מטאבוליזם של ליפידים

22
םםםםםםםם םם םםםםםםם לללל- לללללללCholesterol, Cholesteryl esters, triacylglycerols, phospholipids - . ללללללל ללללללללל לללללל ללללל ללללל ללללל ללל לללללל לללללל ללל. לללל ללללללללללל, לללללל לללל לללללל ללללל ללללללל, ללללל לללל לללללל לללל.triacylglycerols לללללל לללל לללללל ללללללל ללללללללל לל לללל ללללל, ללללל ללל, לל ללללל לל.- לללל לללל לל לללללללCH3(CH2)nCOOH . 40% ללללל לללללללל ללללללללל לללל לללל ללללללל ללללל. - לללל לללללל לללללל ללללללל ל3 לללללל: ללל ללללל לללללל- לללללל לל- ללללל לללל לללל ללללל לללל ללללללל – לללל לל ללללללל לללל ללללללל. לללל לללללל לללל – ללללל ללללל, לל ללל לללללל ללללללללללל םםםםםםםםםםם םםםםםם: םםםםםםם םםםםםםם םםםםםם םםםםםםם םםםם * לללל לללללל ללללל לללל ללללללללללל, לללללללל ללללללל ללללל ללללללל. ללל לל לללל ללללללל "לללללל": * לללללללל:retinal ללcarotene * ללללללללל:vitamin K * לללללללל:bile salts * ללללללללללל:dolichols * לללללללל:vitamin D derivatives, sex hormones * "לללל" ללללללל ללללללל:preyl, phospahtidylinositol covalently attached faty acids , ללללל:-ללללל לללל- * "לללללל" לללeicosanoids, derivatives of phosphatidylinositol םםםםם ם. םםםם ל. לללל לל לללללללל ללללל ללללל ללל ללל ללללל לללללללללללל) Triacylglycerols ,( ללל לללללל לל לללללל לללל לללללל לללללללל.לללל ללל לל+ללל) . ללל(ללללל לללל ללללל ללללל ללללל+ לללל לללללל ללללללללללל ל לללללל לללל לללללל ללללל ללללל ל ל לללללל לל ל לללללללל ללללל ללללללל םםםםםםםםםם. לללל ללל לללללל ללללל לל לללללללללללל לללל ללל לל ללל ללל ללל. ללללללל לללללל לללללל ללללל לללללללללללל ללללל לללללללללל) ללללל לל ללללללל( :

Transcript of מטאבוליזם של ליפידים

Page 1: מטאבוליזם של ליפידים

מטבוליזם של ליפידים .Cholesterol, Cholesteryl esters, triacylglycerols, phospholipidsליפידים- למשל

מוגדרים אופרטיבית- חומרים שניתן למצות בעזרת ממס אורגני ממערכת חיה. כולם הידרופוביים, משמשים חומר תשמורת עיקרי לאנרגיה, ומקור יחיד בתרדמת חורף.

triacylglycerolsבעיקר כבד,, מספקים יותר ממחצית הדרישות האנרגטיות של מספר אברים לב ושריר נח.

.CH3(CH2)nCOOHמבנה כללי של ליפידים- . ויותר מהדרישות האנרגטיות לגוף באות משומנים במזון40%

מקורות: 3 בעלי חוליות מקבלים ליפידים מ-מהמזון - דרך מערכת העיכול

עודף חומרי מזון לשומנים – ומשם הם מועברים לשאר האיברים.פיכתמהכבד - מהממאגרי שומן – ברקמת השומן, שם הוא מאוחסן בתאי האדיפוציטים

ליפידים ממלאים תפקידים רבים וחשובים באורגניזמים השונים:* חומר תשמורת עיקרי ברוב האורגניזמים, ומרכיבים מרכזיים במבנה ממברנות.

כמו כן ישנם ליפידים "מתמחים": carotene או retinal* פיגמנטים:

vitamin K* קופקטורים: bile salts* דטרגנטים:

dolichols* טרנספורטרים: vitamin D derivatives, sex hormones* הורמונים:

, preyl, phospahtidylinositol covalently attached faty acids* "עוגן" לחלבוני ממברנות: eicosanoids, derivatives of phosphatidylinositol* "שליחים" תוך-תאיים וחוץ-תאיים:

אכסון ח. שומן (טריגליצרידיםח. שומן לא מאוכסנות באופן חופשי בתא אלא בצורת

Triacylglycerols,( כהל+ח. אסטרים של חומצות שומן והכוהל גליצרולשהם) חומריםשומן אחת או יותר+פוספט אליו קשורה קבוצה נוספת). אלה

מאוחסניםים ווקריוטאמהווים חומר תשמורת עיקרי בתאים אההידרופוביים . תאים אלה מכילים טיפות של טריגליצרידיםאדיפוציטיםבתאים הנקראים

את רוב נפח התא. אותהממל עמילן או(למשל סוכרים לעומתיתרונות לאחסון אנרגיה בצורת טריגליצרידים

:)גליקוגן מחמצון שומן אפשר לקבל עדולכן השומנים יותר מחוזרים מפחמני הסוכרים, פחמני.1

.סוכרמאשר מחמצון יותר אנרגיה 2פי . סוכרים סופחיםאינם סופחים מיםולכן הידרופוביים יותר קל לאחסן אותם- השומנים .2

מים ולכן דורשים נפח אחסון גדול יותר.

-סטרולים ), המתמירים ומיקום5 פחמנים ואחת של 6 של 3 טבעות (4מבנה כללי של

הקשרים הכפולים משתנה בין מולקולות.מרכיבים חשובים של ממברנות .מהווים חומרי מוצא לחומרי תא רבים, כולל הורמונים משמשים כתרופות

אחד מהורמוני- טסטוסטרון ואסטרדיול (הורמון מין זכרי ודוגמאות לסטרולים מיוצרים בקורטקס ובבלוטת האדרנל), קורטיזול ואלדוסטרון (המין הנקביים

תרופות), פרדניזולון ופרדניזון (והפרשת מלח מפקחים על מטבוליזם גלוקוז).משמשות לתרופה נגד דלקות סטרואידיות,

- סטרול עיקרי ברקמות בע"ח. מולקולה הידרופובית המורכבת מזנב הידרופובי וראשכולסטרולהידרוקסילי פולארי.

Page 2: מטאבוליזם של ליפידים

מעבר ליפידים ממערכת העיכול לכבדtriacylglycerols בלתי מסיסים. כדיו גדולים מגיעים למערכת העיכול בצורת חלקיקי שומן

י אנזימים) ע"חומצות שומן, גליצרול, מונו ודיאציל גליצרול(שיספגו יש לפרקם למרכיביהם למיצלות מיקרוסקופיות מפוזרות בנוזל.triacylglycerolsלהפוך את ה- ולכן יש מסיסי מים,

כדי לעשות זאת מופרשים מלחי מרה למעיים הדקים לאחר אכילת שומנים. - מלחי המרה

ומאוכסנים בכיס ולסטרולכ מיוצרים בכבד מ. taurocholic acidלדוגמה: חומצה טאורוכולית- המתנהגים כדטרגנטים והופכים את השומנים למיצלות חומרים אמפיפטייםאלההמרה.

.תידי ליפאזו . במיצלות אלו מתבצע הפרוק עלtriacylglycerolsמלחי מרה ו- מעורבות שלליפאז מוריד מהטריאצילגליצרולים ח. שומן. התוצרים: ח. שומן בודדות ומונואציל-גליצרול.

הופכים חזרה ל-, בהם הם (מוקוזה) של המעילתעוברים דיפוזיה לתאי האפיהתוצרים triacylglycerols ,ולסטרול מהמזון באגרגטים ליפופרוטאיניים –כנארזים יחד עם ו

. chylomicronsכילומיקרונים

כילומיקרון- העברת חומר הידרופובי (ליפידים) לאפשר : תפקיד

ER נוצר בבמים דרך תווך הידרופילי (דם). מסיסושאינהמעי הדק, עובר דרך הלימפה לדם. באפיתל של

כדור.מבנה: ממסת הכילומיקרונים הם 1.80%

.טריאצילגליצרוליםולסטרול.כולסטרול ואסטרים של כגם מכילים.2 מורכב מפוספוליפידים שראשיהםהפנים שטח.3

.לפאזה המימית פוניםapolipoproteinsאפוליפופרוטאינים בולטים ביניהם

:ApoC-III ,ApoB-48 ApoC-II -ו ApoE, להוביל את הכילומיקרונים לרקמה הנכונה שאחראים

בה יפרקו את המטען שלהם. בעיקר מדובר ברקמות שומן, חלב, שרירי השלד, שריר הלבובלוטת החלב. תפקיד נוסף שלהם הינו הפעלת האנזימים הפועלים עליהם ברקמות הללו.

ApoC-II מפעיל ליפופרוטאין ליפאז בקפילרה של הרקמה הרצויה. הליפאז מפרק את הקשר האסתרי

בטריאציל גליצרול. נוצרת ח. שומן חופשית שנכנסת בדיפוזיה לרקמה. ע"י ) מגיעים לכבד ונבלעים באנדוציטוזהליפופרוטאינים+ ולסטרול(כשיירי הכילומיקרונים

מתפרק בליזוזומים. והשארהכולסטרול בכבד הם משחררים את .ApoEלרצפטור של קישור

מעבר ליפידים מהכבד לרקמות-הכבד משמש כווסט של כולסטרול: אם יש חסר, הוא מסנתז, אם יש עודף הוא מסלק.

מהכבד ההעברה גם,בדומה לשימוש בכילומיקרונים להעברת שומנים ממערכת העיכול באמצעות ליפופרוטאינים.יתנעש

ובהתאם לכך יש להם גם ליפופרוטאינים אלה מכילים צרופים שונים של ליפידים וחלבונים-צפיפויות שונות

VLDL very-low-density lipoproteinLDL low-density lipoprotein

HDL high-density lipoprotein מאבד את הליפידים שלוVLDL. תוך כדי הסירקולציה VLDLהכבד אורז את הליפידים ב-

. ככל שהוא מתקדם בזרם הדם אחוז החלבון שבו עולה ואחוזHDL וLDLויכול להפוך להטריאצילגליצרול יורד.

השינוי בהרכב הליפופרוטאינים השונים -

Page 3: מטאבוליזם של ליפידים

מהנחוץ (או עם עודף פחמימות)חומצות שומןיותר עםמגיע לכבד מזוןהתהליך עד עכשיו- הן הופכות לטריאציל גליצרולים ונארזות עם האפוליפופרוטאין המתאים.לצריכה מידית

. VLDLאחרים ל- וליפידיםVLDL מועברים באמצעות הדם

ולשרירים ושם הפעלת לרקמת השומן גורמתApoC-IIי "ליפאז ע ליפופרוטאין

חומצות השומן לרקמה. שחרורל מסונטזים טריאצילגליצרולים ברקמת השומן

בשריר הלב חומצות, תשמורת כחומר. כמקור אנרגיה מפורקות השומן

VLDLשומן הופך חלק מה-ה איבוד חומצות ,)IDL או ( remnants VLDL-שרידיםל

י הכבד יחד עם שרידי"ע אשר מסולקים אבוד. בדו חומצות שומןישא כילומיקרונים

חומצות שומן משאר ה- נוסף שלVLDLאת החלקיק ל- הופךLDL .אלו

י הרקמות ה-"ע המוכרapoB-100מכילים ושר שלות והאסבכולסטרולעשירים שחלקיקים extrahepatic .(יכולים להמשיך לרקמות או להכנס לכבד)

HDL- lecithin-cholesterol, וכן את האנזים ולסטרול והרבה חלבוןכ מכיל מעט .במעייםונוצר בכבד

acyl transferase (LCAT) הנמצאים אשר יוצר קולסטריל אסטרים מחומרי מוצא הוא בונה את האסתר (קשר בין חומצה לכהל) ע"י הדבקה של.HDLבכילומיקרונים ובשרידי

להעבירHDL של כולסטרול. תפקיד ה-OHח. שומן שנלקחת מפוספטידיל-כולין על ה- דו כיווני- מוביל כולסטרול מהכבד לרקמות, אך יכול גםHDLכולסטרול (לא טריגליצרידים). ה

בכבד. Reverse cholesterol transportלפרוק בכבד כולסטרול שאסף ברקמות בתהליך של חלק מהכולסטרול יהפוך לחומצות מרה.

LDL -"הכולסטרול ה"רע - על התאים. הקישור לרצפטור מפעילLDLע"י רצפטור המוכר apoB-100לכל חלקיק יש

האנדוזום מתאחה עם הליזוזום ושם מתפרק ה- לאנדוזום, LDLתהליך אנדוציטוזה להכנסת הLDLולסטרול וחומצות שומן, וה-כ לapoB-100 הכולסטרול יוכנס לממברנות או .אמיניותח. ל

לשם אחסון. הרצפטור יעבור מחזור ע"י בועית מהאנוזום.LCATיעבור אסטריפיקציה ע"י LDLושרידי רצפטור גם משתתף בכניסה של כילומיקרוניםVLDL .לכבד LDLנחשב לא בריא כי הוא קשור למחלות של שקיעת חומרים על הדופן הפנימית של כלי

המחומצן שנבלע ע"יLDL מתחמצנים ע"י רדיקלים, והLDLהדם. התיאוריה היא ששומנים בתאי דם לבנים יוצר תאי "קצף" שיוצרים בסיס לשקיעת תאים על דופן כלי הדם.

. HDL וVLDL, LDLמבחינת גודל- כילומיקרון הוא החלקיק הגדול ביותר, ואחריו

חמצון ליפידים-

Page 4: מטאבוליזם של ליפידים

מחמצון סוכרים. kcal/gram 9הניצולת מחימצון מושלם של טריאציל גליצרולים היא משום שהם מחומצנים יותר מהליפידים ומכילים יותרkcal/gram 4וחלבונים הניצולת היא

. מים ספוחים וחלבון דרך מעבר לח.Co-Aחומרי מזון אחרים יכולים להפוך לח. שומן- סוכרים דרך אצטיל

אמינית ואז לח. שומן. -ביונקים האתר העיקרי לצבירת טריאצילגליצרולים הוא הציטופלסמה של תאי רקמת השומן

adipose tissue . םובפירוק טריאצילגליצרולים בסינתזתתאים אלה מתמחים. חומצות שומן ארוכות שרשרת הוא המסלול חימצון (חיתוךβ-oxidation ונקרא "חאנרגיה בבעת לקבל העיקרי

NADH-התהליך פחמנים). תוצרי 2לחלקים בני ח. השומן מוסר את האלקטרונים לשרשרת Co-A. NADH אצטילו

, ואצטילATPהאלקטרונים במיטוכונדריה לקבלת מעברCo-A -מתחמצן לCO2-ו H2Oשתוצריו במעגל קרבס

NADHו GTP.כלומר התהליך כולו, החל מחיתוך ח . .ATP או NADHיוצר אנרגיה בצורת השומן,

מקבלים ח. שומן מרקמת השומן? כיצד טריאצילגליצרולים מרקמת השומןלתחילת פירוק הסיגנל

מתחילים שרשרתשאפינפרין וגלוקגון - הורמונלי הוא ופרוטאין קינאז כמפורטcAMP (דרך סיגנלים העברת

המובילה להפעלת האנזיםקודמים) בסיכומיםTriacylglyceol lipase .ע"י פוספורילציה

עושה הידרוליזה Triacylglyceol lipaseהאנזיםגליצרולים לח. שומן חופשיות וגליצרול. לטריאציל

לחלבון כאשר הן קשורות לדם ומובלות עוברות השומן. ח מעביר את ח. השומן לתוך הרקמה, שם היאFatty-acid- transporter אלבומין.

. ATP וCO2מתחמצנת עד ל

סה"כ מיצוי אנרגטי מח. שומן-

במהלך החמצון- חומצות השומן עוברות הפעלה על ידי קישור לקואנזיםA נכנסות למיטוכונדריה על ידי קישור לקרניטין מפורקות ליחידות של acetyl coenzyme A -בתהליך ה β-oxidation -האצטיל מ acetyl coenzyme Aנכנס לחימצון סופי במעגל קרבס

- A הפעלת חומצת השומן על ידי קשירתה לקואנזים .1 כדי שתהיהCo-Aח. שומן צריכה להיות בצורת אציל-

משופעלת. הקישור דורש השקעת אנרגיה:-fatty-acyl לח. שומן ע"י האנזים ATPתגובה בין א.

CoA-התוצר הוא ח. שומן עם -סינתתאז .AMP. נוצר קשר אנהידרידי (עתיר אנרגיה) ומשתחרר

פירופוספט. הפירופוספט מפורק ע"י פירופוספטזוסילוק התוצר מניע את הריאקציה.

התקפה נוק' של הגופרית על הפחמן הקרבונילי.ב. . הקשרcoA ונוצר קשר עם AMPנשבר הקשר עם

הוא בין ח. פוספורית לח. קרבוקסילית, כלומר קשראנהידרידי עתיר אנרגיה.

התהליך קורה בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה.

Page 5: מטאבוליזם של ליפידים

: למיטוכונדריה ת ח. השומן הכנס.2 Co-Aהחומצה הקשורה ל)1

מועברת בציטוזול לקרניטין קרניטין על ידי ליצירת אציל

Carnitine acyltransferase I .

אציל קרניטין נכנס)2 ע"ילמיטוכונדריה

אנטיפורטר שמכניס אציל-קרניטין ומוציא

Carnitine acyltransferase II ע"י Co-Aלקרניטין חופשי. שם הוא מועבר חזרה הם2 ו-Carnitine acyltransferase 1 החיצוני והפנימי לא מתערבבים. Co-Aמאגרי ה

איזוזימים.

חמצון ח. השומן במיטוכונדריה:.3 .coAחמצון ח. שומן נעשה בסיבובים. בכל סיבוב משתחרר אצטיל-

פחמנים.2כלומר, בכל סיבוב משחררים (מהצדCo-Aסיבוב אחד של חמצון ושבירה של יחידת אצטיל

הקרבוקסילי)- , נוצר קשר כפולדהידרוגנז ע"י FAD מימנים תוך חיזור 2הוצאת א.

C=C מסוג trans.(!חשוב) , נוצר כהל שניוני. הידרטזהכנסת מים ע"י ב.. התקבל קרבוניל.דהידרוגנאז ו+NADחמצון כהל שניוני ע"י ג. .Co-Aשבירת הקשר וניצול האנרגיה שהשתחררה להדבקת ד.

.אצילטרנפרזנעשה ע"י דומים למה שקורה בקרבס).1-3(בשביל לזכור: לשים לב ששלבים

מאזן אנרגטי: חיתוכים, כאשר כל7 פחמנים מהמול' הזו יש לבצע 2 יחידות של 8בשביל

אחד.NADH אחד ו- FADH2חיתוך יוצר (מקבילAMP ל-ATPיש לזכור שבשביל לשפעל את כל החומצה הפכנו

).ATP 2לניצול -התהליך נטו לחמצון חומצה פלמיטית

האלקטרטונים בשרשרת מעבר NADH ו- FADH2ולאחר חימצון -במיטוכונדריה

ובסה"כ-ATP(total)= 8(12ATP)+7(2ATP)+7(3ATP)-2ATP=129

פירוק חומצות שומן מיוחדות-

נומנקלטורה של ח. שומן בעלות קשר כפול:קשר כפול על ח. שומן יצויין באופן הבא:

Cis/Trans-Δ#

Page 6: מטאבוליזם של ליפידים

Δמציין קשר כפול -Cis/Transמציין איזה קשר כפול -

#- מציין על איזה פחמן נמצא הקשר הכפול, כאשר מתחילים לספור-COOH-CH2 יציין: 3מהפחמן הקרבונילי של ח. השומן. (לדוגמה:

CH=CH-R 4 ל-3, כלומר קשר כפול בין פחמן.(

- cis. ח. בעלת קשר כפול 1 9 בין פחמן cis פחמנים וקשר כפול מסוג 18לדוגמה חומצה אוליאית עם

12 מתקבל תוצר עם Co-A אצטיל 3-אוקסידציה רגילה של β. לאחר 10ל-הופך את קונפיגורציית הקשר ל איזומראזCis-Δ3 .פחמנים וקשר כפול

Trans-Δ2 זהו קשר שמופיע בתהליך .βאוקסידציה רגיל, והחמצון- ממשיך.

כאשר מתחילים מקשר כפול זה מתחבר לשלב ב' של הסיבוב לשים לב,* .FADH2שראינו מקודם ולכן לא נוצר באותו סיבוב

. ח. בעלת שני קשרים כפולים-2 חומצה לינולאית למשל עם קשרים כפולים

Cis, cis 9,12האיזומראז פותח את הקשר . . Cis-Δ6 Trans-Δ2הכפול הראשון, נשאר

המשך אוקסידציה רגילה (הוצאת אצטיל-

CoAוכו'), ובהגעה לקשר הכפול השני (ה Cis-Δ6.התיקון יתבצע שוב ,(

. ח. בעלות מספר פחמנים אי זוגי- 3 פחמנים3התהליך מתרחש כרגיל, אך נשארים בסוף עם מול'

Propionyl-CoA . בעל קב'קרבוקסילאז בעזרת אנזים ATP ו- CO2ע"י הגבה עם א.

-D (לכל קרבוקסילז יש ביוטין), מקבלים ביוטיןפרוסטטית . coAמתיל-מלוניל-

. אפימראז ע"י L לDהיפוך קונפיגורציה מב. , מתקבלמוטאז ומימן במולקולה ע"י Aהחלפת מיקום קואנזים ג.

Succinyl CoA. Succinyl CoAימשיך למעגל קרבס (גם קרבס וגם האוקסידציה מתרחשים במיטוכונדריה).

: B12 ויטמין כקואנזים. זהו ויטמין, וגם מולקולהB12אנזים המוטאז משתמש ב

באתר הפעיל. מסייע לשבורקובלטאורגנית ייחודית בכך שהיא מכילה את שני הקשרים וליצור אותם מחדש.

אלא רק על ידי מספר מינים"חמיוצר על ידי צמחים ובעלא B12ויטמין μg/d 3 כ- בלבד,בכמויות מזעריותם, והוא נחוץ לגוף של מיקרואורגניזמי

ay .ויטמין מופרעות כל הריאקציות המזורזות על ידי אנזימים הדורשים אותובסר וחמצב של ב זה של פורינים וטימין.תרוק חומצות שומן עם מספר פחמנים בלתי זוגי וסיניפ, ביניהן כקופקטור

pernicious anemiaאי יכולת לספוג את הויטמין מהמעיים הדקים שם הוא- מחלה הנובעת מ ז על ידי חיידקי המעיים או מגיע עם הבשר במזון. חולים במחלה זו אינם מיצרים דיתמסונ

Page 7: מטאבוליזם של ליפידים

intrinsic factor גליקופרוטאין הנחוץ לספיגה. הפתולוגיה של המחלה כוללת יצירה מופחתת - של אריטרוציטים, רמה נמוכה יותר של המוגלובין והפרעה מתקדמת עם הזמן במערכת

העצבים המרכזית. מתן כמויות גדולות של הויטמין מקטין במידה מסוימת את הסימפטומים.פיקוח על חמצון חומצות שומן-

ח.שומן בציטוזול הכבד יכולות- א.. לשמש חומר מוצא לסנתוז טריאצילגליצרולים ופוספוליפידים.1. להכנס למיטוכונדריה לחמצון.2

fatty הבחירה במסלול תלויה בשלב קובע המהירות בריאקציות החמצון- שלב כניסת הacyl-CoA למיטוכונדריה ע"יcarnitine acyl transferase Iהאנזים מעוכב ע"י .malonyl-

CoA תוצר ראשון בביוסינתזה של ח. שומן. כלומר השלב הראשון בביוסינתזה מעכב את , נוצר בציטוזול בסמוךcoAהשלב הראשון בפירוק כדי למנוע את שניהם בו"ז. מלוניל-

למקום בו מעבירים את ח. השומן למיט'.ניתן גם לעצור את תהליך החמצון לאחר שהחל:

β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase מעכב את האנזים +NADH/NADיחס גבוה של ב.)NADHהוא תוצר של האנזים הזה, ורמה גבוהה שלו מעידה

על רמה אנרגטית גבוהה, כלומר אין צורך בהפעלת שרשרתהנשימה).

. זהוthiolase מעכב את האנזים acetyl-CoAריכוז גבוה של ג. הוא התוצרCo-A-אוקסידציה, אצטיל βהאנזים האחרון ב

שלו.

-פראוקסיזומים -אוקסידציה,βאברונים דמויי ליזוזומים. גם בהם מתרחש תהליך

עם מספר הבדלים- . מכיווןFADH2התוצר המחוזר הראשון הוא .1

שבפראוקסיזומים אין שרשרת מעבר אלקטרונים,H2Oהמימנים עוברים לחמצן מולקולרי. נוצרים מי חמצן (

למים וחמצן בתהליךקטלאז- רעיל) שמפורקים ע"י 2 שמאפשר את המשך התהליך.FADשיוצר שוב

2.NADHשנוצר יוצא לציטוזול או נכנס למיטוכונדריה בעזרת שאטלים.

שנוצר בסוף התהליך יוצא החוצה לציטוזול, לאCo-Aאצטיל .3עובר למעגל קרבס.

פירוק הגליצרול.גליצרוללאחר פירוק טריאצילגליצרול נשאר גם

. קינאז-פוספט ע"י 3-גליצרול-Lעובר פוספורלציה לא. דהידרוגנז-פוספט הופך לדיהידרוקסיאצטון פוספט ע"י 3גליצרול-ב.

NADH ל-+NADתוך חיזור -D-glyceraldehyde 3דיהידרוקסיאצטון-פוספט הופך ל ג.

phosphate וממשיך לגליקוליזה.איזומרז ע"י כלומר- גם הגליצרול מתחמצן לקבלת אנרגיה דרך מסלול הגליקוליזה.

גופים קטוניים- דרכים-3 מ-1 יכול להמשיך ב-Co-Aאצטיל

Page 8: מטאבוליזם של ליפידים

מיטוכונדריה של תאים בכל רקמהמתרחש ב – H2O ו-CO2כניסה למעגל קרבס וחימצון ל-.1שהיא.

סינתזה של חומצות שומן – ציטוזול של תאי כבד, כליה ומעיים..2 כאשר ישנה עלייה חדהקורהקטוגנזה – יצירה של גופי-קטון במיטוכונדריה של תאי כבד. .3

.CoAבכמות האצטיל-

מתי נוצרים גופים קטונים? שנוצר בכבד מחמצון ח.השומן זקוק לאוקסלואצטטCo-Aכדי להכנס למעגל קרבס אצטיל

לציטרט). במצב רעב, אוקסלואצטט ינוצל לגלוקונאוגנזה, ואין אוקסלואצטאטס(כדי להידח בכבד, שרובו נמצא בצורת אצטיל-coA וירידה של acetylcoAפנוי. זה גורר הצטברות של

coA -מחסור ב .coAמעכב פירוק של ח. שומן. היצירה של גופי קטו בכבד ושיחרורם לדם ולרקמות הפריפריאליות (בעיקר שרירי שלד ולב) במצב של חוסר בגלוקוז, מאפשרת לכבד

והמשך סינתזה של גופיCoA שימשיכו את חימצון ח. השומן לאצטיל-CoAלשחרר קבוצות קטו למטרות קבלת אנרגיה.

. מצב שלstarvation in the middle of plentyבחולי סוכרת יש מצב דומה כאשר יש מצב של הרבה גלוקוז בדם ומעט ברקמות. אינסולין לא מיוצר ולכן גלוקוז לא יכול להיכנס מהדם אל

תאי הכבד. הסיגנל שהכבד מקבל הינו שאין מספיק גלוקוז בדם ולכן תאי הכבד מגבירים את הגלוקוניאוגנזה וחימצון ח. שומן. תהליכים אילו מובילים ליצירה מוגברת של גופי- קטו מעבר למה שדרוש לרקמות (לכן הם מריחים מאצטון).

של הדם (אסידוסיס) שפוגע במער'pHעלייה בריכוז גופי-קטו בדם מוריד את ה-הגוף, מביא לאיבוד הכרה ומוות.

-D-βו- acetoacetate,אצטון (אשר מתנדף) קטונייםהגופים בתהליך נוצרים הHydroxybutyrat .

שרירי השלד, שריר הלבת- מועברים באמצעות הדם לרקמות ההיקפיוהקטונים המוח מתאים עצמו שם הם מתחמצנים במעגל קרבס לקבלת אנרגיה., והכליות גופים קטוניים רק במצב של רעב מתקדם.לחמצון

תהליך היצירה: פחמנים). HMG-Co-A- 6 (נוצר Co-A מולקולות אצטיל 3דחיסת .1 אחד. מתקבל אצטואצטט. יכול: Co-Aהוצאת אצטיל .2

a. .להשאר במצב הזהb. להתחזר בעזרתNADH(תהליך הפיך) להידרוקסיבוטירט c. לאבדCO2.(בלתי הפיך) לצורת אצטון

הידרוקסיבוטירט ואצטואצטט יסתובבו בדם, אצטון מתנדף.

תהליך הניצול של הגופים הקטונים: התהליך יכול להתהפך, ואז הידרוקסיבוטירט--< אצטואצטט--< אצטיל

Co-A. coA.ברקמות משמש לאנרגיה שני התהליכים, יצירת ופירוק גופי קטו, מתרחשים כל הזמן בהתאם

לרמת האוקסלואצטט.

Page 9: מטאבוליזם של ליפידים

ביוסינתזה של ליפידים- ישנן ח. שומן הכרחיות שלא ניתן לסנתז ויש לקבל מהמזון. אחרות נבנות בתהליך הארכת

פחמנים) והרווית קשרים כפולים.תהליך הסינתזה מתרחש בציטוזול (הפירוק16שרשרת (של במטריקס של המיטוכונדריה).

: coA יצירת מאלוניל א. +Co-A (אצטיל Co-Aמאלוניל-, יחידת הבנייה הבסיסית היא Co-Aחומר המוצא הוא אצטיל

CO2 -(Acetyl-CoA (C2) + CO2 (C1) Malonyl-CoA (C3)

ומתבצעת ע"יATPהריאקציה דורשת acetyl-CoA carboxylase ביוטיןוהקואנזים

(קשור לאנזים דרך ליזין בקשר אמידי). פעולות- 2לאנזים

אל עצמוCO2ביוטין קושר את .1 ). דורשביוטין קרבוקסילאז(פעילות

ATP. לקבלתCo-Aביוטין מעביר לאצטיל.2

טרנסהמאלוניל (פעילות ).קרבוקסילאז

הארכת השרשרת:ב. סדרה מחזורית של ריאקציות המזורזות ע"י

complex fatty acid synthaseובהן יש הכנסה של זוג פחמנים ממאלוניל תוך יציאת פחמן – CO2אחד כ

פחמנים. הארכת השרשרת והכנסת קשרים כפולים16התהליך נמשך עד לחומצה פלמיטית- אחת (כי היאCO2 פחמנים דרושה מול' 16נעשית ע"י אנזימים אחרים. לבניית כל המול' של ה

נכנסת ויוצאת).

Complex Fatty Acid Synthase : פונקציונליות:SHלאנזים שתי קב' .1

a. שייר ציסטאין באנזיםβ-keto acyl-ACP synthase.b. -קב' בACP) acyl carrier protien .(שרשרת צד באנזים ,

2בכל השלבים תוצרי הביניים נשארים קשורים קוולנטית לקומפלקס על אחת מ-.2הקבוצות בקשר תיאואסתרי.

-אוקסידציה.βבאופן כללי השלבים הפוכים לשלבי ה.3בתהליך מספר שלבים מחזוריים-

משתחרר בצורה חופשית (מזורזCo-A נקשר לאנזים דרך הציסטאין, Co-Aאצטיל .1 ), אצטיל נשאר קשור. (החלפנו קשר תיואסתריAcetyl-CoA-ACP trasacetylaseע"י

אחד באחר)..Malonyl-CoA-ACP transferase, מזורז ע"י ACP נקשר לCo-Aמלוניל .2 שהודבק על אצטיל לקבלתCO2 (אותו CO2 המולקולות תוך יציאת 2דחיסה של .3

. האצטיל יהיה הקצהβ-keto acyl-ACP synthaseמלוניל בשלב הראשוני). זירוז ע"י המתילי של חומצת השומן. נוצר אצטואצטיל.

קרבונילים. בשביל להפוך אותו לח. שומן צריך לחזר את הקצה2* לאצטואצטיל המתילי שלו. התהליך: חיזור לכהל -< הוצאת מולק' מים -< רווי הקשר הכפול.

NADPHהכח המחזר הוא ב. β-keto-acyl-ACP reductaseחיזור קרבוניל במול' ע"י .4(תוצר מעגל הפנטוזות), ולכן התהליך לא הפיך. מתקבל כהל שניוני.

Malonyl-CoA (C3) + Acetyl-CoA (C2) acetoacetyl-CoA (C4)+ CO2 (C1) C4 + C3 C6 + C1

C6 + C3 C8 + C1………C16.

Page 10: מטאבוליזם של ליפידים

תוך β-hydroxy-ACP dehydrataseהאנזים הוצאת מולקולת מים- דהידרציה ע"י .5יצירת קשר כפול.

-אוקסידציהβ (בNADPH , ו- Enoyl-ACP reductaseהאנזים חיזור הקשר הכפול ע"י .6).FADזה היה

.β-keto acyl-ACP synthaseהתוצר עובר לציסטאין ע"י האנזים .7, התהליך חוזר על עצמו.ACP חדש נקשר לCo-Aמלוניל .8

פחמנים. כאשר מתקבלת מולקולה כזאת16 סיבובים בשביל לבנות מולקולה של 7נדרשים ACP) מוסר אותה ACPהוא מעין זרוע המעבירה את המולקולה מפעילות אנזימתית אחת

לשנייה), הציסטאין לא מסוגל לקשור אותה, והיא משתחררת. האנזים יתחיל מחזורנוסף.

Page 11: מטאבוליזם של ליפידים

התפתח אבולוציונית-Complex Fatty Acid Synthase מבנה ה פעולות.7 חלבונים בקומפלקס אחד מבצעים 3 פוליפפטידים שונים+ 7בחיידקים- פעולות.7 פוליפפטידים בקומפלקס אחד מבצעים 2בשמרים-

פעולות.7בבעלי חוליות- פוליפפטיד בודד מבצע

-השוואה בין תהליך הפרוק לבין הביוסינטזה של חומצות שומןחשוב- חימצון חומצות שומןביוסינטזה של חומצות שומן

מתרחשת במטריקס של המיטוכונדריהמתרחשת בציטוזול

תהליך מחמצןתהליך מחזר

Co-A השרשרת נבנית מיחידות של אצטילCo-Aלאחר הפיכתן למלוניל

Co-A השרשרת מתפרקת ליחידות אצטיל

תוצרי הביניים קשורים קוולנטית לקומפלקסיתאנזימה

החופשי Co-A תוצרי הביניים קשורים ל

נמצאות בקומפלקסהסינתזההפעילויות של חלבוני אחד

אנזימי מסלול הפרוק אינם מחוברים אחדלשני

FADH2 וNADHנשא הכח המחזר הוא NADPHהכח המחזר הוא

השוואת תוצרי הביניים בין תהליך הפירוק לבין הסינטזה של חומצות שומן

.NADPH, וCo-a, אצטיל CO2- הסובסטרטים לביוסינתזהNADPH :מתקבל -

מהאנזים המאלי בתהליך הפיכת מאלאט לפירובט. .1

Page 12: מטאבוליזם של ליפידים

שלבים, שבכל2-פוספט ב-5-פוספט מתחמצן לריבולוז-6ממעגל הפנטוזות כאשר גלוקוז-.2 דהידרוגנז.H. כל שלב מתבצע ע"NADPHאחד נוצר

מתקבל בציטוזול, היכן שגם מתבצעתNADPHשני התהליכים מתרחשים בציטוזול, כך ש- ביוסנתזה של ח. שומן.

מסלולים-3- נוצר במיט' ב- Co-A אצטיל חמצון פירובט .1פירוק ח.שומן.2פירוק ח.אמינו.3

לא עובר את הממברנהCo-Aאצטיל הפנימית של המיט', לכן ציטרט

מהמיטוכונדריה יוצא לציטוזול (תזכורת- שם הוא מפקח על פוספופרוקטוקינאז כחלק

מהגליקוליזה) ומתפרק לאוקסלואצטט . מכיוון שיש יצירה של קשרCo-Aואצטיל

),Co-Aתיאואסתרי עתיר אנרגיה (חיבור . ATPהתהליך דורש

האוקסלואצטט שנשאר לא יכול להכנס לממברנה בצורתו, לכן הוא הופך למאלאט

ע"י מאלאט דהידרוגנאז, שנכנס למיטוכונדריה וממשיך לקרבס. בריאקציה

מקבילה, המאלאט שנכנס יכול להפוך לפירובט ע"י האנזים המאלי, והפירובט במיטוכונדריה או לאוקסלואצטאט כריאקציה אנפלרוטית.Co-Aלאצטיל

מאזן אנרגטי: אחד.ATP נצרך coAבכל ייצור של מלוניל-.1.NADPHבכל סיבוב של הביוסנתזה נצרכים שני .2

.NADPH 14 ו- ATP 7, ייצרכו 16סה"כ בשרשרת של

פיקוח על ביוסינתזה של חומצות שומן-

פיקוח החל מהצעד הראשון (שהוא גם קובעמהירות)-

אינסולין (מופרש כשיש גלוקוז בדם, לכן רוצים.1 לסנתז ח. שומן) מפעיל הפיכת ציטרט לאצטיל

Co-A. (יוצר מאלוניל). זהו קרבוקסילאז Co-A אצטיל.2

דימר שבד"כ לא פעיל (התת-יחידות מופרדות). מפלמר את האנזים וכך מזרז אותו.ציטרט

(לאPFK1ציטרט גם מעכב גליקוליזה דרך צריך לפרק גלוקוז כי יש די אנרגיה, ויחד עם זה

נרצה לסנתז שומנים). גלוקגון ואפינפרין- מופרשים בריכוז גלוקוז נמוך.3

, כאשר יש צורך בפירוק ח.stressבדם או ב- שומן ולא בסנתוז. נותנים סיגנל לפוספורלציה

שמביאה קרבוקסילאז Co-Aאצטילשל לדה-פולימריזציה שלו.

ח. שומן ארוכות שרשרת- מזרזות גם הן פירוק.4 של הפולימר האנזימתי. ספציפית, פלמיטואיל

Co-Aתוצר סופי של המסלול, מעכב את , השלב הראשון בו.

Page 13: מטאבוליזם של ליפידים

הארכת שרשראות והכנסת קשרים כפולים: החומצה הפלמיטית היא חומר מוצא לח. שומן ארוכות יותר ועם קשרים

Fatty acid elongationכפולים. ההארכה מתבצעת ע"י מערכות אנזימים- systems שמצויות בER,ובמיטוכונדריה (כלומר לא במקום סינתוז ח. השומן

-Coהציטוזול). עיקרון הפעולה דומה לעקרון הסנתוז, אבל המגיבים קשורים לAולא ל ACP .

.10 ל-9 פחמנים, קשר כפול אחד, בין פחמן 18- 18:1)∆9נומקולטורה- ( ) משמשות חומר מוצא לחומצות C18) וסטיארית (C16החומצות פלמיטית (

. עליה16:0. הח. הפלמיטית היא: שומן בלתי רוויות לאחר הכנסת קשר כפול.desaturation, או הכנסה של קשר כפול: elongationניתן לבצע הארכה:

יש ח. שומן שצמחים בלבד יודעים לסנתז ויש לקבל אותן מהמזון- Linoleate- (9,12∆)18:2

Linolenate- (9,12,15∆)18:3 לאחר קבלת ח.שומן אלה מפירות/ירקות ניתן להמשיך להאריך אותן ולבצע

דה סטורציה. mixed function oxidase= Fattyהכנסת קשר כפול לח. שומן מזורזת ע"י

acyl-CoA desaturaseומתרחשת ב , ERבתהליך יש שימוש בחמצן . דרוש לגוף לא רק בשביל שרשרת הנשימה אלא גם לפעילות אנזימים),O2מולקולרי (כלומר

.NADPH. חמצון FAD, 3. חיזור 2. העברת אלקטרונים דרך ציטוכרום, 1והוא מערב גם: בסוף מקבלים מים ומול' עם קשר כפול.

Eicosnoids- עליםמשפיעמשפחה של ליפידים המשמשים להעברת סיגנלים לטווח קצר ו

רקמות ליד התאים שיצרו אותם. חומצה משחרר A2בתגובה להורמונים או גירוי אחר, האנזים פוספוליפאז .1

מהפוספוליפידים המכילים אותה. )Δ 5,8,11,14 (20:4 ארכידונית ) עושהprostaglandin H2 synthase (או COX החלק בשם ERאנזים מה.2

תוךPGH2 והופך את הח. הארכידונית לפרוקסידז וציקלואוקסיגנאזפעולה של הוא חומר מוצא לפרוסטגלנדיניםPGH2שימוש בחמצן מולקולרי

וטרומבקסינים. סוגי פרוסטגלנדינים- 2 אחראים ל- COX איזוזימים של 2

COX1 פרוסטגלנדינים שמפקחים על סינתזת -mucinשמגן על מוקוזת מערכת ).2 בקיבה הוא pHהעיכול מפני חומצה (ה-

COX2 .פרוסטגלנדינים שמתווכים דלקת, חום וכאבים - "דלקת טובה"- נוצרת בשעת פלישה למע' החיסון כשתאי דם לבנים בולעים את

הפולשים תוך יצירת מי חמצן, סופר אוקסיד ועוד. התאים הלבנים מתים בתהליך, והחומרים שיצרו יוצאים לרקמה מסביב וגורמים נזק לתאים מסביב. עם הזמן הדם

מסלק את התאים שניזוקו. "דלקת רעה"- לפעמים המערכת החיסונית פועלת במקום מסויים, ללא פלישת

חיידקים, ולא יודעים למה. כדרך לטיפול בתסמיני דלקות.COXתרופות שונות עושות שימוש בעיכוב אנזימי משפחת

Nonsteroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDS)משפחה של תרופות אנטי דלקתיות - הכוללת אקמול, אספירין (ח. סליצילית שעברה אסתריפיקציה עם אצטיל),COXמעכבות

ואז אין תיווך של דלקת.COXנפרוקסן ואיבופרופן. פועלות ע"י קישור לסרין באתר הפעיל של בעיות בתרופות:

אם חוסמים לגמרי את האנזים אז:a..אין תיווך דלקת במקרים בהם צריך

Page 14: מטאבוליזם של ליפידים

b..אספירין גורם לעתים לגירוי מע' העיכול בגלל עיכוב סנתוז המוצין המגן על המוקוזה הפתרון: מוסיפים לאספירין בופר שיגן על הקיבה.

. נמצא קשר בינה ובין התקפי לב ושבץ מוחי.COXוויוקס- תרופה נגד כאב הקשורה לאנזים

כולסטרול ונגזרותיו- חלק ממנו נצרך שם, הרוב מועבר לרקמותז בכבד. ת בבעלי חוליות מסונהכולסטרולרוב

אחרות. כולסטרול משמש לבניית ממברנות, כחומר מוצא למרכיבי תא- סטרולים רבים, ולהורמונים סטרואידים.Dוכחומר מוצא לויטמין

צורות- 3 מ- 1 העברת הכולסטרול מהכבד נעשית ב-1.Cholesteryl esters -האנזים י"ולסטרול עכנוצרים בכבד מacyl-CoA-

cholesterol acyl transferase (ACAT)מכיוון שהם יותר הידרופוביים . ,LDL במול' חסום) הם משתלבים יותר בקלות בOHמכולסטרול רגיל (ה

VDL.וכו' ולכן עוברים בקלות רבה יותר מסונתזות יחסית הידרופיליות, . והמלחים שלהןBile acids -חומצות מרה.2

בכבד ומתפקדות בעיכול שומנים.3.Biliary cholesterol.כולסטרול שמופרש עם מיץ המרה -

ביוסנתזה של כולסטרול: . יחידת המבנה הבסיסית היא מבלונט. עד לשלבCo-Aכולסטרול מסונתז מאצטיל

.NADPH הסינתזה היא כמו של גופים קטונים. הכח המחזר הוא בHMG-Co-Aהאחרי מבאלונט יש עוד מס' תהליכים עד לכולסטרול.

- פיקוח על ביוסינתזה של כולסטרול–פיקוח חשוב במיוחד כי סינתזת כולסטרול

צורכת כמות גדולה של חומרי מוצא ואנרגיה. לא כדאי לייצר אם לא צריך..1עלולה לגרום למחלות לב וכלי דם..2

רק תשלים את כמותשהסינתזההפיקוח מכוון לכך ביונקים התהליך מפוקח ע"י המגיעה מהמזון.הכולסטרול

ריכוז הכולסטרול בתא וההורמונים גלוקגון ואינסולין. (יכול רדוקטאז HMG-Co-Aפיקוח על השלב קובע המהירות

). 100לשנות את הפעילות עד פי רמות גבוהות של קולסטרול בלתי מאוסטר:

ע"י פרוטאוליזהמזרזות פרוק של האנזים מעכבות טרנסקריפציה של הגן שלו ) מפעילות אסטריפיקציה ACAT אכסון) ובכך מזרזות

לולסטרוכ -מורידות טרנסקריפציה של הגן המקודד ל LDL

רצפטור ובכך קטנה כניסת קולסטרול מהדם לתאיםכלומר: מטפלים בכל הרמות בשביל לא לסנתז סתם.

השפעה הורמונלית- גלוקגון מזרז פוספורילציה שהופכת את האנזים לבלתי

.פעילאינסולין מזרז דה-פוספורילציה .

כולסטרול משמש כחומר מוצא לסטרולים בתא, שהם מרכיבים חשובים שלהממברנה ומשמשים כתרופות. למשל-

Page 15: מטאבוליזם של ליפידים

- D ויטמין נוצר במס' שלבים. דורש חומר מוצא (נגזרת כולסטרול) וחשיפה לאור, אחריה נוצרת הצורה

Dהפעילה בכבד ובכליות. מחסור בויטמין זה יגרום לרככת (עצמות רכות). ניתן לקבל ויטמין מבחוץ.

Δ 3-Isopentenyl pyrophosphate איזופרנואידים- אחד משלבי הביניים בביוסינתזה של כולסטרול. זהו חומר מוצא לסינתזה של משפחה שלמה

של חומרים- איזופרנואידים. יוצרים ויטמינים, חומרים נוגדי קרישת דם, נשאים בשרשרתמעבר האלקטרונים וכו'.

פתולוגיה של כולסטרול-עודף כולסטרול-

עודף כולסטרול יכול להיווצר מחוסר פיקוח ברמת הסינתזה, או מצריכה גבוהה מידי במזון ללא בדם. הליפידים הלא רווים שלו יכוליםLDLסילוק מתאים. בעודף כולסטרול יש הרבה

HDLלהתחמצן ע"י רדיקלים של חמצן ולהבלע ע"י תאי דם לבנים שייצרו תאי קצף ומשקע (אוסף כולסטרול ומחזיר לכבד, לכן הוא נחשב לטוב).

familial hypercholesteremia – מחלה תורשתית של פגם ברצפטור LDLאין הכנסת . כולסטרול לתא, יש המשך סינתזה שלו כי ריכוזו בתאים נמוך, אך רמתו בדם גבוהה מאוד.

. נוצרתmg/dl-1 680בהומוזיגוטים ,mg/dl-1 300ולסטרול היא כחולים הטרוזיגוטים רמת הב, ולבסוף התקפי לב בגיל צעיר.Atherosclerotic plaqueבעיה של תאי קצף והווצרות

, הרעהכולסטרול אשר נקרא לכן LDLבעיקר ב- רמה גבוהה של קולסטרול בדם נמצאת מנבא את הסיכוןLDL/HDL נמצא שהיחס ולסטרול הטוב.כ נקרא הHDLובהתאם ה-

. הוא תקין3.5מקובל שיחס של , ולהתפתחות טרשת עורקים יש רמותTangier disease ו- familial HDL deficiencyבמחלות תורשתיות אחרות:

המתפקד בהוצאת קולסטרול מהרקמות לצורך ABC1בגלל מוטציה בחלבון HDLנמוכות של טרנספורט לכבד.

טיפול בעודף כולסטרול-דיאטה ענייה בכולסטרול.1 מלחי מרה נוצרים.cholestyramine של מלחי מרה כמו המונעות ספיגהתרופות .2

מכולסטרול ולאחר פעילות במעיים בד"כ נספגים חזרה ככולסטרול. ע"י סילוק הכולסטרול של מלחי המרה עם הצואה מכריחים את הגוף לנצל עוד כולסטרול לייצור

מלחי המרה. HMG-CoA, המעכבים את Lovastatin ו- Compactin עיכוב הסינתזה- ע"י .3

reductaseחומרים טבעיים המופקים מפטריות, משמשים מעכבים תחרותיים של . מבלונט תודות לדמיון למול' הזאת.