОЗУ, ВИКЛИКАНОГО

ГЛЮКОКОРТИКОЇДАМИ

Grossman J. M. American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis //Arthritis Care & Research. – 2010. - Vol. 62 (11).- Р. 1515–1526

КЛАСИФІКАЦІЯ ДОКАЗІВ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ВТРУЧАНЬ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ В

МЕНЕДЖМЕНТІ ГК-ІНДУКОВАНОГО ОСТЕОПОРОЗУ

Втручання МЩКТ попереку

МЩКТ стегна Вертебральні переломи

Невертебра-льні

переломи

Алендронат А А Вc над

Етидронат А А Аc над

Ризедронат А А Аc над

Золедронат Аа Аа над над

Терипаратид Аа Аа Аa,c над

Альфакальцидол А Аb над над

Кальцитріол А Аb над над

Lekamwasam S., Adachi J.D., Agnusdei D., et al. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis // Osteoporos Int. 2012 Sep;23(9):2257-76.

над – немає адекватних даних; а – порівняльні дослідження; b – дані суперечливі ; с – немає первинної кінцевої точки

КЕРІВНИЦТВА ЩОДО ПРОФІЛАКТИКИ ГК-ІНДУКОВАНОГО ОСТЕОПОРОЗУ

Маркери ACR Центр ветеранських

справ

Голландське товариство

ревматологів

Королівський коледж лікарів

ГК доза 5 мг/день 5-7,5 мг/день 7,5 мг/день Не визначена

Покази для Са+віт.D

Є Є Не визначені Є

Покази для DEXA перед призначенням БФ

Є, якщо: ГК терапія 6 міс.

Є Є, якщо: доза ГК 7,5-15 мг/день; постменопауза та чоловіки > 60

років

Є, якщо:

Т-індекс для початку терапії БФ

Не визначено Не визначено -2,5 SD -1,5 SD

Покази для призначення БФ

ГК 5 мг/день 6 міс

ГК > 5 мг/день, за виключенням

якщо МЩК в нормі

ГК > 15 мг/день; переломи;

постменопауза та чоловіки > 70

років

> 65 років (Ж і Ч); анамнез переломів внаслідок крихкості

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВТРУЧАННЯ ПРИ ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНОМУ

ОСТЕОПОРОЗІКістко-протективна терапія повинна стартувати одночасно з призначенням глюкокортикоїдної терапії у пацієнтів з ризиком переломів кістокАлендронат, ризедронат, золендронат і терипаратид є препаратами першої лінії у більшості пацієнтів Якщо ГК терапія припиняється, можливо призупинення кістко-протективної терапії, у разі продовження ГК, терапії кістко-протективна терапія повинна продовжуватися.Адекватна кількість кальцію повинна забезпечуватися через спеціальні дієтичні рекомендації, або ж, за необхідності, за допомогою спеціальних добавок Адекватний рівень вітаміну D повинен зберігатися і підтримуватися, якщо необхідно, за допомогою лікарських препаратів.

ПОКАЗИ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ ПРОТИОСТЕОПОРОТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ У

ПАЦІЄНТІВ, ЩО ПРИЙМАЮТЬ ПЕРОРАЛЬНІ ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Показами до призначення протиостеопоротичного лікування у жінок у постменопаузі і чоловіків 50 років і старше, котрим проводиться чи планується тривала (3 міс і більше) терапії пероральними ГК, є будь-який з наступних критеріїв:

Вік 70 років і старше (А)Низькоенергетичні переломи в анамнезі чи на тлі

прийому ГК (А)Високі дози ГК (≥ 7,5 мг/добу) (D)При вимірюванні МЩК Т-критерій -1,5 SD (B)

За відсутності вищеперерахованих критеріїв призначення терапії необхідно оцінювати ризик основних переломів за допомогою FRAX (D). Якщо 10-річний ризик основних остеопоротичних переломів перевищує поріг втручань, пацієнту показано протиостеопоротичне лікування (D).

ПОКАЗИ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ ПРОТИОСТЕОПОРОТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ У

ПАЦІЄНТІВ, ЩО ПРИЙМАЮТЬ ПЕРОРАЛЬНІ ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Показами для призначення лікування у жінок у пременопаузі і чоловіків молодше 50 років, яким проводиться чи планується проведення тривалої (3 міс і більше) терапії пероральними ГК, є наявність низькоенергетичних переломів в анамнезі чи на тлі прийому ГК (А).

За відсутності низькоенергетичних переломів, але за умов наявності низької МЩК (Z-критерій -2,0 SD), рішення по призначення лікування остеопорозу приймається тільки при врахуванні усіх чинників ризику і на підставі ретельного розгляду усієї клінічної ситуації (D).

СПОСТЕРЕЖЕННЯ ЗА ПАЦІЄНТАМИ, ЩО ПРИЙМАЮТЬ ПЕРОРАЛЬНІ ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Необхідно коректувати добову дозу ГК, а за можливості знижувати її до мінімальної терапевтичної ефективної впритул до повної відміниПри доступності ДРА необхідно щорічне вимірювання МЩКТЩорічне вимірювання зросту для контролю за його зниженнямПроведення рентгенографії хребта або ДРА хребта в боковій проекції при підозрі на переломи хребцівОцінка прихильності до терапії пацієнтів, що отримують протиостеопоротичне лікування, кальцій і вітамін D.У даний час немає достатніх доказів щодо можливості використання кісткових біологічних маркерів для оцінки ефективності лікування у хворих на ГК-індукований остеопороз.

“Небагато глюкокортикоїдів, як келих вина, можуть бути корисними для

всіх, багато глюкокортикоїдів, як

пляшка вина, шкідливі всім”

Т. Пінкус

ЕТАПИ ЖИТТЯ З ГЛЮКОКОРТИКОЇДАМИ

“Медовий місяць” стероїдної терапії

Період “невірного подружжя”

“Розлучення” або “мучення по життю”Теодор Пінкус, DM

ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!