第第第第第第第第 一一一一一一一一 章章章章章章章章

神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展神经系统发育与修复研究进展

第一节第一节第一节第一节第一节第一节第一节第一节 神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育

1 1 脑的早期发育脑的早期发育脑的早期发育脑的早期发育脑的早期发育脑的早期发育脑的早期发育脑的早期发育

一一..受精受精 (fertilization)(fertilization)

背景知识背景知识背景知识背景知识：：：：

人胚早期发育人胚早期发育人胚早期发育人胚早期发育

定义定义定义定义定义定义定义定义 精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为精子和卵子自发融合成为

受精卵受精卵受精卵受精卵（（（（合子合子合子合子））））的过程的过程的过程的过程受精卵受精卵受精卵受精卵（（（（合子合子合子合子））））的过程的过程的过程的过程

地点地点地点地点地点地点地点地点 输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部

时间时间时间时间时间时间时间时间 排卵后排卵后排卵后排卵后排卵后排卵后排卵后排卵后 24 24 小时内小时内小时内小时内小时内小时内小时内小时内

准备准备准备准备准备准备准备准备 成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子成熟的精子和卵子

（（（（条件条件条件条件））））（（（（条件条件条件条件）））） 精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应精子获能及顶体反应

精子发生精子发生精子发生精子发生精子发生精子发生精子发生精子发生（（（（睾丸生精小管睾丸生精小管睾丸生精小管睾丸生精小管））））（（（（睾丸生精小管睾丸生精小管睾丸生精小管睾丸生精小管））））

精子成熟精子成熟精子成熟精子成熟精子成熟精子成熟精子成熟精子成熟（（（（附睾附睾附睾附睾））））（（（（附睾附睾附睾附睾）））） 卵子卵子卵子卵子卵子卵子卵子卵子

发育发育发育发育发育发育发育发育

精子获能精子获能精子获能精子获能精子获能精子获能精子获能精子获能（（（（女性生殖道女性生殖道女性生殖道女性生殖道））））（（（（女性生殖道女性生殖道女性生殖道女性生殖道）））） 成熟成熟成熟成熟成熟成熟成熟成熟

精子活化精子活化精子活化精子活化精子活化精子活化精子活化精子活化（（（（输卵管输卵管输卵管输卵管））））（（（（输卵管输卵管输卵管输卵管））））

受精受精受精受精受精受精受精受精

过程过程过程过程过程过程过程过程 精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触精子与卵子识别和接触

精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带精子穿越放射冠和透明带

透明带反应透明带反应透明带反应透明带反应透明带反应透明带反应透明带反应透明带反应

卵膜阻断现象卵膜阻断现象卵膜阻断现象卵膜阻断现象卵膜阻断现象卵膜阻断现象卵膜阻断现象卵膜阻断现象

次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成次级卵母细胞完成

第二次成熟分裂第二次成熟分裂第二次成熟分裂第二次成熟分裂（（（（卵原核卵原核卵原核卵原核））））第二次成熟分裂第二次成熟分裂第二次成熟分裂第二次成熟分裂（（（（卵原核卵原核卵原核卵原核））））

两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵两性原核融合形成受精卵

受精过程模式图受精过程模式图受精过程模式图受精过程模式图

（（（（3333））））获能精子与透明带结合并发生获能精子与透明带结合并发生获能精子与透明带结合并发生获能精子与透明带结合并发生

顶体反应顶体反应顶体反应顶体反应，，，，释放水解酶溶解透明带释放水解酶溶解透明带释放水解酶溶解透明带释放水解酶溶解透明带。。。。

透明带透明带透明带透明带

卵丘细胞卵丘细胞卵丘细胞卵丘细胞

（（（（2222））））获能精子在接触获能精子在接触获能精子在接触获能精子在接触

放射冠后发生顶体反放射冠后发生顶体反放射冠后发生顶体反放射冠后发生顶体反

应应应应，，，，释放水解酶溶解释放水解酶溶解释放水解酶溶解释放水解酶溶解

放射冠细胞间质放射冠细胞间质放射冠细胞间质放射冠细胞间质。。。。

（（（（1111））））获能精子接获能精子接获能精子接获能精子接

近卵冠丘复合体近卵冠丘复合体近卵冠丘复合体近卵冠丘复合体

（（（（5555））））卵母细胞发生皮质反卵母细胞发生皮质反卵母细胞发生皮质反卵母细胞发生皮质反

应应应应。。。。皮质颗粒胞吐皮质颗粒胞吐皮质颗粒胞吐皮质颗粒胞吐，，，，颗粒颗粒颗粒颗粒

内容物扩散至细胞表面和内容物扩散至细胞表面和内容物扩散至细胞表面和内容物扩散至细胞表面和

透明带透明带透明带透明带，，，，阻止多精受精阻止多精受精阻止多精受精阻止多精受精。。。。

（（（（4444））））精子进精子进精子进精子进

入卵周腔与入卵周腔与入卵周腔与入卵周腔与

卵母细胞融卵母细胞融卵母细胞融卵母细胞融

合合合合，，，，精子细精子细精子细精子细

胞核和部分胞核和部分胞核和部分胞核和部分

细胞器进入细胞器进入细胞器进入细胞器进入

卵母细胞卵母细胞卵母细胞卵母细胞。。。。

放射冠放射冠放射冠放射冠

极体极体极体极体

皮质颗粒皮质颗粒皮质颗粒皮质颗粒

卵母细胞卵母细胞卵母细胞卵母细胞

受精卵受精卵受精卵受精卵受精卵受精卵受精卵受精卵

卵裂卵裂卵裂卵裂卵裂卵裂卵裂卵裂

卵裂球卵裂球卵裂球卵裂球卵裂球卵裂球卵裂球卵裂球

2 2 细胞期细胞期细胞期细胞期细胞期细胞期细胞期细胞期 16 16 细胞期细胞期细胞期细胞期（（（（细胞期细胞期细胞期细胞期（（（（桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚））））））））

30 30 小时小时小时小时，，，，输卵管输卵管输卵管输卵管小时小时小时小时，，，，输卵管输卵管输卵管输卵管 72 72 小时小时小时小时，，，，近子宫腔近子宫腔近子宫腔近子宫腔小时小时小时小时，，，，近子宫腔近子宫腔近子宫腔近子宫腔

内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群

胚泡胚泡胚泡胚泡胚泡胚泡胚泡胚泡 滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层

第第第第第第第第 5 5 天天天天，，，，子宫腔子宫腔子宫腔子宫腔天天天天，，，，子宫腔子宫腔子宫腔子宫腔 胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔

卵裂与胚泡形成卵裂与胚泡形成卵裂与胚泡形成卵裂与胚泡形成（（（（第第第第1111周周周周））））

内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群

2. 2. 2. 2. 雌原核与雄原核融合雌原核与雄原核融合雌原核与雄原核融合雌原核与雄原核融合 3. 3. 3. 3. 卵裂开始卵裂开始卵裂开始卵裂开始 4. 24. 24. 24. 2细胞期细胞期细胞期细胞期

极体极体极体极体

透明带透明带透明带透明带

极体极体极体极体

卵裂球卵裂球卵裂球卵裂球

受精卵受精卵受精卵受精卵

原核原核原核原核

卵周腔卵周腔卵周腔卵周腔

5. 45. 45. 45. 4细胞期细胞期细胞期细胞期 6. 86. 86. 86. 8细胞期细胞期细胞期细胞期

滋养层滋养层滋养层滋养层

7. 7. 7. 7. 桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚

胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔

8. 8. 8. 8. 胚泡胚泡胚泡胚泡

1. 1. 1. 1. 雌原核与雄原核形成雌原核与雄原核形成雌原核与雄原核形成雌原核与雄原核形成

三三. . 植入植入 (Implantation)(Implantation)定义定义定义定义定义定义定义定义 胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程胚泡逐渐埋入子宫内膜的过程

时间时间时间时间时间时间时间时间 受精后受精后受精后受精后受精后受精后受精后受精后 6 6 -- 7 7 天开始天开始天开始天开始，，，，天开始天开始天开始天开始，，，，11 11 -- 12 12 天完成天完成天完成天完成天完成天完成天完成天完成

部位部位部位部位部位部位部位部位 子宫体子宫体子宫体子宫体、、、、子宫底子宫底子宫底子宫底子宫体子宫体子宫体子宫体、、、、子宫底子宫底子宫底子宫底

排卵排卵排卵排卵、、、、早期胚发生及其与女性生殖道关系模式图早期胚发生及其与女性生殖道关系模式图早期胚发生及其与女性生殖道关系模式图早期胚发生及其与女性生殖道关系模式图

子宫子宫子宫子宫内膜内膜内膜内膜

子宫肌层子宫肌层子宫肌层子宫肌层

子宫外膜子宫外膜子宫外膜子宫外膜卵巢卵巢卵巢卵巢

发育中的卵泡发育中的卵泡发育中的卵泡发育中的卵泡

阔韧带阔韧带阔韧带阔韧带

①①①①受精受精受精受精

②②②② 受精卵进行受精卵进行受精卵进行受精卵进行

卵裂并逐渐向卵裂并逐渐向卵裂并逐渐向卵裂并逐渐向

子宫运行子宫运行子宫运行子宫运行

④④④④胚泡胚泡胚泡胚泡

开始脱开始脱开始脱开始脱

离透明离透明离透明离透明

带带带带

⑤⑤⑤⑤ 胚泡与子胚泡与子胚泡与子胚泡与子

宫内膜接触准宫内膜接触准宫内膜接触准宫内膜接触准

备植入备植入备植入备植入

③③③③ 桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚

进入子宫进入子宫进入子宫进入子宫

输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部输卵管壶腹部

卵泡破裂排卵卵泡破裂排卵卵泡破裂排卵卵泡破裂排卵

输卵管输卵管输卵管输卵管

子宫子宫子宫子宫

过程过程过程过程过程过程过程过程

极端滋养层极端滋养层极端滋养层极端滋养层极端滋养层极端滋养层极端滋养层极端滋养层

分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶分泌蛋白水解酶

合体滋养层合体滋养层合体滋养层合体滋养层（（（（外层外层外层外层））））合体滋养层合体滋养层合体滋养层合体滋养层（（（（外层外层外层外层））））

滋养层分化滋养层分化滋养层分化滋养层分化滋养层分化滋养层分化滋养层分化滋养层分化

细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层（（（（内层内层内层内层））））细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层（（（（内层内层内层内层））））

子宫内膜子宫内膜子宫内膜子宫内膜子宫内膜子宫内膜子宫内膜子宫内膜 滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起滋养层细胞形成突起

上皮修复上皮修复上皮修复上皮修复上皮修复上皮修复上皮修复上皮修复 （（（（绒毛绒毛绒毛绒毛））））（（（（绒毛绒毛绒毛绒毛））））

滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层滋养层 绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜

人胚植入过程

子宫腺子宫腺子宫腺子宫腺

子宫蜕膜子宫蜕膜子宫蜕膜子宫蜕膜

毛细血管毛细血管毛细血管毛细血管

合体滋养层合体滋养层合体滋养层合体滋养层

内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群

细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层细胞滋养层胚泡腔胚泡腔胚泡腔胚泡腔

上胚层上胚层上胚层上胚层

羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔

下胚层下胚层下胚层下胚层

内膜上皮内膜上皮内膜上皮内膜上皮

羊膜囊羊膜囊羊膜囊羊膜囊

卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊

A

C

B

胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层

胚外体腔胚外体腔胚外体腔胚外体腔

初级绒毛干初级绒毛干初级绒毛干初级绒毛干

二二二二胚层胚胚层胚胚层胚胚层胚

盘盘盘盘

D

四．胚层形成和分化四．胚层形成和分化

（（一）二胚层胚盘的形成一）二胚层胚盘的形成 （第（第22周）周）

（（（（（（（（羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔））））羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔））））

外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层

内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群内细胞群 胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘

（（（（胚体发生原基胚体发生原基胚体发生原基胚体发生原基））））（（（（胚体发生原基胚体发生原基胚体发生原基胚体发生原基）））） 内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层

（（（（卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊））））（（（（卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊））））

细胞滋养层增生细胞滋养层增生细胞滋养层增生细胞滋养层增生，，，，充满胚泡腔充满胚泡腔充满胚泡腔充满胚泡腔细胞滋养层增生细胞滋养层增生细胞滋养层增生细胞滋养层增生，，，，充满胚泡腔充满胚泡腔充满胚泡腔充满胚泡腔 胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层

体蒂体蒂体蒂体蒂：：：：连接羊膜腔与绒毛膜的细胞连接羊膜腔与绒毛膜的细胞连接羊膜腔与绒毛膜的细胞连接羊膜腔与绒毛膜的细胞体蒂体蒂体蒂体蒂：：：：连接羊膜腔与绒毛膜的细胞连接羊膜腔与绒毛膜的细胞连接羊膜腔与绒毛膜的细胞连接羊膜腔与绒毛膜的细胞

羊膜囊羊膜囊羊膜囊羊膜囊

绒毛绒毛绒毛绒毛

体蒂体蒂体蒂体蒂

上胚层上胚层上胚层上胚层

卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊

下胚层下胚层下胚层下胚层

胚外胚外胚外胚外中胚层中胚层中胚层中胚层

胚外体腔胚外体腔胚外体腔胚外体腔

绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜

第第第第2222周末胚的剖面周末胚的剖面周末胚的剖面周末胚的剖面

第第第第3333周初胚的剖面周初胚的剖面周初胚的剖面周初胚的剖面

羊膜囊羊膜囊羊膜囊羊膜囊

体蒂体蒂体蒂体蒂

外胚层外胚层外胚层外胚层

卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊

内胚层内胚层内胚层内胚层

中胚层中胚层中胚层中胚层

胚外胚外胚外胚外中胚层中胚层中胚层中胚层

胚外体腔胚外体腔胚外体腔胚外体腔

原沟原沟原沟原沟

原条原条原条原条

二胚层二胚层二胚层二胚层 卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊

羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔

内胚层内胚层内胚层内胚层

外胚层外胚层外胚层外胚层

胚盘胚盘胚盘胚盘

胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层（（（（脏层脏层脏层脏层、、、、壁层壁层壁层壁层））））

胚外体腔胚外体腔胚外体腔胚外体腔

体蒂体蒂体蒂体蒂

绒毛膜绒毛膜绒毛膜绒毛膜

（（二）三胚层胚盘的形成（第二）三胚层胚盘的形成（第33周）周）

（（（（（（（（羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔））））羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔））））

外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层 原条原条原条原条原条原条原条原条

胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘胚盘 中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层 脊索脊索脊索脊索（（（（脊柱原基脊柱原基脊柱原基脊柱原基））））脊索脊索脊索脊索（（（（脊柱原基脊柱原基脊柱原基脊柱原基））））

内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层

（（（（卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊））））（（（（卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊））））

三胚层发生模式图三胚层发生模式图三胚层发生模式图三胚层发生模式图

下胚层下胚层下胚层下胚层

上胚层上胚层上胚层上胚层

原沟原沟原沟原沟

原结原结原结原结

原凹原凹原凹原凹

原结原结原结原结

原条原条原条原条

原结原结原结原结

原结原结原结原结

原结原结原结原结

胚盘背侧面观胚盘背侧面观胚盘背侧面观胚盘背侧面观

上胚层上胚层上胚层上胚层

原条原条原条原条

((((内卷中的上胚层内卷中的上胚层内卷中的上胚层内卷中的上胚层)))) 原沟原沟原沟原沟

原结原结原结原结

下胚层下胚层下胚层下胚层

形成中的内胚层形成中的内胚层形成中的内胚层形成中的内胚层 形成中的中胚层形成中的中胚层形成中的中胚层形成中的中胚层

（（三）胚体形成和三胚层分化三）胚体形成和三胚层分化

（第（第44--88周）周）

1. 1. 胚体形成胚体形成胚体形成胚体形成胚体形成胚体形成胚体形成胚体形成

中轴中轴中轴中轴中轴中轴中轴中轴 > > 边缘边缘边缘边缘边缘边缘边缘边缘生长生长生长生长生长生长生长生长 外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层 > > 内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层 背背背背背背背背 > > 腹腹腹腹腹腹腹腹速度速度速度速度速度速度速度速度 头尾头尾头尾头尾头尾头尾头尾头尾 > > 左右左右左右左右左右左右左右左右 头头头头头头头头 > > 尾尾尾尾尾尾尾尾不均衡不均衡不均衡不均衡不均衡不均衡不均衡不均衡 羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔 > > 卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊

头褶头褶头褶头褶头褶头褶头褶头褶 口咽膜口咽膜口咽膜口咽膜、、、、生心区移至腹侧生心区移至腹侧生心区移至腹侧生心区移至腹侧口咽膜口咽膜口咽膜口咽膜、、、、生心区移至腹侧生心区移至腹侧生心区移至腹侧生心区移至腹侧

尾褶尾褶尾褶尾褶尾褶尾褶尾褶尾褶 体蒂体蒂体蒂体蒂、、、、泄殖腔移至腹侧泄殖腔移至腹侧泄殖腔移至腹侧泄殖腔移至腹侧体蒂体蒂体蒂体蒂、、、、泄殖腔移至腹侧泄殖腔移至腹侧泄殖腔移至腹侧泄殖腔移至腹侧

侧褶侧褶侧褶侧褶侧褶侧褶侧褶侧褶 扁平的胚盘扁平的胚盘扁平的胚盘扁平的胚盘扁平的胚盘扁平的胚盘扁平的胚盘扁平的胚盘 圆柱状胚体圆柱状胚体圆柱状胚体圆柱状胚体圆柱状胚体圆柱状胚体圆柱状胚体圆柱状胚体

2. 2. 三胚层分化三胚层分化三胚层分化三胚层分化三胚层分化三胚层分化三胚层分化三胚层分化

外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层

表皮表皮表皮表皮、、、、附属器官附属器官附属器官附属器官、、、、牙釉质牙釉质牙釉质牙釉质表皮表皮表皮表皮、、、、附属器官附属器官附属器官附属器官、、、、牙釉质牙釉质牙釉质牙釉质

角膜角膜角膜角膜、、、、内耳迷路内耳迷路内耳迷路内耳迷路角膜角膜角膜角膜、、、、内耳迷路内耳迷路内耳迷路内耳迷路

胚体外表胚体外表胚体外表胚体外表胚体外表胚体外表胚体外表胚体外表

腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体、、、、口鼻口鼻口鼻口鼻、、、、肛门上皮肛门上皮肛门上皮肛门上皮腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体、、、、口鼻口鼻口鼻口鼻、、、、肛门上皮肛门上皮肛门上皮肛门上皮

三胚层胚盘模式图三胚层胚盘模式图三胚层胚盘模式图三胚层胚盘模式图

内胚内胚内胚内胚

层层层层

外胚层外胚层外胚层外胚层

切缘切缘切缘切缘

脊索脊索脊索脊索

中胚层中胚层中胚层中胚层

原条原条原条原条

羊膜羊膜羊膜羊膜

切缘切缘切缘切缘

泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜

口咽膜口咽膜口咽膜口咽膜

脊索脊索脊索脊索

内胚层内胚层内胚层内胚层

外胚层外胚层外胚层外胚层

羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔

中胚层中胚层中胚层中胚层

（（（（2222））））第第第第18181818天胚盘的背侧观天胚盘的背侧观天胚盘的背侧观天胚盘的背侧观（（（（1111））））中胚层形成中胚层形成中胚层形成中胚层形成

及其细胞的迁移方及其细胞的迁移方及其细胞的迁移方及其细胞的迁移方

向向向向

（（（（3333））））胚盘头端横切胚盘头端横切胚盘头端横切胚盘头端横切

神经板神经板神经板神经板

神经沟神经沟神经沟神经沟

神经褶神经褶神经褶神经褶

神经嵴神经嵴神经嵴神经嵴

神经管神经管神经管神经管

中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统

神经垂体神经垂体神经垂体神经垂体

视网膜视网膜视网膜视网膜

松果体松果体松果体松果体

外胚层外胚层外胚层外胚层

周围神经周围神经周围神经周围神经

肾上腺髓质肾上腺髓质肾上腺髓质肾上腺髓质

神经管和神经嵴形成模式图神经管和神经嵴形成模式图神经管和神经嵴形成模式图神经管和神经嵴形成模式图

外胚层外胚层外胚层外胚层

神经褶神经褶神经褶神经褶

神经嵴神经嵴神经嵴神经嵴

神神神神

经经经经

管管管管

神经板神经板神经板神经板

神经沟神经沟神经沟神经沟

神经沟神经沟神经沟神经沟

神经褶神经褶神经褶神经褶

外胚层外胚层外胚层外胚层

神经管神经管神经管神经管

神经管神经管神经管神经管

中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层中胚层

11、、、、轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层、、、、轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层

22、、、、间介中胚层间介中胚层间介中胚层间介中胚层、、、、间介中胚层间介中胚层间介中胚层间介中胚层

33、、、、、、、、側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层

1、、、、轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层（（（（内内内内））））

体节体节体节体节（（（（42-44对对对对））））——真皮真皮真皮真皮、、、、中轴骨骼中轴骨骼中轴骨骼中轴骨骼、、、、骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌

2、、、、间介中胚层间介中胚层间介中胚层间介中胚层 ( 中中中中 ) ——泌尿泌尿泌尿泌尿、、、、生殖系统的主要器官生殖系统的主要器官生殖系统的主要器官生殖系统的主要器官

33、、、、、、、、側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层側中胚层

体壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层（（（（背侧背侧背侧背侧））））体壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层（（（（背侧背侧背侧背侧））））

骨骼肌肉骨骼肌肉骨骼肌肉骨骼肌肉、、、、结缔结缔结缔结缔骨骼肌肉骨骼肌肉骨骼肌肉骨骼肌肉、、、、结缔结缔结缔结缔组织组织组织组织组织组织组织组织

原始体腔原始体腔原始体腔原始体腔（（（（头头头头原始体腔原始体腔原始体腔原始体腔（（（（头头头头 尾尾尾尾））））尾尾尾尾））））

心包腔心包腔心包腔心包腔、、、、胸膜腔胸膜腔胸膜腔胸膜腔、、、、腹膜腔腹膜腔腹膜腔腹膜腔心包腔心包腔心包腔心包腔、、、、胸膜腔胸膜腔胸膜腔胸膜腔、、、、腹膜腔腹膜腔腹膜腔腹膜腔

脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层（（（（腹侧腹侧腹侧腹侧））））脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层（（（（腹侧腹侧腹侧腹侧））））

消化消化消化消化、、、、呼吸道肌肉呼吸道肌肉呼吸道肌肉呼吸道肌肉、、、、结缔组织结缔组织结缔组织结缔组织消化消化消化消化、、、、呼吸道肌肉呼吸道肌肉呼吸道肌肉呼吸道肌肉、、、、结缔组织结缔组织结缔组织结缔组织

间充质间充质间充质间充质：：：：间充质间充质间充质间充质：：：： 骨骼骨骼骨骼骨骼、、、、肌肉肌肉肌肉肌肉、、、、结缔组织结缔组织结缔组织结缔组织、、、、血管血管血管血管骨骼骨骼骨骼骨骼、、、、肌肉肌肉肌肉肌肉、、、、结缔组织结缔组织结缔组织结缔组织、、、、血管血管血管血管

胚层分化与胚体形成过程模式图胚层分化与胚体形成过程模式图胚层分化与胚体形成过程模式图胚层分化与胚体形成过程模式图

神经沟神经沟神经沟神经沟 原条生心区生心区生心区生心区羊膜羊膜羊膜羊膜神经板神经板神经板神经板胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层胚外中胚层脊索脊索脊索脊索

神经褶神经褶神经褶神经褶 羊膜腔羊膜腔羊膜腔羊膜腔卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊 尿囊尿囊尿囊尿囊脊索 体蒂神经管神经管神经管神经管前神经前神经前神经前神经孔孔孔孔 后神经后神经后神经后神经孔孔孔孔口咽膜口咽膜口咽膜口咽膜心管心管心管心管头折头折头折头折 后肠后肠后肠后肠前肠前肠前肠前肠轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层轴旁中胚层（（（（体节体节体节体节））））背主动脉背主动脉背主动脉背主动脉间介中胚层间介中胚层间介中胚层间介中胚层侧板中胚层侧板中胚层侧板中胚层侧板中胚层 外胚层外胚层外胚层外胚层 神经管

中肠中肠中肠中肠前神经孔前神经孔前神经孔前神经孔 后神经孔后神经孔后神经孔后神经孔心脏心脏心脏心脏 泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜体腔体腔体腔体腔脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层体壁中胚层

脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层脏壁中胚层背主动脉背主动脉背主动脉背主动脉原始消化管原始消化管原始消化管原始消化管卵黄蒂卵黄蒂卵黄蒂卵黄蒂

体腔体腔体腔体腔

体蒂体蒂体蒂体蒂羊膜羊膜羊膜羊膜侧折侧折侧折侧折 脑脑脑脑神经管神经管神经管神经管 脊索脊索脊索脊索

口咽膜口咽膜口咽膜口咽膜 泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜A. 胚横切面胚横切面胚横切面胚横切面

b. 第22天a. 第19天

c. 第第第第25天天天天d. 第28天B. 胚正中矢状切面胚正中矢状切面胚正中矢状切面胚正中矢状切面

泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜泄殖腔膜心包腔心包腔心包腔心包腔心包腔心包腔心包腔心包腔卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊

间介中胚层间介中胚层间介中胚层间介中胚层侧板中胚层侧板中胚层侧板中胚层侧板中胚层

内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层内胚层

前肠前肠前肠前肠前肠前肠前肠前肠

原始消化管原始消化管原始消化管原始消化管原始消化管原始消化管原始消化管原始消化管 中肠中肠中肠中肠中肠中肠中肠中肠：：：：：：：： 与卵黄囊相通与卵黄囊相通与卵黄囊相通与卵黄囊相通与卵黄囊相通与卵黄囊相通与卵黄囊相通与卵黄囊相通

后肠后肠后肠后肠后肠后肠后肠后肠

消化管消化管消化管消化管消化管消化管消化管消化管

消化腺消化腺消化腺消化腺消化腺消化腺消化腺消化腺 上皮上皮上皮上皮、、、、中耳中耳中耳中耳、、、、甲状腺甲状腺甲状腺甲状腺、、、、甲状甲状甲状甲状上皮上皮上皮上皮、、、、中耳中耳中耳中耳、、、、甲状腺甲状腺甲状腺甲状腺、、、、甲状甲状甲状甲状

下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道下呼吸道 旁腺旁腺旁腺旁腺、、、、胸腺胸腺胸腺胸腺、、、、膀胱膀胱膀胱膀胱、、、、阴道阴道阴道阴道旁腺旁腺旁腺旁腺、、、、胸腺胸腺胸腺胸腺、、、、膀胱膀胱膀胱膀胱、、、、阴道阴道阴道阴道

肺肺肺肺肺肺肺肺

1.1 1.1 神经系统形成的最初过程神经系统形成的最初过程神经系统形成的最初过程神经系统形成的最初过程：：：：原肠胚形原肠胚形原肠胚形原肠胚形神经系统形成的最初过程神经系统形成的最初过程神经系统形成的最初过程神经系统形成的最初过程：：：：原肠胚形原肠胚形原肠胚形原肠胚形

成和神经胚形成成和神经胚形成成和神经胚形成成和神经胚形成成和神经胚形成成和神经胚形成成和神经胚形成成和神经胚形成

神经管的细胞是神经管的细胞是神经管的细胞是神经管的细胞是神经管的细胞是神经管的细胞是神经管的细胞是神经管的细胞是

神经前体细胞神经前体细胞神经前体细胞神经前体细胞神经前体细胞神经前体细胞神经前体细胞神经前体细胞 (neural precursor cell)(neural precursor cell)

干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞

干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞

神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元

干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞干细胞

神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元

哺乳动物的神经胚形成示意图哺乳动物的神经胚形成示意图哺乳动物的神经胚形成示意图哺乳动物的神经胚形成示意图

左侧为早期发育不同阶段的背面观左侧为早期发育不同阶段的背面观左侧为早期发育不同阶段的背面观左侧为早期发育不同阶段的背面观，，，，

右侧方框为左侧相应阶段胚胎的横切右侧方框为左侧相应阶段胚胎的横切右侧方框为左侧相应阶段胚胎的横切右侧方框为左侧相应阶段胚胎的横切

面面面面。。。。

�� 神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板神经管腹侧的底板 ((plootploot plate)plate)�� 底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置底板在腹侧中线的位置

�� 决定了神经管的极性决定了神经管的极性决定了神经管的极性决定了神经管的极性，，，，影响神经前体细胞的分化影响神经前体细胞的分化影响神经前体细胞的分化影响神经前体细胞的分化决定了神经管的极性决定了神经管的极性决定了神经管的极性决定了神经管的极性，，，，影响神经前体细胞的分化影响神经前体细胞的分化影响神经前体细胞的分化影响神经前体细胞的分化

��底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细底板的诱导信号刺激神经管腹侧细胞分化为运动细

胞胞胞胞。。。。胞胞胞胞。。。。

��远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元。。。。远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元远离腹侧中线处的前体细胞最终产生感觉神经元。。。。

�� 底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向底板的信号分子影响轴突的生长方向

��对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交对轴突生长起吸引或排斥作用致使它们交叉或不交

叉到对侧叉到对侧叉到对侧叉到对侧。。。。叉到对侧叉到对侧叉到对侧叉到对侧。。。。

�� 神经嵴细胞神经嵴细胞神经嵴细胞神经嵴细胞神经嵴细胞神经嵴细胞神经嵴细胞神经嵴细胞 (neural crest cell) (neural crest cell) �� 神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移。。。。神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移神经嵴细胞沿特定途径从神经管向外迁移。。。。

�� 在迁移途径受到不同诱导信号的作用在迁移途径受到不同诱导信号的作用在迁移途径受到不同诱导信号的作用在迁移途径受到不同诱导信号的作用，，，，神经嵴细胞将神经嵴细胞将神经嵴细胞将神经嵴细胞将在迁移途径受到不同诱导信号的作用在迁移途径受到不同诱导信号的作用在迁移途径受到不同诱导信号的作用在迁移途径受到不同诱导信号的作用，，，，神经嵴细胞将神经嵴细胞将神经嵴细胞将神经嵴细胞将

分化为不同类型的细胞并形成不同的结构分化为不同类型的细胞并形成不同的结构分化为不同类型的细胞并形成不同的结构分化为不同类型的细胞并形成不同的结构。。。。分化为不同类型的细胞并形成不同的结构分化为不同类型的细胞并形成不同的结构分化为不同类型的细胞并形成不同的结构分化为不同类型的细胞并形成不同的结构。。。。

�� 感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞

�� 肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统肾上腺髓质的噬铬细胞和肠神经系统

�� 以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份。。。。以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份以及许多如软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成份。。。。

1.2 1.2 神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础神经诱导及其分子基础

1.2.1 1.2.1 ““组织者组织者组织者组织者组织者组织者组织者组织者”” (organizer) (organizer) 学说学说学说学说学说学说学说学说�� 1924 1924 年年年年年年年年 SpermannSpermann和和和和和和和和 MangoldMangold发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻发现未分化的外胚层由相邻

的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板的中胚层细胞诱导出神经板

�� 把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区，，，，把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区把发育成中胚层的细胞移植到形成皮肤的胚胎腹区，，，，

�� 移植细胞仍然分化为中胚层组织移植细胞仍然分化为中胚层组织移植细胞仍然分化为中胚层组织移植细胞仍然分化为中胚层组织，，，，如脊索和体节如脊索和体节如脊索和体节如脊索和体节。。。。移植细胞仍然分化为中胚层组织移植细胞仍然分化为中胚层组织移植细胞仍然分化为中胚层组织移植细胞仍然分化为中胚层组织，，，，如脊索和体节如脊索和体节如脊索和体节如脊索和体节。。。。

�� 移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管。。。。移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管移植细胞周围的外胚层细胞却形成胚胎的第二个神经管。。。。

�� 说明在正常发育期间说明在正常发育期间说明在正常发育期间说明在正常发育期间，，，，神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而说明在正常发育期间说明在正常发育期间说明在正常发育期间说明在正常发育期间，，，，神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而

来的来的来的来的，，，，来的来的来的来的，，，，Spemann Spemann 把这一区域称为把这一区域称为把这一区域称为把这一区域称为把这一区域称为把这一区域称为把这一区域称为把这一区域称为 ““组织者组织者组织者组织者组织者组织者组织者组织者”” (organizer)(organizer)。。。。并认识到并认识到并认识到并认识到。。。。并认识到并认识到并认识到并认识到

这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动。。。。这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动这一诱导过程是由来自脊索细胞的信号启动。。。。

1.2.2 1.2.2 表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说表皮诱导或神经抑制学说

�� 直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子。。。。直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子直到目前没有能确认神经诱导的基因表达因子。。。。

�� 而有证据证明而有证据证明而有证据证明而有证据证明而有证据证明而有证据证明而有证据证明而有证据证明外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰成为表皮这一过程恰恰需要需要需要需要需要需要需要需要特定的特定的特定的特定的特定的特定的特定的特定的信号信号信号信号信号信号信号信号

传导传导传导传导传导传导传导传导，，，，而神经胚形成则无需信号传导而神经胚形成则无需信号传导而神经胚形成则无需信号传导而神经胚形成则无需信号传导。。。。表皮诱导或神经抑制表皮诱导或神经抑制表皮诱导或神经抑制表皮诱导或神经抑制，，，，而神经胚形成则无需信号传导而神经胚形成则无需信号传导而神经胚形成则无需信号传导而神经胚形成则无需信号传导。。。。表皮诱导或神经抑制表皮诱导或神经抑制表皮诱导或神经抑制表皮诱导或神经抑制

比神经诱导的提法更确切比神经诱导的提法更确切比神经诱导的提法更确切比神经诱导的提法更确切。。。。比神经诱导的提法更确切比神经诱导的提法更确切比神经诱导的提法更确切比神经诱导的提法更确切。。。。

�� BMP (BMP (骨髓形态发生蛋白骨髓形态发生蛋白骨髓形态发生蛋白骨髓形态发生蛋白，，，，骨髓形态发生蛋白骨髓形态发生蛋白骨髓形态发生蛋白骨髓形态发生蛋白，，，，bone morphogenetic protein) bone morphogenetic protein) ————外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层外胚层

的表皮诱导因子的表皮诱导因子的表皮诱导因子的表皮诱导因子。。。。的表皮诱导因子的表皮诱导因子的表皮诱导因子的表皮诱导因子。。。。

�� BMP BMP 外胚层自分泌的生长因子外胚层自分泌的生长因子外胚层自分泌的生长因子外胚层自分泌的生长因子，，，，为为为为外胚层自分泌的生长因子外胚层自分泌的生长因子外胚层自分泌的生长因子外胚层自分泌的生长因子，，，，为为为为 TGFTGFββββββββ生长因子超家属的成生长因子超家属的成生长因子超家属的成生长因子超家属的成生长因子超家属的成生长因子超家属的成生长因子超家属的成生长因子超家属的成

员员员员。。。。员员员员。。。。

�� BMP4 BMP4 在原肠胚特定的时期分布在原肠胚特定的时期分布在原肠胚特定的时期分布在原肠胚特定的时期分布。。。。在原肠胚特定的时期分布在原肠胚特定的时期分布在原肠胚特定的时期分布在原肠胚特定的时期分布。。。。

�� 原位杂交显示原位杂交显示原位杂交显示原位杂交显示原位杂交显示原位杂交显示原位杂交显示原位杂交显示 BMP4 RNA BMP4 RNA 存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以存在于原肠胚形成初期的胚胎背部以

及腹及腹及腹及腹、、、、侧边缘区侧边缘区侧边缘区侧边缘区。。。。及腹及腹及腹及腹、、、、侧边缘区侧边缘区侧边缘区侧边缘区。。。。

�� 在原肠胚后期在原肠胚后期在原肠胚后期在原肠胚后期，，，，转录物从将要变为神经板的外胚层中消失转录物从将要变为神经板的外胚层中消失转录物从将要变为神经板的外胚层中消失转录物从将要变为神经板的外胚层中消失。。。。在原肠胚后期在原肠胚后期在原肠胚后期在原肠胚后期，，，，转录物从将要变为神经板的外胚层中消失转录物从将要变为神经板的外胚层中消失转录物从将要变为神经板的外胚层中消失转录物从将要变为神经板的外胚层中消失。。。。

图图图图图图图图55--3 3 肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图肠胚表皮诱导和神经抑制示意图

�� NogginNoggin，，，，，，，，ChordinChordin和和和和和和和和 FollistatinFollistatin是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因是新发现的神经诱导因

子子子子。。。。子子子子。。。。

�� 但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体。。。。但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体但末找到它们在外胚层细胞上相对应的受体。。。。

�� 现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合现证明这些神经诱导因子能直接结合 BMP4BMP4，，，，使使使使，，，，使使使使 BMP4 BMP4 不再能激不再能激不再能激不再能激不再能激不再能激不再能激不再能激

活其外胚层细胞上的受体活其外胚层细胞上的受体活其外胚层细胞上的受体活其外胚层细胞上的受体，，，，使其不再被诱导为表皮使其不再被诱导为表皮使其不再被诱导为表皮使其不再被诱导为表皮，，，，却显现出神却显现出神却显现出神却显现出神活其外胚层细胞上的受体活其外胚层细胞上的受体活其外胚层细胞上的受体活其外胚层细胞上的受体，，，，使其不再被诱导为表皮使其不再被诱导为表皮使其不再被诱导为表皮使其不再被诱导为表皮，，，，却显现出神却显现出神却显现出神却显现出神

经型细胞的本来面目经型细胞的本来面目经型细胞的本来面目经型细胞的本来面目。。。。经型细胞的本来面目经型细胞的本来面目经型细胞的本来面目经型细胞的本来面目。。。。

�� ““组织者组织者组织者组织者组织者组织者组织者组织者”” 的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子的神经诱导因子实为表皮诱导因子 BMP4 BMP4 的抑制因子的抑制因子的抑制因子的抑制因子。。。。的抑制因子的抑制因子的抑制因子的抑制因子。。。。

1.2.3 1.2.3 神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义神经胚形成分子机制研究的意义

�� 胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质，，，，而导而导而导而导胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质胚胎会接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质，，，，而导而导而导而导

致神经系统发育异常致神经系统发育异常致神经系统发育异常致神经系统发育异常。。。。致神经系统发育异常致神经系统发育异常致神经系统发育异常致神经系统发育异常。。。。

�� 酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮酒精和酞胺哌啶酮 (thalidomide(thalidomide，，，，镇静药镇静药镇静药镇静药，，，，镇静药镇静药镇静药镇静药) ) ————脊柱裂脊柱裂脊柱裂脊柱裂脊柱裂脊柱裂脊柱裂脊柱裂 ((spinaspinabifida)bifida)、、、、无脑畸形无脑畸形无脑畸形无脑畸形、、、、无脑畸形无脑畸形无脑畸形无脑畸形 (anencephaly) (anencephaly) 和其他脑畸形和其他脑畸形和其他脑畸形和其他脑畸形和其他脑畸形和其他脑畸形和其他脑畸形和其他脑畸形 ((伴有智力迟钝伴有智力迟钝伴有智力迟钝伴有智力迟钝伴有智力迟钝伴有智力迟钝伴有智力迟钝伴有智力迟钝))。。。。。。。。

�� 外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物外源性视黄素及其衍生物的实验动物————胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全胚胎神经管尾部不完全

闭合闭合闭合闭合。。。。闭合闭合闭合闭合。。。。

�� WeardenburgWeardenburg’’ss综合症综合症综合症综合症综合症综合症综合症综合症 ((耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常耳聋症状和神经管异常) ) 和和和和和和和和 aniridiaaniridia ((虹膜虹膜虹膜虹膜虹膜虹膜虹膜虹膜畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失畸形和嗅觉缺失) ) 是因为单个转录因子基因的突变是因为单个转录因子基因的突变是因为单个转录因子基因的突变是因为单个转录因子基因的突变。。。。孕妇必需尽孕妇必需尽孕妇必需尽孕妇必需尽是因为单个转录因子基因的突变是因为单个转录因子基因的突变是因为单个转录因子基因的突变是因为单个转录因子基因的突变。。。。孕妇必需尽孕妇必需尽孕妇必需尽孕妇必需尽

可能免用所有药物可能免用所有药物可能免用所有药物可能免用所有药物，，，，特别在怀孕头三个月特别在怀孕头三个月特别在怀孕头三个月特别在怀孕头三个月。。。。可能免用所有药物可能免用所有药物可能免用所有药物可能免用所有药物，，，，特别在怀孕头三个月特别在怀孕头三个月特别在怀孕头三个月特别在怀孕头三个月。。。。

1.3 1.3 主要脑区的形成主要脑区的形成主要脑区的形成主要脑区的形成主要脑区的形成主要脑区的形成主要脑区的形成主要脑区的形成

�� 端脑壁细胞分裂和分化为端脑壁细胞分裂和分化为端脑壁细胞分裂和分化为端脑壁细胞分裂和分化为：：：：端脑壁细胞分裂和分化为端脑壁细胞分裂和分化为端脑壁细胞分裂和分化为端脑壁细胞分裂和分化为：：：：

�� 大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层 (cerebral cortex) (cerebral cortex) �� 基底端脑基底端脑基底端脑基底端脑基底端脑基底端脑基底端脑基底端脑(basal (basal telencephalontelencephalon))�� 发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统：：：：①①①①发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统发育的前脑神经元轴突组成三个主要的白质系统：：：：①①①①大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层大脑皮层

白质白质白质白质；；；；②②②②白质白质白质白质；；；；②②②②胼胝体胼胝体胼胝体胼胝体；；；；③③③③胼胝体胼胝体胼胝体胼胝体；；；；③③③③内囊内囊内囊内囊，，，，内囊内囊内囊内囊，，，，

�� 大脑半球内的空间为侧脑室大脑半球内的空间为侧脑室大脑半球内的空间为侧脑室大脑半球内的空间为侧脑室。。。。间脑中心的空间称第三脑室间脑中心的空间称第三脑室间脑中心的空间称第三脑室间脑中心的空间称第三脑室。。。。大脑半球内的空间为侧脑室大脑半球内的空间为侧脑室大脑半球内的空间为侧脑室大脑半球内的空间为侧脑室。。。。间脑中心的空间称第三脑室间脑中心的空间称第三脑室间脑中心的空间称第三脑室间脑中心的空间称第三脑室。。。。

�� 间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑间脑发育为丘脑和下丘脑

�� 中脑泡中脑泡中脑泡中脑泡：：：：中脑泡中脑泡中脑泡中脑泡：：：：

�� 背面发育成顶盖背面发育成顶盖背面发育成顶盖背面发育成顶盖背面发育成顶盖背面发育成顶盖背面发育成顶盖背面发育成顶盖 ((tectumtectum))�� 底部成为被盖底部成为被盖底部成为被盖底部成为被盖底部成为被盖底部成为被盖底部成为被盖底部成为被盖 ((tegmentumtegmentum))�� 其间为大脑导水管其间为大脑导水管其间为大脑导水管其间为大脑导水管其间为大脑导水管其间为大脑导水管其间为大脑导水管其间为大脑导水管 ((cerebrdalcerebrdal apueductapueduct) )

�� 菱脑泡分化为菱脑泡分化为菱脑泡分化为菱脑泡分化为菱脑泡分化为菱脑泡分化为菱脑泡分化为菱脑泡分化为

�� 小小小小脑脑脑脑小小小小脑脑脑脑————源于后脑源于后脑源于后脑源于后脑泡泡泡泡源于后脑源于后脑源于后脑源于后脑泡泡泡泡

�� 脑脑脑脑桥桥桥桥脑脑脑脑桥桥桥桥————源于后脑源于后脑源于后脑源于后脑泡泡泡泡源于后脑源于后脑源于后脑源于后脑泡泡泡泡

�� 延延延延脑脑脑脑延延延延脑脑脑脑————源于末脑源于末脑源于末脑源于末脑泡泡泡泡源于末脑源于末脑源于末脑源于末脑泡泡泡泡

�� 管管管管腔即腔即腔即腔即后来的第后来的第后来的第后来的第四四四四脑室脑室脑室脑室管管管管腔即腔即腔即腔即后来的第后来的第后来的第后来的第四四四四脑室脑室脑室脑室

图图图图图图图图55--4 4 发育脑泡发育脑泡发育脑泡发育脑泡发育脑泡发育脑泡发育脑泡发育脑泡

图图图图图图图图55--5 5 发育脑的结构特化发育脑的结构特化发育脑的结构特化发育脑的结构特化发育脑的结构特化发育脑的结构特化发育脑的结构特化发育脑的结构特化

1.4 1.4 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖

�� 成年人脑有成年人脑有成年人脑有成年人脑有成年人脑有成年人脑有成年人脑有成年人脑有 1000 1000 亿亿亿亿亿亿亿亿 (10(101111) ) 个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细个神经元和比这多得多的胶质细

胞胞胞胞。。。。胞胞胞胞。。。。

�� 神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞神经元是在生前仅仅几个月的时间窗里由一小群前体细胞

产生的产生的产生的产生的。。。。产生的产生的产生的产生的。。。。

�� 此后此后此后此后，，，，前体细胞消失前体细胞消失前体细胞消失前体细胞消失，，，，不再有新的神经元补充以代替因老不再有新的神经元补充以代替因老不再有新的神经元补充以代替因老不再有新的神经元补充以代替因老此后此后此后此后，，，，前体细胞消失前体细胞消失前体细胞消失前体细胞消失，，，，不再有新的神经元补充以代替因老不再有新的神经元补充以代替因老不再有新的神经元补充以代替因老不再有新的神经元补充以代替因老

年或损伤失去的神经元年或损伤失去的神经元年或损伤失去的神经元年或损伤失去的神经元。。。。年或损伤失去的神经元年或损伤失去的神经元年或损伤失去的神经元年或损伤失去的神经元。。。。

神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程神经细胞增殖过程

�� 在人胚细胞增殖的高峰期在人胚细胞增殖的高峰期在人胚细胞增殖的高峰期在人胚细胞增殖的高峰期，，，，每分钟产生大约每分钟产生大约每分钟产生大约每分钟产生大约在人胚细胞增殖的高峰期在人胚细胞增殖的高峰期在人胚细胞增殖的高峰期在人胚细胞增殖的高峰期，，，，每分钟产生大约每分钟产生大约每分钟产生大约每分钟产生大约 25 25 万个新的万个新的万个新的万个新的万个新的万个新的万个新的万个新的

神经元神经元神经元神经元。。。。神经元神经元神经元神经元。。。。

�� 分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜分裂期前体细胞紧挨脑泡壁脑膜 ((外表外表外表外表外表外表外表外表) ) 面和脑室面和脑室面和脑室面和脑室面和脑室面和脑室面和脑室面和脑室 ((官腔官腔官腔官腔官腔官腔官腔官腔) ) 面面面面，，，，在两个界面间按不变的模式来回移动在两个界面间按不变的模式来回移动在两个界面间按不变的模式来回移动在两个界面间按不变的模式来回移动：：：：面面面面，，，，在两个界面间按不变的模式来回移动在两个界面间按不变的模式来回移动在两个界面间按不变的模式来回移动在两个界面间按不变的模式来回移动：：：：

�� 复复复复制前期制前期制前期制前期复复复复制前期制前期制前期制前期 (G1) (G1) 的细胞的细胞的细胞的细胞核靠近核靠近核靠近核靠近脑室脑室脑室脑室，，，，合成合成合成合成的细胞的细胞的细胞的细胞核靠近核靠近核靠近核靠近脑室脑室脑室脑室，，，，合成合成合成合成 RNA RNA 和胞和胞和胞和胞浆浆浆浆和胞和胞和胞和胞浆浆浆浆

�� 复复复复制期制期制期制期复复复复制期制期制期制期 (S) (S) 细胞细胞细胞细胞核核核核及其及其及其及其周围周围周围周围的胞的胞的胞的胞浆向浆向浆向浆向脑膜面移动脑膜面移动脑膜面移动脑膜面移动，，，，复复复复制制制制细胞细胞细胞细胞核核核核及其及其及其及其周围周围周围周围的胞的胞的胞的胞浆向浆向浆向浆向脑膜面移动脑膜面移动脑膜面移动脑膜面移动，，，，复复复复制制制制 DNADNA；；；；；；；；�� 复复复复制后期制后期制后期制后期复复复复制后期制后期制后期制后期 (G2) (G2) 细胞细胞细胞细胞核核核核再再再再次次次次移移移移向向向向脑室面脑室面脑室面脑室面，，，，细胞生长细胞生长细胞生长细胞生长；；；；细胞细胞细胞细胞核核核核再再再再次次次次移移移移向向向向脑室面脑室面脑室面脑室面，，，，细胞生长细胞生长细胞生长细胞生长；；；；

�� 分裂期分裂期分裂期分裂期分裂期分裂期分裂期分裂期(M) (M) 为有为有为有为有丝丝丝丝分裂期分裂期分裂期分裂期，，，，细胞失细胞失细胞失细胞失去与去与去与去与脑膜面的脑膜面的脑膜面的脑膜面的连连连连接接接接。。。。为有为有为有为有丝丝丝丝分裂期分裂期分裂期分裂期，，，，细胞失细胞失细胞失细胞失去与去与去与去与脑膜面的脑膜面的脑膜面的脑膜面的连连连连接接接接。。。。

�� 分裂的子细胞可能分裂的子细胞可能分裂的子细胞可能分裂的子细胞可能：：：：分裂的子细胞可能分裂的子细胞可能分裂的子细胞可能分裂的子细胞可能：：：：

�� 新的干细胞新的干细胞新的干细胞新的干细胞，，，，向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期新的干细胞新的干细胞新的干细胞新的干细胞，，，，向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期向脑膜面伸出新的突起并进入下一轮分裂周期

�� 不再分裂的成神经细胞不再分裂的成神经细胞不再分裂的成神经细胞不再分裂的成神经细胞（（（（不再分裂的成神经细胞不再分裂的成神经细胞不再分裂的成神经细胞不再分裂的成神经细胞（（（（““出生期出生期出生期出生期出生期出生期出生期出生期””）。）。）。）。迁移至目的地并分化为神经元迁移至目的地并分化为神经元迁移至目的地并分化为神经元迁移至目的地并分化为神经元。。。。）。）。）。）。迁移至目的地并分化为神经元迁移至目的地并分化为神经元迁移至目的地并分化为神经元迁移至目的地并分化为神经元。。。。

图图图图图图图图44--6 6 脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮脊椎动物神经上皮((神经板和神经管神经板和神经管神经板和神经管神经板和神经管神经板和神经管神经板和神经管神经板和神经管神经板和神经管))前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期前体细胞的分裂周期

1.5 1.5 细胞迁移和分化细胞迁移和分化细胞迁移和分化细胞迁移和分化细胞迁移和分化细胞迁移和分化细胞迁移和分化细胞迁移和分化

�� 绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经绝大部分源于神经管脑室区或神经嵴的发育期神经元都经

过相当路径的迁移过相当路径的迁移过相当路径的迁移过相当路径的迁移。。。。过相当路径的迁移过相当路径的迁移过相当路径的迁移过相当路径的迁移。。。。

�� 灵灵灵灵长长长长类类类类，，，，神经元神经元神经元神经元往往往往往往往往必必必必须须须须从脑室区从脑室区从脑室区从脑室区迁迁迁迁移到移到移到移到数毫米之数毫米之数毫米之数毫米之外外外外靠近靠近靠近靠近脑膜面脑膜面脑膜面脑膜面灵灵灵灵长长长长类类类类，，，，神经元神经元神经元神经元往往往往往往往往必必必必须须须须从脑室区从脑室区从脑室区从脑室区迁迁迁迁移到移到移到移到数毫米之数毫米之数毫米之数毫米之外外外外靠近靠近靠近靠近脑膜面脑膜面脑膜面脑膜面

的皮层板的皮层板的皮层板的皮层板的皮层板的皮层板的皮层板的皮层板 ((coiticalcoitical plate)plate)。。。。。。。。�� 神经元迁移的机理了解甚少神经元迁移的机理了解甚少神经元迁移的机理了解甚少神经元迁移的机理了解甚少，，，，已知微环境对于一个细胞能已知微环境对于一个细胞能已知微环境对于一个细胞能已知微环境对于一个细胞能神经元迁移的机理了解甚少神经元迁移的机理了解甚少神经元迁移的机理了解甚少神经元迁移的机理了解甚少，，，，已知微环境对于一个细胞能已知微环境对于一个细胞能已知微环境对于一个细胞能已知微环境对于一个细胞能

否迁移否迁移否迁移否迁移，，，，甚至对于其表型的决定都是至关重要的甚至对于其表型的决定都是至关重要的甚至对于其表型的决定都是至关重要的甚至对于其表型的决定都是至关重要的。。。。否迁移否迁移否迁移否迁移，，，，甚至对于其表型的决定都是至关重要的甚至对于其表型的决定都是至关重要的甚至对于其表型的决定都是至关重要的甚至对于其表型的决定都是至关重要的。。。。

�� 微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的微环境中一些分子可能在驱动神经嵴细胞迁移中起重要的

作用作用作用作用作用作用作用作用

�� 细胞细胞细胞细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子细胞细胞细胞细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子

�� 细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子

�� 靶靶靶靶细胞分泌的特异多细胞分泌的特异多细胞分泌的特异多细胞分泌的特异多肽肽肽肽生长因子生长因子生长因子生长因子靶靶靶靶细胞分泌的特异多细胞分泌的特异多细胞分泌的特异多细胞分泌的特异多肽肽肽肽生长因子生长因子生长因子生长因子

�� 呈层状结构的大脑皮层呈层状结构的大脑皮层呈层状结构的大脑皮层呈层状结构的大脑皮层、、、、海马和小脑的发育中海马和小脑的发育中海马和小脑的发育中海马和小脑的发育中呈层状结构的大脑皮层呈层状结构的大脑皮层呈层状结构的大脑皮层呈层状结构的大脑皮层、、、、海马和小脑的发育中海马和小脑的发育中海马和小脑的发育中海马和小脑的发育中

�� 放射放射放射放射状状状状胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞放射放射放射放射状状状状胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞 (radial (radial gliaglia) ) 是成神经细胞是成神经细胞是成神经细胞是成神经细胞迁迁迁迁移的骨移的骨移的骨移的骨架架架架。。。。是成神经细胞是成神经细胞是成神经细胞是成神经细胞迁迁迁迁移的骨移的骨移的骨移的骨架架架架。。。。

�� 成神经细胞成神经细胞成神经细胞成神经细胞沿放射沿放射沿放射沿放射状状状状胶胶胶胶质细胞的突质细胞的突质细胞的突质细胞的突起起起起由脑室区由脑室区由脑室区由脑室区爬行抵达爬行抵达爬行抵达爬行抵达皮层板后皮层板后皮层板后皮层板后成神经细胞成神经细胞成神经细胞成神经细胞沿放射沿放射沿放射沿放射状状状状胶胶胶胶质细胞的突质细胞的突质细胞的突质细胞的突起起起起由脑室区由脑室区由脑室区由脑室区爬行抵达爬行抵达爬行抵达爬行抵达皮层板后皮层板后皮层板后皮层板后

分分分分化化化化为为为为具具具具有轴突和有轴突和有轴突和有轴突和树树树树突的神经元突的神经元突的神经元突的神经元。。。。分分分分化化化化为为为为具具具具有轴突和有轴突和有轴突和有轴突和树树树树突的神经元突的神经元突的神经元突的神经元。。。。

�� 脑室区脑室区脑室区脑室区最早最早最早最早脑室区脑室区脑室区脑室区最早最早最早最早 ((出生出生出生出生出生出生出生出生) ) 的成神经细胞的成神经细胞的成神经细胞的成神经细胞爬行爬行爬行爬行后成为第后成为第后成为第后成为第的成神经细胞的成神经细胞的成神经细胞的成神经细胞爬行爬行爬行爬行后成为第后成为第后成为第后成为第 VI VI 层神经细胞层神经细胞层神经细胞层神经细胞。。。。层神经细胞层神经细胞层神经细胞层神经细胞。。。。

�� 随随随随后的成神经细胞后的成神经细胞后的成神经细胞后的成神经细胞则穿越则穿越则穿越则穿越第第第第随随随随后的成神经细胞后的成神经细胞后的成神经细胞后的成神经细胞则穿越则穿越则穿越则穿越第第第第 VI VI 层细胞并层细胞并层细胞并层细胞并抵达抵达抵达抵达皮层板后分皮层板后分皮层板后分皮层板后分化化化化为第为第为第为第层细胞并层细胞并层细胞并层细胞并抵达抵达抵达抵达皮层板后分皮层板后分皮层板后分皮层板后分化化化化为第为第为第为第 V V 层神经细胞层神经细胞层神经细胞层神经细胞。。。。层神经细胞层神经细胞层神经细胞层神经细胞。。。。

�� 分分分分化化化化为为为为分分分分化化化化为为为为 IVIV、、、、、、、、III III 和和和和和和和和 II II 层神经细胞层神经细胞层神经细胞层神经细胞。。。。层神经细胞层神经细胞层神经细胞层神经细胞。。。。

图图图图图图图图55--7 7 发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移发育中的成神经细胞沿放射状胶质细胞的迁移

图图图图图图图图55--8 8 皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程皮层由内至外的发育过程

1.6 1.6 神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的神经元表型的多样性及其形成的

分子基础分子基础分子基础分子基础分子基础分子基础分子基础分子基础

�� 神经前体细胞看上去都一神经前体细胞看上去都一神经前体细胞看上去都一神经前体细胞看上去都一样样样样，，，，但但但但是最后分化成至少有几是最后分化成至少有几是最后分化成至少有几是最后分化成至少有几十十十十神经前体细胞看上去都一神经前体细胞看上去都一神经前体细胞看上去都一神经前体细胞看上去都一样样样样，，，，但但但但是最后分化成至少有几是最后分化成至少有几是最后分化成至少有几是最后分化成至少有几十十十十

种种种种神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞。。。。这些不同类型的细胞是这些不同类型的细胞是这些不同类型的细胞是这些不同类型的细胞是如何如何如何如何和和和和何何何何时时时时种种种种神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞。。。。这些不同类型的细胞是这些不同类型的细胞是这些不同类型的细胞是这些不同类型的细胞是如何如何如何如何和和和和何何何何时时时时

被被被被决定的决定的决定的决定的呢呢呢呢被被被被决定的决定的决定的决定的呢呢呢呢??�� 两两两两种建种建种建种建意意意意：：：：两两两两种建种建种建种建意意意意：：：：

�� 细胞的细胞的细胞的细胞的命运命运命运命运是其家系是其家系是其家系是其家系决决决决定的定的定的定的，，，，即即即即不不不不同类同类同类同类型的神经元和型的神经元和型的神经元和型的神经元和胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞都都都都细胞的细胞的细胞的细胞的命运命运命运命运是其家系是其家系是其家系是其家系决决决决定的定的定的定的，，，，即即即即不不不不同类同类同类同类型的神经元和型的神经元和型的神经元和型的神经元和胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞都都都都

有其不有其不有其不有其不同同同同的的的的有其不有其不有其不有其不同同同同的的的的 ““祖先祖先祖先祖先祖先祖先祖先祖先””。。。。。。。。————无实验证无实验证无实验证无实验证据据据据无实验证无实验证无实验证无实验证据据据据

�� 特定脑区特定脑区特定脑区特定脑区微环境微环境微环境微环境中中中中与与与与其它细胞的相其它细胞的相其它细胞的相其它细胞的相互作互作互作互作用是用是用是用是确确确确定细胞定细胞定细胞定细胞类类类类型的型的型的型的决决决决定定定定特定脑区特定脑区特定脑区特定脑区微环境微环境微环境微环境中中中中与与与与其它细胞的相其它细胞的相其它细胞的相其它细胞的相互作互作互作互作用是用是用是用是确确确确定细胞定细胞定细胞定细胞类类类类型的型的型的型的决决决决定定定定

因素因素因素因素。。。。因素因素因素因素。。。。————有有有有较较较较多实验证多实验证多实验证多实验证据据据据有有有有较较较较多实验证多实验证多实验证多实验证据据据据

�� 实验一实验一实验一实验一实验一实验一实验一实验一：：：：视网膜利用谱系标记技术视网膜利用谱系标记技术视网膜利用谱系标记技术视网膜利用谱系标记技术：：：：视网膜利用谱系标记技术视网膜利用谱系标记技术视网膜利用谱系标记技术视网膜利用谱系标记技术 ((在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入在单个前体细胞的基因组里插入

报告基因报告基因报告基因报告基因，，，，如如如如报告基因报告基因报告基因报告基因，，，，如如如如ββββββββ--半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因半乳糖苷酶基因) ) 证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜证明一个前体细胞能够产生视网膜

的任何一种细胞的任何一种细胞的任何一种细胞的任何一种细胞，，，，包括双极细胞包括双极细胞包括双极细胞包括双极细胞，，，，神经节细胞神经节细胞神经节细胞神经节细胞，，，，无长突细胞和胶质细无长突细胞和胶质细无长突细胞和胶质细无长突细胞和胶质细的任何一种细胞的任何一种细胞的任何一种细胞的任何一种细胞，，，，包括双极细胞包括双极细胞包括双极细胞包括双极细胞，，，，神经节细胞神经节细胞神经节细胞神经节细胞，，，，无长突细胞和胶质细无长突细胞和胶质细无长突细胞和胶质细无长突细胞和胶质细

胞胞胞胞。。。。在鸡视顶盖在鸡视顶盖在鸡视顶盖在鸡视顶盖胞胞胞胞。。。。在鸡视顶盖在鸡视顶盖在鸡视顶盖在鸡视顶盖 和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论。。。。和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论和小鼠大脑皮层的类似实验也得到了相同的结论。。。。

�� 实验二实验二实验二实验二实验二实验二实验二实验二：：：：果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分：：：：果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分果蝇眼睛的发育和脊椎动物神经嵴细胞以及胶质细胞的分

化得到证实化得到证实化得到证实化得到证实。。。。化得到证实化得到证实化得到证实化得到证实。。。。�� 果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有果蝇的每个小眼有 20 20 个细胞个细胞个细胞个细胞，，，，其中其中其中其中个细胞个细胞个细胞个细胞，，，，其中其中其中其中 8 8 个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元个为特殊的感觉神经元 ((RlRl～～～～～～～～R8)R8)，，，，，，，，

依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白依其不同轴突投射和产生的视蛋白 ((opsinopsin) ) 分为三组感觉细胞分为三组感觉细胞分为三组感觉细胞分为三组感觉细胞。。。。分为三组感觉细胞分为三组感觉细胞分为三组感觉细胞分为三组感觉细胞。。。。�� 感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序感觉神经元的发育有严格的时间顺序�� 最先表达的是最先表达的是最先表达的是最先表达的是最先表达的是最先表达的是最先表达的是最先表达的是 R8 R8 细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞�� 其后为其后为其后为其后为其后为其后为其后为其后为 R2 R2 和和和和和和和和 R5 R5 的分化的分化的分化的分化的分化的分化的分化的分化�� 然后为然后为然后为然后为然后为然后为然后为然后为 R3 R3 和和和和和和和和 R4R4�� 随后随后随后随后随后随后随后随后 R1 R1 和和和和和和和和 R6 R6 �� 最后为最后为最后为最后为最后为最后为最后为最后为 R7 R7 细胞细胞细胞细胞。。。。细胞细胞细胞细胞。。。。

图图图图图图图图55--9 9 相邻细胞的信号决定相邻细胞的信号决定相邻细胞的信号决定相邻细胞的信号决定果蝇果蝇果蝇果蝇感感感感光光光光细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化相邻细胞的信号决定相邻细胞的信号决定相邻细胞的信号决定相邻细胞的信号决定果蝇果蝇果蝇果蝇感感感感光光光光细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化

AA．．．．单眼感光细胞的分化顺序单眼感光细胞的分化顺序单眼感光细胞的分化顺序单眼感光细胞的分化顺序；；；；．．．．单眼感光细胞的分化顺序单眼感光细胞的分化顺序单眼感光细胞的分化顺序单眼感光细胞的分化顺序；；；；BB．．．．基因突变影响感光细胞的命运基因突变影响感光细胞的命运基因突变影响感光细胞的命运基因突变影响感光细胞的命运；；；；．．．．基因突变影响感光细胞的命运基因突变影响感光细胞的命运基因突变影响感光细胞的命运基因突变影响感光细胞的命运；；；；

CC．．．．．．．．SevenlessSevenless 蛋白的免疫细胞化学定位蛋白的免疫细胞化学定位蛋白的免疫细胞化学定位蛋白的免疫细胞化学定位。。。。蛋白的免疫细胞化学定位蛋白的免疫细胞化学定位蛋白的免疫细胞化学定位蛋白的免疫细胞化学定位。。。。

�� R7 R7 细胞发育决定于至少有细胞发育决定于至少有细胞发育决定于至少有细胞发育决定于至少有二二二二个基因个基因个基因个基因控控控控制的细胞间相制的细胞间相制的细胞间相制的细胞间相互互互互细胞发育决定于至少有细胞发育决定于至少有细胞发育决定于至少有细胞发育决定于至少有二二二二个基因个基因个基因个基因控控控控制的细胞间相制的细胞间相制的细胞间相制的细胞间相互互互互

作用作用作用作用：：：：作用作用作用作用：：：：

�� R7 R7 细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的 sevenlesssevenless基因基因基因基因基因基因基因基因————编码具编码具编码具编码具有有有有酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激酶酶酶酶活性的活性的活性的活性的跨跨跨跨膜膜膜膜编码具编码具编码具编码具有有有有酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激酶酶酶酶活性的活性的活性的活性的跨跨跨跨膜膜膜膜

受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白 SevenlessSevenless。。。。。。。。�� R8 R8 细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的 Boss Boss 基因基因基因基因基因基因基因基因————编码编码编码编码的的的的编码编码编码编码的的的的 Boss Boss 蛋白可能是蛋白可能是蛋白可能是蛋白可能是蛋白可能是蛋白可能是蛋白可能是蛋白可能是 SevenlessSevenless蛋蛋蛋蛋蛋蛋蛋蛋白受体的白受体的白受体的白受体的配配配配体体体体，，，，白受体的白受体的白受体的白受体的配配配配体体体体，，，，

�� R8 R8 细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的 Boss Boss 蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活 R7 R7 细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的 SevenlessSevenless蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体即即即即启启启启蛋白受体蛋白受体蛋白受体蛋白受体即即即即启启启启

动动动动动动动动 R7 R7 胞内一系胞内一系胞内一系胞内一系列列列列蛋白激蛋白激蛋白激蛋白激酶酶酶酶活性活性活性活性，，，，包括包括包括包括胞内一系胞内一系胞内一系胞内一系列列列列蛋白激蛋白激蛋白激蛋白激酶酶酶酶活性活性活性活性，，，，包括包括包括包括 GTP GTP 结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白 RasRas，，，，丝丝丝丝，，，，丝丝丝丝氨酸氨酸氨酸氨酸／／／／苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸激激激激酶酶酶酶氨酸氨酸氨酸氨酸／／／／苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸激激激激酶酶酶酶 RafRaf 和和和和几几几几个其他的激个其他的激个其他的激个其他的激酶酶酶酶。。。。和和和和几几几几个其他的激个其他的激个其他的激个其他的激酶酶酶酶。。。。

�� Boss Boss 基因突变将基因突变将基因突变将基因突变将引引引引发发发发基因突变将基因突变将基因突变将基因突变将引引引引发发发发 Boss Boss 蛋白的缺失蛋白的缺失蛋白的缺失蛋白的缺失，，，，原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为蛋白的缺失蛋白的缺失蛋白的缺失蛋白的缺失，，，，原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为 R7 R7 的感觉的感觉的感觉的感觉的感觉的感觉的感觉的感觉

细胞成为细胞成为细胞成为细胞成为胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞样样样样细胞细胞细胞细胞。。。。细胞成为细胞成为细胞成为细胞成为胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞样样样样细胞细胞细胞细胞。。。。

�� sevenlesssevenless基因突变的后基因突变的后基因突变的后基因突变的后果果果果是是是是基因突变的后基因突变的后基因突变的后基因突变的后果果果果是是是是 SevenlessSevenless蛋白受体的缺失蛋白受体的缺失蛋白受体的缺失蛋白受体的缺失，，，，导导导导致致致致蛋白受体的缺失蛋白受体的缺失蛋白受体的缺失蛋白受体的缺失，，，，导导导导致致致致

原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为原本发育为 R7 R7 感觉细胞的细胞失感觉细胞的细胞失感觉细胞的细胞失感觉细胞的细胞失去了去了去了去了对于对于对于对于感觉细胞的细胞失感觉细胞的细胞失感觉细胞的细胞失感觉细胞的细胞失去了去了去了去了对于对于对于对于 R8 R8 细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的细胞的 Boss Boss 信信信信信信信信号的号的号的号的反反反反应能力应能力应能力应能力，，，，最终也只最终也只最终也只最终也只成为成为成为成为胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞样样样样细胞细胞细胞细胞。。。。号的号的号的号的反反反反应能力应能力应能力应能力，，，，最终也只最终也只最终也只最终也只成为成为成为成为胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞样样样样细胞细胞细胞细胞。。。。

相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化相邻细胞的信号决定果蝇感光细胞的分化

微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化微环境因子对交感肾上腺素系前体细胞分化

的决定作用的决定作用的决定作用的决定作用的决定作用的决定作用的决定作用的决定作用

�� 神经神经神经神经嵴嵴嵴嵴细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质，，，，儿茶酚儿茶酚儿茶酚儿茶酚胺能细胞胺能细胞胺能细胞胺能细胞，，，，它它它它神经神经神经神经嵴嵴嵴嵴细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质细胞发育为交感神经系统和肾上腺髓质，，，，儿茶酚儿茶酚儿茶酚儿茶酚胺能细胞胺能细胞胺能细胞胺能细胞，，，，它它它它

们们们们包括包括包括包括交感神经元交感神经元交感神经元交感神经元，，，，嗜嗜嗜嗜铬细胞和称为铬细胞和称为铬细胞和称为铬细胞和称为强荧光小强荧光小强荧光小强荧光小们们们们包括包括包括包括交感神经元交感神经元交感神经元交感神经元，，，，嗜嗜嗜嗜铬细胞和称为铬细胞和称为铬细胞和称为铬细胞和称为强荧光小强荧光小强荧光小强荧光小 (small intensely (small intensely fluorescent, SIF) fluorescent, SIF) 细胞的交感神经细胞的交感神经细胞的交感神经细胞的交感神经节节节节细胞细胞细胞细胞。。。。细胞的交感神经细胞的交感神经细胞的交感神经细胞的交感神经节节节节细胞细胞细胞细胞。。。。

�� 从胚胎肾上腺髓质从胚胎肾上腺髓质从胚胎肾上腺髓质从胚胎肾上腺髓质或或或或交感神经交感神经交感神经交感神经节节节节分出这些细胞的分出这些细胞的分出这些细胞的分出这些细胞的始祖始祖始祖始祖细胞细胞细胞细胞从胚胎肾上腺髓质从胚胎肾上腺髓质从胚胎肾上腺髓质从胚胎肾上腺髓质或或或或交感神经交感神经交感神经交感神经节节节节分出这些细胞的分出这些细胞的分出这些细胞的分出这些细胞的始祖始祖始祖始祖细胞细胞细胞细胞 (progenitor) (progenitor) 在不在不在不在不同培养条件同培养条件同培养条件同培养条件下将变为不下将变为不下将变为不下将变为不同同同同表型的细胞表型的细胞表型的细胞表型的细胞在不在不在不在不同培养条件同培养条件同培养条件同培养条件下将变为不下将变为不下将变为不下将变为不同同同同表型的细胞表型的细胞表型的细胞表型的细胞。。。。。。。。

�� 糖皮质激素时糖皮质激素时糖皮质激素时糖皮质激素时，，，，发育为嗜铬细胞发育为嗜铬细胞发育为嗜铬细胞发育为嗜铬细胞。。。。糖皮质激素时糖皮质激素时糖皮质激素时糖皮质激素时，，，，发育为嗜铬细胞发育为嗜铬细胞发育为嗜铬细胞发育为嗜铬细胞。。。。

�� 成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成成纤维细胞生长因子和神经生长因子则诱发培养的始祖细胞分化为合成

去甲肾上腺素的交感神经元去甲肾上腺素的交感神经元去甲肾上腺素的交感神经元去甲肾上腺素的交感神经元。。。。去甲肾上腺素的交感神经元去甲肾上腺素的交感神经元去甲肾上腺素的交感神经元去甲肾上腺素的交感神经元。。。。

�� 培养液如含白血病抑制因子培养液如含白血病抑制因子培养液如含白血病抑制因子培养液如含白血病抑制因子，，，，分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞。。。。培养液如含白血病抑制因子培养液如含白血病抑制因子培养液如含白血病抑制因子培养液如含白血病抑制因子，，，，分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞分化为合成乙酰胆碱的胆碱能细胞。。。。

�� 前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞向向向向肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺迁迁迁迁移移移移时时时时接接接接触触触触大大大大量糖量糖量糖量糖皮质素皮质素皮质素皮质素（（（（皮质分泌皮质分泌皮质分泌皮质分泌））））。。。。前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞向向向向肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺迁迁迁迁移移移移时时时时接接接接触触触触大大大大量糖量糖量糖量糖皮质素皮质素皮质素皮质素（（（（皮质分泌皮质分泌皮质分泌皮质分泌））））。。。。前体细胞前体细胞前体细胞前体细胞

分分分分化化化化为为为为嗜嗜嗜嗜铬细胞铬细胞铬细胞铬细胞。。。。分分分分化化化化为为为为嗜嗜嗜嗜铬细胞铬细胞铬细胞铬细胞。。。。

�� 血液血液血液血液中中中中糖糖糖糖皮质素可能使前体细胞变为皮质素可能使前体细胞变为皮质素可能使前体细胞变为皮质素可能使前体细胞变为血液血液血液血液中中中中糖糖糖糖皮质素可能使前体细胞变为皮质素可能使前体细胞变为皮质素可能使前体细胞变为皮质素可能使前体细胞变为 SIF SIF 细胞细胞细胞细胞，，，，因为因为因为因为低浓度糖低浓度糖低浓度糖低浓度糖皮质素皮质素皮质素皮质素细胞细胞细胞细胞，，，，因为因为因为因为低浓度糖低浓度糖低浓度糖低浓度糖皮质素皮质素皮质素皮质素

可以可以可以可以促进离促进离促进离促进离体体体体培养培养培养培养的的的的始祖始祖始祖始祖细胞发育为细胞发育为细胞发育为细胞发育为可以可以可以可以促进离促进离促进离促进离体体体体培养培养培养培养的的的的始祖始祖始祖始祖细胞发育为细胞发育为细胞发育为细胞发育为 SIF SIF 细胞细胞细胞细胞。。。。细胞细胞细胞细胞。。。。

2 2 神经回路的构建神经回路的构建神经回路的构建神经回路的构建神经回路的构建神经回路的构建神经回路的构建神经回路的构建

2.1 2.1 轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择轴突生长及其路径选择

�� 轴突的生长点是生长锥轴突的生长点是生长锥轴突的生长点是生长锥轴突的生长点是生长锥（（（（轴突的生长点是生长锥轴突的生长点是生长锥轴突的生长点是生长锥轴突的生长点是生长锥（（（（growth conegrowth cone））））））））�� 生长轴突生长轴突生长轴突生长轴突顶顶顶顶端的一个特端的一个特端的一个特端的一个特殊殊殊殊结构结构结构结构。。。。生长轴突生长轴突生长轴突生长轴突顶顶顶顶端的一个特端的一个特端的一个特端的一个特殊殊殊殊结构结构结构结构。。。。

�� 生长生长生长生长锥锥锥锥是运动是运动是运动是运动活跃活跃活跃活跃的结构的结构的结构的结构，，，，不不不不停地探测停地探测停地探测停地探测细胞外环境并细胞外环境并细胞外环境并细胞外环境并生长生长生长生长锥锥锥锥是运动是运动是运动是运动活跃活跃活跃活跃的结构的结构的结构的结构，，，，不不不不停地探测停地探测停地探测停地探测细胞外环境并细胞外环境并细胞外环境并细胞外环境并

对对对对局局局局部信号作出部信号作出部信号作出部信号作出反应反应反应反应。。。。表现为生长表现为生长表现为生长表现为生长速度速度速度速度和方向的和方向的和方向的和方向的改改改改对对对对局局局局部信号作出部信号作出部信号作出部信号作出反应反应反应反应。。。。表现为生长表现为生长表现为生长表现为生长速度速度速度速度和方向的和方向的和方向的和方向的改改改改

变变变变。。。。变变变变。。。。

�� 生长生长生长生长锥锥锥锥由由由由：：：：生长生长生长生长锥锥锥锥由由由由：：：：

�� 扁平扁平扁平扁平的的的的扁平扁平扁平扁平的的的的板层形板层形板层形板层形伪足伪足伪足伪足板层形板层形板层形板层形伪足伪足伪足伪足 ((lamellapodialamellapodia))。。。。。。。。�� 丝丝丝丝状状状状伪足伪足伪足伪足丝丝丝丝状状状状伪足伪足伪足伪足 ((filopodiafilopodia) ) 。。。。。。。。�� 丝状伪足一会儿伸出丝状伪足一会儿伸出丝状伪足一会儿伸出丝状伪足一会儿伸出，，，，一会儿缩回消失一会儿缩回消失一会儿缩回消失一会儿缩回消失，，，，如伸出的手指触摸环境如伸出的手指触摸环境如伸出的手指触摸环境如伸出的手指触摸环境丝状伪足一会儿伸出丝状伪足一会儿伸出丝状伪足一会儿伸出丝状伪足一会儿伸出，，，，一会儿缩回消失一会儿缩回消失一会儿缩回消失一会儿缩回消失，，，，如伸出的手指触摸环境如伸出的手指触摸环境如伸出的手指触摸环境如伸出的手指触摸环境

以获取以获取以获取以获取以获取以获取以获取以获取““感觉感觉感觉感觉感觉感觉感觉感觉”” 。。。。。。。。

�� 生长轴突在生长轴突在生长轴突在生长轴突在生长轴突在生长轴突在生长轴突在生长轴突在““交叉路口交叉路口交叉路口交叉路口交叉路口交叉路口交叉路口交叉路口””的抉择的抉择的抉择的抉择的抉择的抉择的抉择的抉择

�� 如哺乳如哺乳如哺乳如哺乳动物动物动物动物鼻鼻鼻鼻侧侧侧侧视网视网视网视网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞的轴突交叉到对细胞的轴突交叉到对细胞的轴突交叉到对细胞的轴突交叉到对如哺乳如哺乳如哺乳如哺乳动物动物动物动物鼻鼻鼻鼻侧侧侧侧视网视网视网视网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞的轴突交叉到对细胞的轴突交叉到对细胞的轴突交叉到对细胞的轴突交叉到对

侧侧侧侧。。。。因此因此因此因此，，，，视网视网视网视网膜上不同位置的膜上不同位置的膜上不同位置的膜上不同位置的节节节节细胞轴突在细胞轴突在细胞轴突在细胞轴突在抵抵抵抵达达达达视视视视侧侧侧侧。。。。因此因此因此因此，，，，视网视网视网视网膜上不同位置的膜上不同位置的膜上不同位置的膜上不同位置的节节节节细胞轴突在细胞轴突在细胞轴突在细胞轴突在抵抵抵抵达达达达视视视视

交叉前交叉前交叉前交叉前必须必须必须必须作出是否作出是否作出是否作出是否越越越越过中线的决定过中线的决定过中线的决定过中线的决定。。。。交叉前交叉前交叉前交叉前必须必须必须必须作出是否作出是否作出是否作出是否越越越越过中线的决定过中线的决定过中线的决定过中线的决定。。。。

�� 当当当当节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突抵抵抵抵达达达达视视视视交叉时交叉时交叉时交叉时，，，，生长生长生长生长锥锥锥锥呈呈呈呈流流流流线型线型线型线型，，，，延伸延伸延伸延伸当当当当节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突抵抵抵抵达达达达视视视视交叉时交叉时交叉时交叉时，，，，生长生长生长生长锥锥锥锥呈呈呈呈流流流流线型线型线型线型，，，，延伸延伸延伸延伸

变变变变慢慢慢慢。。。。然然然然而当它而当它而当它而当它越越越越过中线时过中线时过中线时过中线时，，，，形状变得更为形状变得更为形状变得更为形状变得更为复杂复杂复杂复杂。。。。变变变变慢慢慢慢。。。。然然然然而当它而当它而当它而当它越越越越过中线时过中线时过中线时过中线时，，，，形状变得更为形状变得更为形状变得更为形状变得更为复杂复杂复杂复杂。。。。

图图图图图图图图55--11 11 培养培养培养培养感觉神经感觉神经感觉神经感觉神经节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突顶顶顶顶端的生长端的生长端的生长端的生长锥锥锥锥培养培养培养培养感觉神经感觉神经感觉神经感觉神经节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突顶顶顶顶端的生长端的生长端的生长端的生长锥锥锥锥

图图图图图图图图55--12 12 小小小小鼠视鼠视鼠视鼠视神经发育神经发育神经发育神经发育小小小小鼠视鼠视鼠视鼠视神经发育神经发育神经发育神经发育

2.2 2.2 轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表轴突生长与细胞外基质和细胞表

面粘连分子面粘连分子面粘连分子面粘连分子面粘连分子面粘连分子面粘连分子面粘连分子

2.2.1 2.2.1 细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质

�� 细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质细胞外基质是由细胞产生是由细胞产生是由细胞产生是由细胞产生却却却却并不直接位于细胞表面的许多并不直接位于细胞表面的许多并不直接位于细胞表面的许多并不直接位于细胞表面的许多是由细胞产生是由细胞产生是由细胞产生是由细胞产生却却却却并不直接位于细胞表面的许多并不直接位于细胞表面的许多并不直接位于细胞表面的许多并不直接位于细胞表面的许多

分子的分子的分子的分子的混合混合混合混合物物物物。。。。细胞外基质有几类能细胞外基质有几类能细胞外基质有几类能细胞外基质有几类能粘着粘着粘着粘着生长生长生长生长锥锥锥锥的大分的大分的大分的大分分子的分子的分子的分子的混合混合混合混合物物物物。。。。细胞外基质有几类能细胞外基质有几类能细胞外基质有几类能细胞外基质有几类能粘着粘着粘着粘着生长生长生长生长锥锥锥锥的大分的大分的大分的大分

子子子子，，，，最为明确的最为明确的最为明确的最为明确的如下如下如下如下。。。。总称总称总称总称子子子子，，，，最为明确的最为明确的最为明确的最为明确的如下如下如下如下。。。。总称总称总称总称整合素整合素整合素整合素整合素整合素整合素整合素 ((integrinintegrin))。。。。。。。。�� 层层层层粘粘粘粘蛋白蛋白蛋白蛋白层层层层粘粘粘粘蛋白蛋白蛋白蛋白 ((lamilinlamilin))�� 纤连纤连纤连纤连蛋白蛋白蛋白蛋白纤连纤连纤连纤连蛋白蛋白蛋白蛋白 ((fibronectinfibronectin))。。。。。。。。

�� 生长生长生长生长锥锥锥锥胞膜有结胞膜有结胞膜有结胞膜有结合合合合这些分子的特异受体这些分子的特异受体这些分子的特异受体这些分子的特异受体。。。。被被被被激激激激活活活活的的的的整合素整合素整合素整合素生长生长生长生长锥锥锥锥胞膜有结胞膜有结胞膜有结胞膜有结合合合合这些分子的特异受体这些分子的特异受体这些分子的特异受体这些分子的特异受体。。。。被被被被激激激激活活活活的的的的整合素整合素整合素整合素

受体将受体将受体将受体将启启启启动生长动生长动生长动生长锥锥锥锥内部一内部一内部一内部一连串连串连串连串导致导致导致导致促进促进促进促进和引导轴突和引导轴突和引导轴突和引导轴突延伸延伸延伸延伸的的的的受体将受体将受体将受体将启启启启动生长动生长动生长动生长锥锥锥锥内部一内部一内部一内部一连串连串连串连串导致导致导致导致促进促进促进促进和引导轴突和引导轴突和引导轴突和引导轴突延伸延伸延伸延伸的的的的

信号信号信号信号转转转转导过程导过程导过程导过程信号信号信号信号转转转转导过程导过程导过程导过程 ( Ca( Ca2+ 2+ 和和和和和和和和 IPIP3 3 等等等等胞内信使胞内信使胞内信使胞内信使含量含量含量含量的的的的改改改改变变变变等等等等胞内信使胞内信使胞内信使胞内信使含量含量含量含量的的的的改改改改变变变变 ))。。。。。。。。

2.2.2 2.2.2 细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子细胞表面的粘连分子(adhesion molecule)(adhesion molecule)

�� 钙粘素钙粘素钙粘素钙粘素钙粘素钙粘素钙粘素钙粘素 ((cadherincadherin))，，，，它同时它同时它同时它同时见见见见于生长于生长于生长于生长锥锥锥锥以以以以及与之及与之及与之及与之发生相发生相发生相发生相互互互互，，，，它同时它同时它同时它同时见见见见于生长于生长于生长于生长锥锥锥锥以以以以及与之及与之及与之及与之发生相发生相发生相发生相互互互互

作用的其作用的其作用的其作用的其他他他他细胞的表面细胞的表面细胞的表面细胞的表面，，，，作用的其作用的其作用的其作用的其他他他他细胞的表面细胞的表面细胞的表面细胞的表面，，，，

�� 至少至少至少至少有有有有至少至少至少至少有有有有 10 10 种亚种亚种亚种亚型的蛋白型的蛋白型的蛋白型的蛋白，，，，每每每每一一一一种都种都种都种都由不由不由不由不同同同同的基因的基因的基因的基因编码编码编码编码。。。。种亚种亚种亚种亚型的蛋白型的蛋白型的蛋白型的蛋白，，，，每每每每一一一一种都种都种都种都由不由不由不由不同同同同的基因的基因的基因的基因编码编码编码编码。。。。

�� 生长生长生长生长锥锥锥锥上的上的上的上的生长生长生长生长锥锥锥锥上的上的上的上的钙粘连钙粘连钙粘连钙粘连蛋白蛋白蛋白蛋白钙粘连钙粘连钙粘连钙粘连蛋白蛋白蛋白蛋白分子以分子以分子以分子以钙依赖方式钙依赖方式钙依赖方式钙依赖方式识别并结合到其他细胞识别并结合到其他细胞识别并结合到其他细胞识别并结合到其他细胞分子以分子以分子以分子以钙依赖方式钙依赖方式钙依赖方式钙依赖方式识别并结合到其他细胞识别并结合到其他细胞识别并结合到其他细胞识别并结合到其他细胞

表面的相表面的相表面的相表面的相同同同同分子分子分子分子。。。。这是一这是一这是一这是一种种种种多多多多种种种种细胞的细胞间相细胞的细胞间相细胞的细胞间相细胞的细胞间相互作互作互作互作用用用用共共共共有的有的有的有的同同同同表面的相表面的相表面的相表面的相同同同同分子分子分子分子。。。。这是一这是一这是一这是一种种种种多多多多种种种种细胞的细胞间相细胞的细胞间相细胞的细胞间相细胞的细胞间相互作互作互作互作用用用用共共共共有的有的有的有的同同同同

源性结合源性结合源性结合源性结合。。。。源性结合源性结合源性结合源性结合。。。。

�� 细胞细胞细胞细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子细胞细胞细胞细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子(cell adhesion molecule(cell adhesion molecule，，，，，，，，CAM) CAM) ，，，，其其其其，，，，其其其其同源结同源结同源结同源结同源结同源结同源结同源结

合合合合合合合合并并并并并并并并不不不不依赖钙依赖钙依赖钙依赖钙不不不不依赖钙依赖钙依赖钙依赖钙的的的的存存存存在在在在，，，，在结构上类在结构上类在结构上类在结构上类似似似似于于于于免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白分子分子分子分子。。。。的的的的存存存存在在在在，，，，在结构上类在结构上类在结构上类在结构上类似似似似于于于于免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白分子分子分子分子。。。。

神经系统有神经系统有神经系统有神经系统有二二二二类细胞类细胞类细胞类细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子：：：：神经系统有神经系统有神经系统有神经系统有二二二二类细胞类细胞类细胞类细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子：：：：

�� 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元——胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子 ((NgNg--CAMCAM))，，，，，，，，�� 于神经细胞于神经细胞于神经细胞于神经细胞于神经细胞于神经细胞于神经细胞于神经细胞 ((轴突轴突轴突轴突轴突轴突轴突轴突) ) 和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系和中枢神经系统的星形胶质细胞以及周边神经系

统的雪旺细胞统的雪旺细胞统的雪旺细胞统的雪旺细胞。。。。统的雪旺细胞统的雪旺细胞统的雪旺细胞统的雪旺细胞。。。。

�� 神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子 ((NN--CAMCAM) ) ，，，，在许多生长过程中的轴突在许多生长过程中的轴突在许多生长过程中的轴突在许多生长过程中的轴突。。。。，，，，在许多生长过程中的轴突在许多生长过程中的轴突在许多生长过程中的轴突在许多生长过程中的轴突。。。。

�� 生长生长生长生长锥锥锥锥上的细胞上的细胞上的细胞上的细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子与星与星与星与星形形形形胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞或或或或雪旺细胞的雪旺细胞的雪旺细胞的雪旺细胞的同同同同源分子源分子源分子源分子生长生长生长生长锥锥锥锥上的细胞上的细胞上的细胞上的细胞粘连粘连粘连粘连分子分子分子分子与星与星与星与星形形形形胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞或或或或雪旺细胞的雪旺细胞的雪旺细胞的雪旺细胞的同同同同源分子源分子源分子源分子

结合结合结合结合，，，，从而从而从而从而沿着沿着沿着沿着这些细胞这些细胞这些细胞这些细胞延伸延伸延伸延伸。。。。或或或或者者者者与与与与其他神经细胞的其他神经细胞的其他神经细胞的其他神经细胞的同同同同源分子源分子源分子源分子结合结合结合结合，，，，从而从而从而从而沿着沿着沿着沿着这些细胞这些细胞这些细胞这些细胞延伸延伸延伸延伸。。。。或或或或者者者者与与与与其他神经细胞的其他神经细胞的其他神经细胞的其他神经细胞的同同同同源分子源分子源分子源分子

结合结合结合结合，，，，促促促促使轴突形成使轴突形成使轴突形成使轴突形成束束束束，，，，使后到的轴突使后到的轴突使后到的轴突使后到的轴突顺着先行顺着先行顺着先行顺着先行轴突形成的轴突形成的轴突形成的轴突形成的通路通路通路通路结合结合结合结合，，，，促促促促使轴突形成使轴突形成使轴突形成使轴突形成束束束束，，，，使后到的轴突使后到的轴突使后到的轴突使后到的轴突顺着先行顺着先行顺着先行顺着先行轴突形成的轴突形成的轴突形成的轴突形成的通路通路通路通路

生长生长生长生长。。。。生长生长生长生长。。。。

图图图图图图图图 55--13 13 发育神经系统轴突生长发育神经系统轴突生长发育神经系统轴突生长发育神经系统轴突生长锥与锥与锥与锥与其微环境其微环境其微环境其微环境发育神经系统轴突生长发育神经系统轴突生长发育神经系统轴突生长发育神经系统轴突生长锥与锥与锥与锥与其微环境其微环境其微环境其微环境

成分间的分子作用成分间的分子作用成分间的分子作用成分间的分子作用成分间的分子作用成分间的分子作用成分间的分子作用成分间的分子作用

�� 某某某某些细胞外基质分子和细胞表面分子些细胞外基质分子和细胞表面分子些细胞外基质分子和细胞表面分子些细胞外基质分子和细胞表面分子，，，，某某某某些细胞外基质分子和细胞表面分子些细胞外基质分子和细胞表面分子些细胞外基质分子和细胞表面分子些细胞外基质分子和细胞表面分子，，，，

�� 如层如层如层如层粘粘粘粘蛋白蛋白蛋白蛋白，，，，如层如层如层如层粘粘粘粘蛋白蛋白蛋白蛋白，，，，NN--钙粘钙粘钙粘钙粘蛋白和蛋白和蛋白和蛋白和钙粘钙粘钙粘钙粘蛋白和蛋白和蛋白和蛋白和 NN--CAM CAM 是神经系统的许多发育是神经系统的许多发育是神经系统的许多发育是神经系统的许多发育通路通路通路通路是神经系统的许多发育是神经系统的许多发育是神经系统的许多发育是神经系统的许多发育通路通路通路通路

所所所所共共共共有的有的有的有的，，，，它们可能是轴突的一它们可能是轴突的一它们可能是轴突的一它们可能是轴突的一般般般般性性性性促促促促生长分子生长分子生长分子生长分子。。。。所所所所共共共共有的有的有的有的，，，，它们可能是轴突的一它们可能是轴突的一它们可能是轴突的一它们可能是轴突的一般般般般性性性性促促促促生长分子生长分子生长分子生长分子。。。。

�� 这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员编码编码编码编码，，，，这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员这些分子的多个变异体可能由一个多基因家属的个别成员编码编码编码编码，，，，

它们在发育中它们在发育中它们在发育中它们在发育中具具具具有有有有更更更更为为为为专专专专一的表一的表一的表一的表达模式达模式达模式达模式，，，，并并并并且且且且可能可能可能可能引引引引导特定的轴导特定的轴导特定的轴导特定的轴它们在发育中它们在发育中它们在发育中它们在发育中具具具具有有有有更更更更为为为为专专专专一的表一的表一的表一的表达模式达模式达模式达模式，，，，并并并并且且且且可能可能可能可能引引引引导特定的轴导特定的轴导特定的轴导特定的轴

突突突突抵达抵达抵达抵达相应的相应的相应的相应的靶靶靶靶区区区区。。。。突突突突抵达抵达抵达抵达相应的相应的相应的相应的靶靶靶靶区区区区。。。。

�� NgNg--CAM CAM 的的的的编码编码编码编码基因突变导致轴突生长信号传导机制的基因突变导致轴突生长信号传导机制的基因突变导致轴突生长信号传导机制的基因突变导致轴突生长信号传导机制的的的的的编码编码编码编码基因突变导致轴突生长信号传导机制的基因突变导致轴突生长信号传导机制的基因突变导致轴突生长信号传导机制的基因突变导致轴突生长信号传导机制的

失常失常失常失常，，，，将将将将造造造造成成成成：：：：失常失常失常失常，，，，将将将将造造造造成成成成：：：：

�� X X 染染染染色体色体色体色体连锁连锁连锁连锁的脑的脑的脑的脑积积积积水和大脑水和大脑水和大脑水和大脑麻痹麻痹麻痹麻痹性性性性截瘫截瘫截瘫截瘫等等等等先天疾病先天疾病先天疾病先天疾病。。。。染染染染色体色体色体色体连锁连锁连锁连锁的脑的脑的脑的脑积积积积水和大脑水和大脑水和大脑水和大脑麻痹麻痹麻痹麻痹性性性性截瘫截瘫截瘫截瘫等等等等先天疾病先天疾病先天疾病先天疾病。。。。

�� 胼胝体和皮层脊髓胼胝体和皮层脊髓胼胝体和皮层脊髓胼胝体和皮层脊髓束束束束的缺失的缺失的缺失的缺失。。。。胼胝体和皮层脊髓胼胝体和皮层脊髓胼胝体和皮层脊髓胼胝体和皮层脊髓束束束束的缺失的缺失的缺失的缺失。。。。

2.3 2.3 轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子轴突生长与化学导向因子

2.3.1 2.3.1 化学学说化学学说化学学说化学学说化学学说化学学说化学学说化学学说

�� CajalCajal曾曾曾曾认为由认为由认为由认为由靶组织靶组织靶组织靶组织产生的产生的产生的产生的曾曾曾曾认为由认为由认为由认为由靶组织靶组织靶组织靶组织产生的产生的产生的产生的““导向因子导向因子导向因子导向因子导向因子导向因子导向因子导向因子””引导生长轴突到达引导生长轴突到达引导生长轴突到达引导生长轴突到达引导生长轴突到达引导生长轴突到达引导生长轴突到达引导生长轴突到达

其其其其靶靶靶靶区区区区。。。。其其其其靶靶靶靶区区区区。。。。

�� 许多在体和离体的许多在体和离体的许多在体和离体的许多在体和离体的实验均肯实验均肯实验均肯实验均肯定了这一基定了这一基定了这一基定了这一基本本本本理理理理论论论论。。。。许多在体和离体的许多在体和离体的许多在体和离体的许多在体和离体的实验均肯实验均肯实验均肯实验均肯定了这一基定了这一基定了这一基定了这一基本本本本理理理理论论论论。。。。

�� 然然然然而而而而，，，，鉴别鉴别鉴别鉴别这些信号这些信号这些信号这些信号非非非非常常常常困难困难困难困难。。。。然然然然而而而而，，，，鉴别鉴别鉴别鉴别这些信号这些信号这些信号这些信号非非非非常常常常困难困难困难困难。。。。

�� 这些因子在发育胚胎的这些因子在发育胚胎的这些因子在发育胚胎的这些因子在发育胚胎的含量含量含量含量极小极小极小极小。。。。这些因子在发育胚胎的这些因子在发育胚胎的这些因子在发育胚胎的这些因子在发育胚胎的含量含量含量含量极小极小极小极小。。。。

�� 区分引导轴突区分引导轴突区分引导轴突区分引导轴突区分引导轴突区分引导轴突区分引导轴突区分引导轴突化化化化学学学学导向因子导向因子导向因子导向因子化化化化学学学学导向因子导向因子导向因子导向因子 (chemotropic factors) (chemotropic factors) 和和和和和和和和神神神神神神神神经经经经营养营养营养营养分子分子分子分子经经经经营养营养营养营养分子分子分子分子 ((neurotrophicneurotrophic molecules)molecules)（（（（起起起起支持支持支持支持神经元神经元神经元神经元及及及及（（（（起起起起支持支持支持支持神经元神经元神经元神经元及及及及

其突起其突起其突起其突起存活存活存活存活和生长的作用和生长的作用和生长的作用和生长的作用））））困难困难困难困难。。。。其突起其突起其突起其突起存活存活存活存活和生长的作用和生长的作用和生长的作用和生长的作用））））困难困难困难困难。。。。

化学导向因子化学导向因子化学导向因子化学导向因子：：：：化学导向因子化学导向因子化学导向因子化学导向因子：：：：netrinsnetrins�� netrinsnetrins ((梵文梵文梵文梵文为为为为梵文梵文梵文梵文为为为为““引导引导引导引导引导引导引导引导”” ))是是是是第第第第一个一个一个一个符合符合符合符合化化化化学学学学导向因子导向因子导向因子导向因子全全全全部部部部标标标标是是是是第第第第一个一个一个一个符合符合符合符合化化化化学学学学导向因子导向因子导向因子导向因子全全全全部部部部标标标标

准准准准的导向因子的导向因子的导向因子的导向因子。。。。准准准准的导向因子的导向因子的导向因子的导向因子。。。。

�� 它的分离和其它的分离和其它的分离和其它的分离和其编码编码编码编码基因的基因的基因的基因的克隆晚克隆晚克隆晚克隆晚于于于于它的分离和其它的分离和其它的分离和其它的分离和其编码编码编码编码基因的基因的基因的基因的克隆晚克隆晚克隆晚克隆晚于于于于 CajalCajal预言预言预言预言长达一个多长达一个多长达一个多长达一个多预言预言预言预言长达一个多长达一个多长达一个多长达一个多

世纪世纪世纪世纪。。。。世纪世纪世纪世纪。。。。

�� netrinnetrin 基因基因基因基因非非非非常类常类常类常类似似似似于在线于在线于在线于在线虫虫虫虫基因基因基因基因非非非非常类常类常类常类似似似似于在线于在线于在线于在线虫虫虫虫 CC．．．．．．．．eleganselegans鉴别鉴别鉴别鉴别的基因的基因的基因的基因鉴别鉴别鉴别鉴别的基因的基因的基因的基因

uncunc--66，，，，其其其其编码蛋白编码蛋白编码蛋白编码蛋白，，，，其其其其编码蛋白编码蛋白编码蛋白编码蛋白 UncUnc--6 6 引导线引导线引导线引导线虫虫虫虫的神经元轴突生长的神经元轴突生长的神经元轴突生长的神经元轴突生长。。。。引导线引导线引导线引导线虫虫虫虫的神经元轴突生长的神经元轴突生长的神经元轴突生长的神经元轴突生长。。。。

这一发现提示这一发现提示这一发现提示这一发现提示，，，，至少是至少是至少是至少是某某某某些轴突生长导向因子在些轴突生长导向因子在些轴突生长导向因子在些轴突生长导向因子在进进进进化的化的化的化的早早早早这一发现提示这一发现提示这一发现提示这一发现提示，，，，至少是至少是至少是至少是某某某某些轴突生长导向因子在些轴突生长导向因子在些轴突生长导向因子在些轴突生长导向因子在进进进进化的化的化的化的早早早早

期期期期就就就就已经出现已经出现已经出现已经出现。。。。期期期期就就就就已经出现已经出现已经出现已经出现。。。。

�� netrinsnetrins由发育脊由发育脊由发育脊由发育脊髓髓髓髓腹侧腹侧腹侧腹侧边缘边缘边缘边缘的底板分的底板分的底板分的底板分泌泌泌泌，，，，吸引吸引吸引吸引称称称称为为为为连合连合连合连合由发育脊由发育脊由发育脊由发育脊髓髓髓髓腹侧腹侧腹侧腹侧边缘边缘边缘边缘的底板分的底板分的底板分的底板分泌泌泌泌，，，，吸引吸引吸引吸引称称称称为为为为连合连合连合连合

纤维纤维纤维纤维的轴突群从脊的轴突群从脊的轴突群从脊的轴突群从脊髓背髓背髓背髓背区长向腹部并交叉至对侧区长向腹部并交叉至对侧区长向腹部并交叉至对侧区长向腹部并交叉至对侧。。。。纤维纤维纤维纤维的轴突群从脊的轴突群从脊的轴突群从脊的轴突群从脊髓背髓背髓背髓背区长向腹部并交叉至对侧区长向腹部并交叉至对侧区长向腹部并交叉至对侧区长向腹部并交叉至对侧。。。。

�� 脊髓底板能脊髓底板能脊髓底板能脊髓底板能吸引与之联吸引与之联吸引与之联吸引与之联合合合合培养培养培养培养的脊髓长出轴突的脊髓长出轴突的脊髓长出轴突的脊髓长出轴突，，，，脊髓底板能脊髓底板能脊髓底板能脊髓底板能吸引与之联吸引与之联吸引与之联吸引与之联合合合合培养培养培养培养的脊髓长出轴突的脊髓长出轴突的脊髓长出轴突的脊髓长出轴突，，，，

�� 非神经细胞转非神经细胞转非神经细胞转非神经细胞转染染染染非神经细胞转非神经细胞转非神经细胞转非神经细胞转染染染染 netrinnetrin基因以后基因以后基因以后基因以后也也也也能分泌能分泌能分泌能分泌基因以后基因以后基因以后基因以后也也也也能分泌能分泌能分泌能分泌 netrinsnetrins，，，，并并并并吸引连吸引连吸引连吸引连合轴合轴合轴合轴，，，，并并并并吸引连吸引连吸引连吸引连合轴合轴合轴合轴

突生长突生长突生长突生长。。。。突生长突生长突生长突生长。。。。

�� 对于对于对于对于连连连连合轴突合轴突合轴突合轴突具具具具有正有正有正有正向吸引作向吸引作向吸引作向吸引作用外用外用外用外，，，，对于对于对于对于连连连连合轴突合轴突合轴突合轴突具具具具有正有正有正有正向吸引作向吸引作向吸引作向吸引作用外用外用外用外，，，，netrinsnetrins对于其他生长轴突对于其他生长轴突对于其他生长轴突对于其他生长轴突还还还还对于其他生长轴突对于其他生长轴突对于其他生长轴突对于其他生长轴突还还还还

具具具具有有有有负向负向负向负向的抑制生长的的抑制生长的的抑制生长的的抑制生长的效效效效应应应应。。。。具具具具有有有有负向负向负向负向的抑制生长的的抑制生长的的抑制生长的的抑制生长的效效效效应应应应。。。。

�� 因因因因此此此此，，，，同同同同一一一一种种种种信号能信号能信号能信号能指令指令指令指令一一一一种种种种生长轴突生长轴突生长轴突生长轴突因因因因此此此此，，，，同同同同一一一一种种种种信号能信号能信号能信号能指令指令指令指令一一一一种种种种生长轴突生长轴突生长轴突生长轴突 ((这这这这里里里里为为为为连连连连合合合合纤维纤维纤维纤维这这这这里里里里为为为为连连连连合合合合纤维纤维纤维纤维))““过过过过过过过过来来来来来来来来””，，，，同时会命令另同时会命令另同时会命令另同时会命令另一一一一种纤维种纤维种纤维种纤维，，，，同时会命令另同时会命令另同时会命令另同时会命令另一一一一种纤维种纤维种纤维种纤维 ((非交非交非交非交叉纤维叉纤维叉纤维叉纤维非交非交非交非交叉纤维叉纤维叉纤维叉纤维) ) ““走开走开走开走开走开走开走开走开””。。。。。。。。

图图图图图图图图55--14 14 发育脊发育脊发育脊发育脊髓髓髓髓的化的化的化的化学学学学导向因子导向因子导向因子导向因子发育脊发育脊发育脊发育脊髓髓髓髓的化的化的化的化学学学学导向因子导向因子导向因子导向因子((netinsnetins))对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响对于轴突生长的影响

2.3.2 2.3.2 抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子 (inhibitor) (inhibitor) 和化学排斥因子和化学排斥因子和化学排斥因子和化学排斥因子和化学排斥因子和化学排斥因子和化学排斥因子和化学排斥因子

((chemorepellentchemorepellent) ) �� 最最最最近近近近关于抑制或排斥生长轴突的导向分子关于抑制或排斥生长轴突的导向分子关于抑制或排斥生长轴突的导向分子关于抑制或排斥生长轴突的导向分子，，，，也称也称也称也称抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子最最最最近近近近关于抑制或排斥生长轴突的导向分子关于抑制或排斥生长轴突的导向分子关于抑制或排斥生长轴突的导向分子关于抑制或排斥生长轴突的导向分子，，，，也称也称也称也称抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子

(inhibitor) (inhibitor) 和化和化和化和化学学学学排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子和化和化和化和化学学学学排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子 ((chemorepellentchemorepellent) ) 已已已已越越越越来来来来越越越越受受受受已已已已越越越越来来来来越越越越受受受受

到到到到注注注注意意意意。。。。到到到到注注注注意意意意。。。。

�� 神经神经神经神经科学科学科学科学的的的的某某某某些最为些最为些最为些最为棘手棘手棘手棘手的的的的问题问题问题问题，，，，如如如如中中中中枢枢枢枢神经系统的神经系统的神经系统的神经系统的纤维纤维纤维纤维神经神经神经神经科学科学科学科学的的的的某某某某些最为些最为些最为些最为棘手棘手棘手棘手的的的的问题问题问题问题，，，，如如如如中中中中枢枢枢枢神经系统的神经系统的神经系统的神经系统的纤维纤维纤维纤维

束束束束因外伤或因外伤或因外伤或因外伤或疾病招疾病招疾病招疾病招致损伤后不能再生致损伤后不能再生致损伤后不能再生致损伤后不能再生，，，，可能因为可能因为可能因为可能因为存存存存在这在这在这在这样样样样束束束束因外伤或因外伤或因外伤或因外伤或疾病招疾病招疾病招疾病招致损伤后不能再生致损伤后不能再生致损伤后不能再生致损伤后不能再生，，，，可能因为可能因为可能因为可能因为存存存存在这在这在这在这样样样样

的抑制因子而并的抑制因子而并的抑制因子而并的抑制因子而并非缺乏促进非缺乏促进非缺乏促进非缺乏促进生长的因子生长的因子生长的因子生长的因子。。。。的抑制因子而并的抑制因子而并的抑制因子而并的抑制因子而并非缺乏促进非缺乏促进非缺乏促进非缺乏促进生长的因子生长的因子生长的因子生长的因子。。。。

抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子

�� 抑制性抑制性抑制性抑制性蛋白蛋白蛋白蛋白抑制性抑制性抑制性抑制性蛋白蛋白蛋白蛋白———— ININ--1 (inhibtor1 (inhibtor--1)1)。。。。。。。。�� 少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞 分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘分泌并整合到中枢髓鞘

�� 结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子结合于细胞表面或细胞外基质的抑制分子

�� 离离离离体和在体实验体和在体实验体和在体实验体和在体实验均均均均证明这一蛋白抑制轴突的生长证明这一蛋白抑制轴突的生长证明这一蛋白抑制轴突的生长证明这一蛋白抑制轴突的生长离离离离体和在体实验体和在体实验体和在体实验体和在体实验均均均均证明这一蛋白抑制轴突的生长证明这一蛋白抑制轴突的生长证明这一蛋白抑制轴突的生长证明这一蛋白抑制轴突的生长

�� 弥散弥散弥散弥散性化性化性化性化学学学学排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子弥散弥散弥散弥散性化性化性化性化学学学学排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子———— CollapsinCollapsin�� RaperRaper 在在在在在在在在鸡鸡鸡鸡脑脑脑脑提取液提取液提取液提取液发现的一发现的一发现的一发现的一种种种种能使能使能使能使培养培养培养培养中的轴突生长中的轴突生长中的轴突生长中的轴突生长锥塌陷锥塌陷锥塌陷锥塌陷和和和和回回回回鸡鸡鸡鸡脑脑脑脑提取液提取液提取液提取液发现的一发现的一发现的一发现的一种种种种能使能使能使能使培养培养培养培养中的轴突生长中的轴突生长中的轴突生长中的轴突生长锥塌陷锥塌陷锥塌陷锥塌陷和和和和回回回回

缩缩缩缩的因子的因子的因子的因子缩缩缩缩的因子的因子的因子的因子

�� 已克隆已克隆已克隆已克隆出它的出它的出它的出它的编码编码编码编码基因基因基因基因已克隆已克隆已克隆已克隆出它的出它的出它的出它的编码编码编码编码基因基因基因基因

抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子

�� 排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子排斥因子———— semaphorinsemaphorin�� CoodmanCoodman发现发现发现发现蝗虫蝗虫蝗虫蝗虫的一个细胞表面的一个细胞表面的一个细胞表面的一个细胞表面糖糖糖糖蛋白蛋白蛋白蛋白发现发现发现发现蝗虫蝗虫蝗虫蝗虫的一个细胞表面的一个细胞表面的一个细胞表面的一个细胞表面糖糖糖糖蛋白蛋白蛋白蛋白————IVIV型型型型纤维纤维纤维纤维成成成成束束束束蛋白蛋白蛋白蛋白型型型型纤维纤维纤维纤维成成成成束束束束蛋白蛋白蛋白蛋白

((fasciclinfasciclin IV) IV) 的单的单的单的单克隆抗克隆抗克隆抗克隆抗体能结合到体能结合到体能结合到体能结合到引引引引导导导导果蝇果蝇果蝇果蝇轴突生长的一轴突生长的一轴突生长的一轴突生长的一种种种种蛋蛋蛋蛋的单的单的单的单克隆抗克隆抗克隆抗克隆抗体能结合到体能结合到体能结合到体能结合到引引引引导导导导果蝇果蝇果蝇果蝇轴突生长的一轴突生长的一轴突生长的一轴突生长的一种种种种蛋蛋蛋蛋

白上白上白上白上。。。。白上白上白上白上。。。。

�� 用用用用用用用用 PCR PCR 技术技术技术技术和和和和序列序列序列序列分分分分析鉴析鉴析鉴析鉴定出定出定出定出四种四种四种四种结结结结构构构构上相上相上相上相关关关关的蛋白的蛋白的蛋白的蛋白。。。。其中其中其中其中之之之之一一一一技术技术技术技术和和和和序列序列序列序列分分分分析鉴析鉴析鉴析鉴定出定出定出定出四种四种四种四种结结结结构构构构上相上相上相上相关关关关的蛋白的蛋白的蛋白的蛋白。。。。其中其中其中其中之之之之一一一一

为为为为为为为为 simaphorinsimaphorinⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢ ((SemaSemaⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢ ) ) 与鸡与鸡与鸡与鸡的的的的与鸡与鸡与鸡与鸡的的的的 collapsincollapsin同同同同源源源源。。。。同同同同源源源源。。。。

�� semaphorinsemaphorin既既既既可能以分泌形可能以分泌形可能以分泌形可能以分泌形式式式式，，，，也也也也有以细胞表面结合的形有以细胞表面结合的形有以细胞表面结合的形有以细胞表面结合的形式式式式存存存存既既既既可能以分泌形可能以分泌形可能以分泌形可能以分泌形式式式式，，，，也也也也有以细胞表面结合的形有以细胞表面结合的形有以细胞表面结合的形有以细胞表面结合的形式式式式存存存存

在在在在。。。。在在在在。。。。

�� 细胞细胞细胞细胞培养培养培养培养表明分泌的表明分泌的表明分泌的表明分泌的细胞细胞细胞细胞培养培养培养培养表明分泌的表明分泌的表明分泌的表明分泌的 semaphorinsemaphorin排斥鸡排斥鸡排斥鸡排斥鸡背背背背根根根根神经神经神经神经节节节节的轴突生的轴突生的轴突生的轴突生排斥鸡排斥鸡排斥鸡排斥鸡背背背背根根根根神经神经神经神经节节节节的轴突生的轴突生的轴突生的轴突生

长长长长长长长长，，，，对其他轴突却无对其他轴突却无对其他轴突却无对其他轴突却无此效此效此效此效应应应应。。。。，，，，对其他轴突却无对其他轴突却无对其他轴突却无对其他轴突却无此效此效此效此效应应应应。。。。

图图图图图图图图55--15 15 在在在在在在在在 NGF NGF 存存存存在在在在条件下鸡条件下鸡条件下鸡条件下鸡胚胚胚胚背根背根背根背根神经神经神经神经节与节与节与节与存存存存在在在在条件下鸡条件下鸡条件下鸡条件下鸡胚胚胚胚背根背根背根背根神经神经神经神经节与节与节与节与

SemaSemaⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢ/collapsing /collapsing 基因基因基因基因非转染非转染非转染非转染基因基因基因基因非转染非转染非转染非转染 (A) (A) 和和和和转染转染转染转染和和和和转染转染转染转染 (B) (B) 的的的的非非非非神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞的的的的非非非非神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞

团块团块团块团块团块团块团块团块

2.4 2.4 轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识轴突在脑内靶区的拓扑分布与识

别分子别分子别分子别分子别分子别分子别分子别分子

�� 周周周周边边边边感觉在中感觉在中感觉在中感觉在中枢枢枢枢神经系统都可以神经系统都可以神经系统都可以神经系统都可以找找找找到其对到其对到其对到其对应点应点应点应点，，，，周周周周边边边边的相的相的相的相周周周周边边边边感觉在中感觉在中感觉在中感觉在中枢枢枢枢神经系统都可以神经系统都可以神经系统都可以神经系统都可以找找找找到其对到其对到其对到其对应点应点应点应点，，，，周周周周边边边边的相的相的相的相

邻邻邻邻点点点点在中在中在中在中枢枢枢枢神经系统的对神经系统的对神经系统的对神经系统的对应点也应点也应点也应点也相相相相互靠近互靠近互靠近互靠近，，，，那么那么那么那么生长轴突生长轴突生长轴突生长轴突邻邻邻邻点点点点在中在中在中在中枢枢枢枢神经系统的对神经系统的对神经系统的对神经系统的对应点也应点也应点也应点也相相相相互靠近互靠近互靠近互靠近，，，，那么那么那么那么生长轴突生长轴突生长轴突生长轴突

如何如何如何如何使其呈现使其呈现使其呈现使其呈现严格严格严格严格的的的的拓扑拓扑拓扑拓扑模式分布于脑内的相模式分布于脑内的相模式分布于脑内的相模式分布于脑内的相应靶应靶应靶应靶区区区区？？？？如何如何如何如何使其呈现使其呈现使其呈现使其呈现严格严格严格严格的的的的拓扑拓扑拓扑拓扑模式分布于脑内的相模式分布于脑内的相模式分布于脑内的相模式分布于脑内的相应靶应靶应靶应靶区区区区？？？？

化学亲和假说化学亲和假说 ((chemodaffinitychemodaffinity hypothesis)hypothesis)�� 20 20 世纪世纪世纪世纪世纪世纪世纪世纪 60 60 年代年代年代年代，，，，年代年代年代年代，，，，Sperry Sperry 主主主主要要要要根根根根据据据据青蛙青蛙青蛙青蛙和和和和金鱼视金鱼视金鱼视金鱼视觉系统的觉系统的觉系统的觉系统的主主主主要要要要根根根根据据据据青蛙青蛙青蛙青蛙和和和和金鱼视金鱼视金鱼视金鱼视觉系统的觉系统的觉系统的觉系统的

研究研究研究研究提出了提出了提出了提出了研究研究研究研究提出了提出了提出了提出了化化化化学亲学亲学亲学亲和和和和假说假说假说假说化化化化学亲学亲学亲学亲和和和和假说假说假说假说 ((chemodaffinitychemodaffinity hypothesis)hypothesis)。。。。。。。。�� 视视视视网网网网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞的轴突末细胞的轴突末细胞的轴突末细胞的轴突末梢梢梢梢在视顶盖形成一个明在视顶盖形成一个明在视顶盖形成一个明在视顶盖形成一个明确确确确的的的的拓扑拓扑拓扑拓扑图图图图，，，，视视视视网网网网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞的轴突末细胞的轴突末细胞的轴突末细胞的轴突末梢梢梢梢在视顶盖形成一个明在视顶盖形成一个明在视顶盖形成一个明在视顶盖形成一个明确确确确的的的的拓扑拓扑拓扑拓扑图图图图，，，，

�� 后部视后部视后部视后部视网网网网膜的膜的膜的膜的节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突投射投射投射投射到前部顶盖到前部顶盖到前部顶盖到前部顶盖，，，，前部视前部视前部视前部视网网网网膜轴突膜轴突膜轴突膜轴突投射投射投射投射后部视后部视后部视后部视网网网网膜的膜的膜的膜的节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突投射投射投射投射到前部顶盖到前部顶盖到前部顶盖到前部顶盖，，，，前部视前部视前部视前部视网网网网膜轴突膜轴突膜轴突膜轴突投射投射投射投射

到后部顶盖到后部顶盖到后部顶盖到后部顶盖。。。。到后部顶盖到后部顶盖到后部顶盖到后部顶盖。。。。

�� 挤压损伤挤压损伤挤压损伤挤压损伤视神经并视神经并视神经并视神经并任任任任其再生其再生其再生其再生挤压损伤挤压损伤挤压损伤挤压损伤视神经并视神经并视神经并视神经并任任任任其再生其再生其再生其再生 ((鱼鱼鱼鱼和和和和两栖类两栖类两栖类两栖类动物的中动物的中动物的中动物的中枢枢枢枢神经能再神经能再神经能再神经能再鱼鱼鱼鱼和和和和两栖类两栖类两栖类两栖类动物的中动物的中动物的中动物的中枢枢枢枢神经能再神经能再神经能再神经能再

生生生生生生生生))。。。。发现再生视神经发现再生视神经发现再生视神经发现再生视神经纤维纤维纤维纤维在顶盖在顶盖在顶盖在顶盖重建起重建起重建起重建起一个正常的一个正常的一个正常的一个正常的联联联联系系系系模式模式模式模式。。。。。。。。发现再生视神经发现再生视神经发现再生视神经发现再生视神经纤维纤维纤维纤维在顶盖在顶盖在顶盖在顶盖重建起重建起重建起重建起一个正常的一个正常的一个正常的一个正常的联联联联系系系系模式模式模式模式。。。。

�� 即即即即使将使将使将使将眼睛旋眼睛旋眼睛旋眼睛旋转转转转即即即即使将使将使将使将眼睛旋眼睛旋眼睛旋眼睛旋转转转转 180180°°°°°°°°，，，，再生轴突再生轴突再生轴突再生轴突也也也也长长长长回回回回到它们原来的顶盖位到它们原来的顶盖位到它们原来的顶盖位到它们原来的顶盖位置置置置。。。。，，，，再生轴突再生轴突再生轴突再生轴突也也也也长长长长回回回回到它们原来的顶盖位到它们原来的顶盖位到它们原来的顶盖位到它们原来的顶盖位置置置置。。。。

�� Sperry Sperry 建议建议建议建议顶盖细胞有顶盖细胞有顶盖细胞有顶盖细胞有建议建议建议建议顶盖细胞有顶盖细胞有顶盖细胞有顶盖细胞有 ““识别识别识别识别标记标记标记标记识别识别识别识别标记标记标记标记””，，，，视视视视网网网网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞生长轴突细胞生长轴突细胞生长轴突细胞生长轴突，，，，视视视视网网网网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞生长轴突细胞生长轴突细胞生长轴突细胞生长轴突

有有有有互补互补互补互补的的的的标记标记标记标记。。。。标记就标记就标记就标记就是识别分子是识别分子是识别分子是识别分子有有有有互补互补互补互补的的的的标记标记标记标记。。。。标记就标记就标记就标记就是识别分子是识别分子是识别分子是识别分子，，，，互补互补互补互补分子的分子的分子的分子的亲亲亲亲和性和性和性和性，，，，互补互补互补互补分子的分子的分子的分子的亲亲亲亲和性和性和性和性 (affinity) (affinity) 使使使使二种二种二种二种神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞建立选择建立选择建立选择建立选择性性性性联联联联系系系系。。。。使使使使二种二种二种二种神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞建立选择建立选择建立选择建立选择性性性性联联联联系系系系。。。。

图图图图图图图图55--16 16 蛙蛙蛙蛙和其和其和其和其他低等他低等他低等他低等脊椎动物发育脊椎动物发育脊椎动物发育脊椎动物发育视网视网视网视网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞轴突到细胞轴突到细胞轴突到细胞轴突到蛙蛙蛙蛙和其和其和其和其他低等他低等他低等他低等脊椎动物发育脊椎动物发育脊椎动物发育脊椎动物发育视网视网视网视网膜神经膜神经膜神经膜神经节节节节细胞轴突到细胞轴突到细胞轴突到细胞轴突到

视顶盖视顶盖视顶盖视顶盖的的的的投射投射投射投射视顶盖视顶盖视顶盖视顶盖的的的的投射投射投射投射(A)(A)和再生和再生和再生和再生节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突保持保持保持保持到到到到顶盖准顶盖准顶盖准顶盖准确确确确投射投射投射投射的的的的和再生和再生和再生和再生节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突保持保持保持保持到到到到顶盖准顶盖准顶盖准顶盖准确确确确投射投射投射投射的的的的

行行行行为证据为证据为证据为证据行行行行为证据为证据为证据为证据(B)(B)

排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号

�� 低等低等低等低等脊椎动物脊椎动物脊椎动物脊椎动物视视视视觉系统的觉系统的觉系统的觉系统的进进进进一一一一步研究步研究步研究步研究动动动动摇摇摇摇了了了了刻刻刻刻板的化板的化板的化板的化学亲学亲学亲学亲低等低等低等低等脊椎动物脊椎动物脊椎动物脊椎动物视视视视觉系统的觉系统的觉系统的觉系统的进进进进一一一一步研究步研究步研究步研究动动动动摇摇摇摇了了了了刻刻刻刻板的化板的化板的化板的化学亲学亲学亲学亲

和和和和学说学说学说学说和和和和学说学说学说学说————每个每个每个每个顶盖顶盖顶盖顶盖位置由不同的位置由不同的位置由不同的位置由不同的识别识别识别识别分子分子分子分子标记标记标记标记。。。。每个每个每个每个顶盖顶盖顶盖顶盖位置由不同的位置由不同的位置由不同的位置由不同的识别识别识别识别分子分子分子分子标记标记标记标记。。。。

�� BonhoefferBonhoeffer 发现在发现在发现在发现在顶盖存顶盖存顶盖存顶盖存在在在在节节节节细胞的生长轴突对细胞的生长轴突对细胞的生长轴突对细胞的生长轴突对之之之之起起起起反应反应反应反应发现在发现在发现在发现在顶盖存顶盖存顶盖存顶盖存在在在在节节节节细胞的生长轴突对细胞的生长轴突对细胞的生长轴突对细胞的生长轴突对之之之之起起起起反应反应反应反应

的细胞表面分子的细胞表面分子的细胞表面分子的细胞表面分子，，，，它们在它们在它们在它们在顶盖顶盖顶盖顶盖呈呈呈呈梯度梯度梯度梯度分布分布分布分布。。。。的细胞表面分子的细胞表面分子的细胞表面分子的细胞表面分子，，，，它们在它们在它们在它们在顶盖顶盖顶盖顶盖呈呈呈呈梯度梯度梯度梯度分布分布分布分布。。。。

�� 正常正常正常正常情况情况情况情况下下下下，，，，鸡鸡鸡鸡视视视视网网网网膜膜膜膜正常正常正常正常情况情况情况情况下下下下，，，，鸡鸡鸡鸡视视视视网网网网膜膜膜膜颞颞颞颞区区区区颞颞颞颞区区区区节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突只支配只支配只支配只支配节节节节细胞轴突细胞轴突细胞轴突细胞轴突只支配只支配只支配只支配顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部，，，，，，，，鼻鼻鼻鼻区区区区鼻鼻鼻鼻区区区区节节节节节节节节

细胞轴突却细胞轴突却细胞轴突却细胞轴突却只投射只投射只投射只投射到到到到细胞轴突却细胞轴突却细胞轴突却细胞轴突却只投射只投射只投射只投射到到到到顶盖后部顶盖后部顶盖后部顶盖后部顶盖后部顶盖后部顶盖后部顶盖后部。。。。。。。。

�� 如如如如果果果果将将将将鸡鸡鸡鸡顶盖前部和后部分别分顶盖前部和后部分别分顶盖前部和后部分别分顶盖前部和后部分别分离离离离的细胞膜制成相间的的细胞膜制成相间的的细胞膜制成相间的的细胞膜制成相间的条带条带条带条带，，，，颞颞颞颞如如如如果果果果将将将将鸡鸡鸡鸡顶盖前部和后部分别分顶盖前部和后部分别分顶盖前部和后部分别分顶盖前部和后部分别分离离离离的细胞膜制成相间的的细胞膜制成相间的的细胞膜制成相间的的细胞膜制成相间的条带条带条带条带，，，，颞颞颞颞

侧侧侧侧或鼻或鼻或鼻或鼻侧视侧视侧视侧视网网网网膜的外植膜的外植膜的外植膜的外植块则置块则置块则置块则置于细胞膜于细胞膜于细胞膜于细胞膜条带条带条带条带的一端的一端的一端的一端，，，，发现发现发现发现侧侧侧侧或鼻或鼻或鼻或鼻侧视侧视侧视侧视网网网网膜的外植膜的外植膜的外植膜的外植块则置块则置块则置块则置于细胞膜于细胞膜于细胞膜于细胞膜条带条带条带条带的一端的一端的一端的一端，，，，发现发现发现发现颞颞颞颞侧侧侧侧颞颞颞颞侧侧侧侧视视视视视视视视

网网网网膜轴突膜轴突膜轴突膜轴突倾向倾向倾向倾向于长于长于长于长入入入入网网网网膜轴突膜轴突膜轴突膜轴突倾向倾向倾向倾向于长于长于长于长入入入入前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖前部顶盖细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜条带条带条带条带，，，，却却却却避开避开避开避开后部顶盖细胞后部顶盖细胞后部顶盖细胞后部顶盖细胞细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜条带条带条带条带，，，，却却却却避开避开避开避开后部顶盖细胞后部顶盖细胞后部顶盖细胞后部顶盖细胞

膜膜膜膜条带条带条带条带；；；；相相相相反反反反，，，，膜膜膜膜条带条带条带条带；；；；相相相相反反反反，，，，鼻鼻鼻鼻侧侧侧侧鼻鼻鼻鼻侧侧侧侧视视视视网网网网膜轴突膜轴突膜轴突膜轴突既既既既长长长长入入入入视视视视网网网网膜轴突膜轴突膜轴突膜轴突既既既既长长长长入入入入前顶盖前顶盖前顶盖前顶盖前顶盖前顶盖前顶盖前顶盖细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜带也带也带也带也长长长长人人人人细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜带也带也带也带也长长长长人人人人后后后后后后后后

顶盖顶盖顶盖顶盖顶盖顶盖顶盖顶盖细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜带带带带细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜带带带带。。。。。。。。

图图图图图图图图55--17 17 视网视网视网视网膜膜膜膜视网视网视网视网膜膜膜膜--顶盖顶盖顶盖顶盖化化化化学亲学亲学亲学亲和性的体外分和性的体外分和性的体外分和性的体外分析析析析。。。。顶盖顶盖顶盖顶盖化化化化学亲学亲学亲学亲和性的体外分和性的体外分和性的体外分和性的体外分析析析析。。。。A A 和和和和和和和和 P P 分分分分别别别别为为为为顶顶顶顶分分分分别别别别为为为为顶顶顶顶

盖盖盖盖前前前前、、、、后部的细胞膜后部的细胞膜后部的细胞膜后部的细胞膜条带条带条带条带。。。。盖盖盖盖前前前前、、、、后部的细胞膜后部的细胞膜后部的细胞膜后部的细胞膜条带条带条带条带。。。。

排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号

�� 正向相正向相正向相正向相互互互互作用可能是因为生长作用可能是因为生长作用可能是因为生长作用可能是因为生长锥与顶盖锥与顶盖锥与顶盖锥与顶盖细胞间有细胞间有细胞间有细胞间有较较较较高的高的高的高的粘粘粘粘正向相正向相正向相正向相互互互互作用可能是因为生长作用可能是因为生长作用可能是因为生长作用可能是因为生长锥与顶盖锥与顶盖锥与顶盖锥与顶盖细胞间有细胞间有细胞间有细胞间有较较较较高的高的高的高的粘粘粘粘

合合合合性性性性，，，，不能长不能长不能长不能长入入入入不不不不合适合适合适合适的区的区的区的区域域域域可能由于导致生长可能由于导致生长可能由于导致生长可能由于导致生长锥坍塌锥坍塌锥坍塌锥坍塌的的的的合合合合性性性性，，，，不能长不能长不能长不能长入入入入不不不不合适合适合适合适的区的区的区的区域域域域可能由于导致生长可能由于导致生长可能由于导致生长可能由于导致生长锥坍塌锥坍塌锥坍塌锥坍塌的的的的

负负负负向相向相向相向相互互互互作用作用作用作用。。。。负负负负向相向相向相向相互互互互作用作用作用作用。。。。

�� 排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号排斥性轴突导向信号 (repulsive axon guidance signal(repulsive axon guidance signal，，，，，，，，RAGS) RAGS) �� 同同同同源分子源分子源分子源分子同同同同源分子源分子源分子源分子 AL1AL1（（（（人人人人））））（（（（人人人人））））、、、、、、、、ELF1ELF1（（（（小鼠小鼠小鼠小鼠））））已已已已被被被被纯化纯化纯化纯化，，，，其其其其编码编码编码编码基因基因基因基因亦已亦已亦已亦已（（（（小鼠小鼠小鼠小鼠））））已已已已被被被被纯化纯化纯化纯化，，，，其其其其编码编码编码编码基因基因基因基因亦已亦已亦已亦已

克隆克隆克隆克隆。。。。克隆克隆克隆克隆。。。。

�� RAGS RAGS 是分子是分子是分子是分子量量量量为为为为是分子是分子是分子是分子量量量量为为为为 25 25 kDakDa�� RAGS RAGS 以以以以糖糖糖糖基基基基磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇以以以以糖糖糖糖基基基基磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 ((glycoylphosphatidylglycoylphosphatidyl inositolinositol，，，，，，，，GPI) GPI) 锚锚锚锚于于于于锚锚锚锚于于于于顶盖细胞膜的蛋白顶盖细胞膜的蛋白顶盖细胞膜的蛋白顶盖细胞膜的蛋白，，，，为轴突为轴突为轴突为轴突顶盖细胞膜的蛋白顶盖细胞膜的蛋白顶盖细胞膜的蛋白顶盖细胞膜的蛋白，，，，为轴突为轴突为轴突为轴突酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激酶酶酶酶受体家属的特异受体家属的特异受体家属的特异受体家属的特异配配配配体体体体。。。。酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激酶酶酶酶受体家属的特异受体家属的特异受体家属的特异受体家属的特异配配配配体体体体。。。。

�� RAGS/AL1/ELFRAGS/AL1/ELF--1 1 在发育顶盖的在发育顶盖的在发育顶盖的在发育顶盖的梯度梯度梯度梯度分分分分布布布布有有有有助助助助于于于于解解解解释释释释视视视视网网网网膜膜膜膜节节节节细细细细在发育顶盖的在发育顶盖的在发育顶盖的在发育顶盖的梯度梯度梯度梯度分分分分布布布布有有有有助助助助于于于于解解解解释释释释视视视视网网网网膜膜膜膜节节节节细细细细

胞轴突末胞轴突末胞轴突末胞轴突末梢梢梢梢在顶盖的在顶盖的在顶盖的在顶盖的拓扑拓扑拓扑拓扑分分分分布布布布。。。。胞轴突末胞轴突末胞轴突末胞轴突末梢梢梢梢在顶盖的在顶盖的在顶盖的在顶盖的拓扑拓扑拓扑拓扑分分分分布布布布。。。。

2.5 2.5 选择性突触形成选择性突触形成选择性突触形成选择性突触形成选择性突触形成选择性突触形成选择性突触形成选择性突触形成

�� 轴突在轴突在轴突在轴突在抵抵抵抵达达达达准准准准确的确的确的确的靶靶靶靶区以后区以后区以后区以后，，，，必须必须必须必须在许多可能成为其突触在许多可能成为其突触在许多可能成为其突触在许多可能成为其突触轴突在轴突在轴突在轴突在抵抵抵抵达达达达准准准准确的确的确的确的靶靶靶靶区以后区以后区以后区以后，，，，必须必须必须必须在许多可能成为其突触在许多可能成为其突触在许多可能成为其突触在许多可能成为其突触

后细胞中后细胞中后细胞中后细胞中挑选挑选挑选挑选它将它将它将它将支配支配支配支配的特定的特定的特定的特定靶靶靶靶细胞细胞细胞细胞。。。。后细胞中后细胞中后细胞中后细胞中挑选挑选挑选挑选它将它将它将它将支配支配支配支配的特定的特定的特定的特定靶靶靶靶细胞细胞细胞细胞。。。。

�� 这一这一这一这一问题问题问题问题的的的的研究研究研究研究大多在周大多在周大多在周大多在周边边边边神经系统神经系统神经系统神经系统，，，，特特特特别别别别是是是是自主自主自主自主神经神经神经神经节节节节这一这一这一这一问题问题问题问题的的的的研究研究研究研究大多在周大多在周大多在周大多在周边边边边神经系统神经系统神经系统神经系统，，，，特特特特别别别别是是是是自主自主自主自主神经神经神经神经节节节节

细胞的神经细胞的神经细胞的神经细胞的神经支配支配支配支配。。。。细胞的神经细胞的神经细胞的神经细胞的神经支配支配支配支配。。。。

�� 十九世纪十九世纪十九世纪十九世纪末末末末，，，，十九世纪十九世纪十九世纪十九世纪末末末末，，，，Langley Langley 发现发现发现发现，，，，位于脊髓不位于脊髓不位于脊髓不位于脊髓不同节同节同节同节段段段段的的的的节节节节前神经元以前神经元以前神经元以前神经元以发现发现发现发现，，，，位于脊髓不位于脊髓不位于脊髓不位于脊髓不同节同节同节同节段段段段的的的的节节节节前神经元以前神经元以前神经元以前神经元以

固固固固定不变的定不变的定不变的定不变的选择选择选择选择性性性性方式支配方式支配方式支配方式支配交感交感交感交感链链链链神经神经神经神经节节节节细胞细胞细胞细胞固固固固定不变的定不变的定不变的定不变的选择选择选择选择性性性性方式支配方式支配方式支配方式支配交感交感交感交感链链链链神经神经神经神经节节节节细胞细胞细胞细胞。。。。。。。。

�� 脊髓脊髓脊髓脊髓脊髓脊髓脊髓脊髓 T1 T1 水水水水平平平平的的的的节节节节前细胞前细胞前细胞前细胞支配支配支配支配那那那那些些些些投射投射投射投射到到到到水水水水平平平平的的的的节节节节前细胞前细胞前细胞前细胞支配支配支配支配那那那那些些些些投射投射投射投射到到到到眼眼眼眼部部部部眼眼眼眼部部部部的的的的颈颈颈颈上神经上神经上神经上神经节节节节细细细细的的的的颈颈颈颈上神经上神经上神经上神经节节节节细细细细

胞胞胞胞胞胞胞胞

�� T4 T4 脊髓脊髓脊髓脊髓节节节节前细胞却前细胞却前细胞却前细胞却支配引起支配引起支配引起支配引起脊髓脊髓脊髓脊髓节节节节前细胞却前细胞却前细胞却前细胞却支配引起支配引起支配引起支配引起耳部耳部耳部耳部血血血血管管管管耳部耳部耳部耳部血血血血管管管管收收收收缩缩缩缩的的的的颈颈颈颈上神经上神经上神经上神经节节节节细胞细胞细胞细胞收收收收缩缩缩缩的的的的颈颈颈颈上神经上神经上神经上神经节节节节细胞细胞细胞细胞

�� 导导导导致致致致神经神经神经神经节节节节细胞不细胞不细胞不细胞不同同同同神经神经神经神经支配支配支配支配的的的的机机机机制必定是在突制必定是在突制必定是在突制必定是在突触触触触形成形成形成形成环节环节环节环节，，，，导导导导致致致致神经神经神经神经节节节节细胞不细胞不细胞不细胞不同同同同神经神经神经神经支配支配支配支配的的的的机机机机制必定是在突制必定是在突制必定是在突制必定是在突触触触触形成形成形成形成环节环节环节环节，，，，

而不在于轴突生长的而不在于轴突生长的而不在于轴突生长的而不在于轴突生长的引引引引导导导导。。。。而不在于轴突生长的而不在于轴突生长的而不在于轴突生长的而不在于轴突生长的引引引引导导导导。。。。

�� LanleyLanley推断推断推断推断选择选择选择选择性突性突性突性突触触触触形成是因为突形成是因为突形成是因为突形成是因为突触触触触前前前前、、、、后成分的特异后成分的特异后成分的特异后成分的特异化化化化推断推断推断推断选择选择选择选择性突性突性突性突触触触触形成是因为突形成是因为突形成是因为突形成是因为突触触触触前前前前、、、、后成分的特异后成分的特异后成分的特异后成分的特异化化化化

学学学学亲亲亲亲和性和性和性和性。。。。学学学学亲亲亲亲和性和性和性和性。。。。

�� 突触前突触前突触前突触前、、、、后神经元后神经元后神经元后神经元之之之之间的间的间的间的选择选择选择选择性性性性亲亲亲亲和性在和性在和性在和性在地域地域地域地域上并不是绝上并不是绝上并不是绝上并不是绝突触前突触前突触前突触前、、、、后神经元后神经元后神经元后神经元之之之之间的间的间的间的选择选择选择选择性性性性亲亲亲亲和性在和性在和性在和性在地域地域地域地域上并不是绝上并不是绝上并不是绝上并不是绝

对的对的对的对的。。。。对的对的对的对的。。。。

�� 如如如如果果果果手手手手术术术术切断某切断某切断某切断某脊髓脊髓脊髓脊髓节节节节段段段段对对对对颈颈颈颈上神经上神经上神经上神经节节节节的的的的支配支配支配支配，，，，几周几周几周几周后的细胞内后的细胞内后的细胞内后的细胞内如如如如果果果果手手手手术术术术切断某切断某切断某切断某脊髓脊髓脊髓脊髓节节节节段段段段对对对对颈颈颈颈上神经上神经上神经上神经节节节节的的的的支配支配支配支配，，，，几周几周几周几周后的细胞内后的细胞内后的细胞内后的细胞内

记记记记录表明录表明录表明录表明去去去去神经的交感神经神经的交感神经神经的交感神经神经的交感神经节节节节细胞细胞细胞细胞与与与与来自来自来自来自通通通通常并非合常并非合常并非合常并非合适适适适的脊髓的脊髓的脊髓的脊髓节节节节记记记记录表明录表明录表明录表明去去去去神经的交感神经神经的交感神经神经的交感神经神经的交感神经节节节节细胞细胞细胞细胞与与与与来自来自来自来自通通通通常并非合常并非合常并非合常并非合适适适适的脊髓的脊髓的脊髓的脊髓节节节节

段段段段的轴突的轴突的轴突的轴突建立了建立了建立了建立了新新新新的突的突的突的突触联触联触联触联系系系系。。。。段段段段的轴突的轴突的轴突的轴突建立了建立了建立了建立了新新新新的突的突的突的突触联触联触联触联系系系系。。。。

�� 新新新新联联联联系系系系也也也也呈呈呈呈现出现出现出现出节节节节段优势段优势段优势段优势模式模式模式模式，，，，表明这一系统在表明这一系统在表明这一系统在表明这一系统在新新新新的的的的情况情况情况情况下下下下也也也也想想想想新新新新联联联联系系系系也也也也呈呈呈呈现出现出现出现出节节节节段优势段优势段优势段优势模式模式模式模式，，，，表明这一系统在表明这一系统在表明这一系统在表明这一系统在新新新新的的的的情况情况情况情况下下下下也也也也想想想想

要要要要得得得得到到到到最最最最好好好好的细胞间的细胞间的细胞间的细胞间匹匹匹匹配配配配。。。。要要要要得得得得到到到到最最最最好好好好的细胞间的细胞间的细胞间的细胞间匹匹匹匹配配配配。。。。

�� 轴突在轴突在轴突在轴突在何何何何处处处处与靶与靶与靶与靶细胞形成突触是由一细胞形成突触是由一细胞形成突触是由一细胞形成突触是由一套套套套现在现在现在现在开始被开始被开始被开始被认认认认识识识识的的的的轴突在轴突在轴突在轴突在何何何何处处处处与靶与靶与靶与靶细胞形成突触是由一细胞形成突触是由一细胞形成突触是由一细胞形成突触是由一套套套套现在现在现在现在开始被开始被开始被开始被认认认认识识识识的的的的

分子分子分子分子所严格控所严格控所严格控所严格控制的制的制的制的。。。。分子分子分子分子所严格控所严格控所严格控所严格控制的制的制的制的。。。。

�� 过过过过去去去去过过过过去去去去 20 20 多多多多年年年年，，，，许多许多许多许多研究研究研究研究者者者者试试试试图图图图寻寻寻寻找找找找控控控控制突制突制突制突触触触触形成的分子形成的分子形成的分子形成的分子，，，，在神经在神经在神经在神经多多多多年年年年，，，，许多许多许多许多研究研究研究研究者者者者试试试试图图图图寻寻寻寻找找找找控控控控制突制突制突制突触触触触形成的分子形成的分子形成的分子形成的分子，，，，在神经在神经在神经在神经

肌肌肌肌肉肉肉肉接头接头接头接头获得获得获得获得了了了了巨巨巨巨大的成大的成大的成大的成功功功功，，，，现在现在现在现在已已已已经经经经知道知道知道知道由由由由运运运运动神经末动神经末动神经末动神经末梢梢梢梢释释释释放放放放肌肌肌肌肉肉肉肉接头接头接头接头获得获得获得获得了了了了巨巨巨巨大的成大的成大的成大的成功功功功，，，，现在现在现在现在已已已已经经经经知道知道知道知道由由由由运运运运动神经末动神经末动神经末动神经末梢梢梢梢释释释释放放放放

的的的的的的的的 AgrinAgrin分子分子分子分子参参参参与与与与功功功功能性突能性突能性突能性突触触触触的的的的建立建立建立建立过程过程过程过程。。。。分子分子分子分子参参参参与与与与功功功功能性突能性突能性突能性突触触触触的的的的建立建立建立建立过程过程过程过程。。。。

图图图图图图图图 55--18 18 突突突突触触触触前和突前和突前和突前和突触触触触后细胞间的特异后细胞间的特异后细胞间的特异后细胞间的特异亲亲亲亲突突突突触触触触前和突前和突前和突前和突触触触触后细胞间的特异后细胞间的特异后细胞间的特异后细胞间的特异亲亲亲亲

和性和性和性和性决决决决定哺乳动物神经元间定哺乳动物神经元间定哺乳动物神经元间定哺乳动物神经元间专专专专一性突一性突一性突一性突触触触触和性和性和性和性决决决决定哺乳动物神经元间定哺乳动物神经元间定哺乳动物神经元间定哺乳动物神经元间专专专专一性突一性突一性突一性突触触触触

联联联联系系系系联联联联系系系系

AgrinAgrin�� SanesSanes等等等等最最最最近近近近的发现的发现的发现的发现：：：：等等等等最最最最近近近近的发现的发现的发现的发现：：：：

�� agrinagrin基因缺失的基因缺失的基因缺失的基因缺失的遗传工遗传工遗传工遗传工程程程程小鼠小鼠小鼠小鼠在胎在胎在胎在胎儿儿儿儿期期期期很很很很少少少少有神经有神经有神经有神经肌肌肌肌肉肉肉肉接头接头接头接头。。。。基因缺失的基因缺失的基因缺失的基因缺失的遗传工遗传工遗传工遗传工程程程程小鼠小鼠小鼠小鼠在胎在胎在胎在胎儿儿儿儿期期期期很很很很少少少少有神经有神经有神经有神经肌肌肌肌肉肉肉肉接头接头接头接头。。。。

�� 缺失缺失缺失缺失缺失缺失缺失缺失 AgrinAgrin受体的动物受体的动物受体的动物受体的动物，，，，神经神经神经神经肌肌肌肌肉肉肉肉接头发育受接头发育受接头发育受接头发育受阻阻阻阻，，，，出生出生出生出生时即时即时即时即死死死死受体的动物受体的动物受体的动物受体的动物，，，，神经神经神经神经肌肌肌肌肉肉肉肉接头发育受接头发育受接头发育受接头发育受阻阻阻阻，，，，出生出生出生出生时即时即时即时即死死死死

亡亡亡亡。。。。亡亡亡亡。。。。

�� 因因因因此此此此，，，，因因因因此此此此，，，，AgrinAgrin是是是是决决决决定定定定靶靶靶靶细胞特定位细胞特定位细胞特定位细胞特定位置置置置形成突形成突形成突形成突触触触触的分子的分子的分子的分子是是是是决决决决定定定定靶靶靶靶细胞特定位细胞特定位细胞特定位细胞特定位置置置置形成突形成突形成突形成突触触触触的分子的分子的分子的分子。。。。。。。。

�� 突触的形成是突触前突触的形成是突触前突触的形成是突触前突触的形成是突触前、、、、后对后对后对后对应应应应成分间的成分间的成分间的成分间的进行进行进行进行性性性性应答应答应答应答过程过程过程过程，，，，突触的形成是突触前突触的形成是突触前突触的形成是突触前突触的形成是突触前、、、、后对后对后对后对应应应应成分间的成分间的成分间的成分间的进行进行进行进行性性性性应答应答应答应答过程过程过程过程，，，，

所所所所以以以以很很很很可能有许多信号系统可能有许多信号系统可能有许多信号系统可能有许多信号系统参与参与参与参与这一过程这一过程这一过程这一过程。。。。所所所所以以以以很很很很可能有许多信号系统可能有许多信号系统可能有许多信号系统可能有许多信号系统参与参与参与参与这一过程这一过程这一过程这一过程。。。。

�� SS--lamininlaminin可能是可能是可能是可能是除除除除可能是可能是可能是可能是除除除除 AgirinAgirin以外的以外的以外的以外的又又又又一个分子一个分子一个分子一个分子，，，，它是突它是突它是突它是突触触触触所特有的所特有的所特有的所特有的以外的以外的以外的以外的又又又又一个分子一个分子一个分子一个分子，，，，它是突它是突它是突它是突触触触触所特有的所特有的所特有的所特有的

一一一一种种种种细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子。。。。一一一一种种种种细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子细胞外基质分子。。。。

�� AgrinAgrin及其受体及其受体及其受体及其受体仍然仍然仍然仍然被认为是被认为是被认为是被认为是控控控控制突制突制突制突触触触触形成的第一个分子形成的第一个分子形成的第一个分子形成的第一个分子范例范例范例范例。。。。及其受体及其受体及其受体及其受体仍然仍然仍然仍然被认为是被认为是被认为是被认为是控控控控制突制突制突制突触触触触形成的第一个分子形成的第一个分子形成的第一个分子形成的第一个分子范例范例范例范例。。。。

�� AgrinAgrin在中在中在中在中枢枢枢枢神经系统的突神经系统的突神经系统的突神经系统的突触触触触发育过程中的发育过程中的发育过程中的发育过程中的作作作作用用用用尚待尚待尚待尚待进进进进一一一一步研步研步研步研在中在中在中在中枢枢枢枢神经系统的突神经系统的突神经系统的突神经系统的突触触触触发育过程中的发育过程中的发育过程中的发育过程中的作作作作用用用用尚待尚待尚待尚待进进进进一一一一步研步研步研步研

究究究究。。。。究究究究。。。。

2.6 2.6 神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的神经元的存活及其与靶细胞间的

联系保持联系保持联系保持联系保持：：：：神经营养因子神经营养因子神经营养因子神经营养因子联系保持联系保持联系保持联系保持：：：：神经营养因子神经营养因子神经营养因子神经营养因子

�� 突触一突触一突触一突触一旦旦旦旦形成形成形成形成，，，，神经元的神经元的神经元的神经元的继续存活继续存活继续存活继续存活和分化和分化和分化和分化依赖依赖依赖依赖于于于于靶靶靶靶细胞的细胞的细胞的细胞的突触一突触一突触一突触一旦旦旦旦形成形成形成形成，，，，神经元的神经元的神经元的神经元的继续存活继续存活继续存活继续存活和分化和分化和分化和分化依赖依赖依赖依赖于于于于靶靶靶靶细胞的细胞的细胞的细胞的

存存存存在在在在，，，，如如如如没有突触后没有突触后没有突触后没有突触后靶靶靶靶细胞细胞细胞细胞，，，，发育神经元的轴突和发育神经元的轴突和发育神经元的轴突和发育神经元的轴突和树树树树突将突将突将突将存存存存在在在在，，，，如如如如没有突触后没有突触后没有突触后没有突触后靶靶靶靶细胞细胞细胞细胞，，，，发育神经元的轴突和发育神经元的轴突和发育神经元的轴突和发育神经元的轴突和树树树树突将突将突将突将

萎缩萎缩萎缩萎缩，，，，神经细胞终神经细胞终神经细胞终神经细胞终究究究究有可能有可能有可能有可能死死死死去去去去。。。。萎缩萎缩萎缩萎缩，，，，神经细胞终神经细胞终神经细胞终神经细胞终究究究究有可能有可能有可能有可能死死死死去去去去。。。。

�� 神经元和其神经元和其神经元和其神经元和其靶靶靶靶细胞间的这细胞间的这细胞间的这细胞间的这种种种种长时间的长时间的长时间的长时间的依存依存依存依存关系关系关系关系称称称称为神经为神经为神经为神经营营营营神经元和其神经元和其神经元和其神经元和其靶靶靶靶细胞间的这细胞间的这细胞间的这细胞间的这种种种种长时间的长时间的长时间的长时间的依存依存依存依存关系关系关系关系称称称称为神经为神经为神经为神经营营营营

养养养养性性性性养养养养性性性性 ((相相相相互互互互相相相相互互互互) ) 作用作用作用作用作用作用作用作用 ((neurotrophicneurotrophic interaction)interaction)。。。。。。。。�� 由神经由神经由神经由神经营营营营养养养养因子因子因子因子由神经由神经由神经由神经营营营营养养养养因子因子因子因子 ((neurotrophicneurotrophic factor)factor)介介介介导导导导介介介介导导导导�� 神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或神经营养因子不同于葡萄糖或 ATP ATP 这类代谢性营养成分这类代谢性营养成分这类代谢性营养成分这类代谢性营养成分。。。。这类代谢性营养成分这类代谢性营养成分这类代谢性营养成分这类代谢性营养成分。。。。

�� 类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子类似于其他的细胞间信号分子 ((如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子如促分裂因子和细胞因子))。。。。。。。。�� 它们由靶组织合成它们由靶组织合成它们由靶组织合成它们由靶组织合成，，，，起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分它们由靶组织合成它们由靶组织合成它们由靶组织合成它们由靶组织合成，，，，起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分

化的作用化的作用化的作用化的作用。。。。化的作用化的作用化的作用化的作用。。。。

鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验鸡胚枝芽切除与移植实验

�� 20 20 世纪初就开始世纪初就开始世纪初就开始世纪初就开始的长期的长期的长期的长期研究研究研究研究，，，，发现发现发现发现靶靶靶靶细胞在决定细胞在决定细胞在决定细胞在决定支配支配支配支配它它它它世纪初就开始世纪初就开始世纪初就开始世纪初就开始的长期的长期的长期的长期研究研究研究研究，，，，发现发现发现发现靶靶靶靶细胞在决定细胞在决定细胞在决定细胞在决定支配支配支配支配它它它它

们的们的们的们的投射投射投射投射神经元群神经元群神经元群神经元群落落落落的大小方面起的大小方面起的大小方面起的大小方面起着主着主着主着主要作用要作用要作用要作用。。。。们的们的们的们的投射投射投射投射神经元群神经元群神经元群神经元群落落落落的大小方面起的大小方面起的大小方面起的大小方面起着主着主着主着主要作用要作用要作用要作用。。。。

�� 去去去去除除除除鸡鸡鸡鸡胚的一个胚的一个胚的一个胚的一个枝芽枝芽枝芽枝芽将明显将明显将明显将明显减减减减少少少少晚晚晚晚期胚胎脊髓相应部位的期胚胎脊髓相应部位的期胚胎脊髓相应部位的期胚胎脊髓相应部位的运运运运动神动神动神动神去去去去除除除除鸡鸡鸡鸡胚的一个胚的一个胚的一个胚的一个枝芽枝芽枝芽枝芽将明显将明显将明显将明显减减减减少少少少晚晚晚晚期胚胎脊髓相应部位的期胚胎脊髓相应部位的期胚胎脊髓相应部位的期胚胎脊髓相应部位的运运运运动神动神动神动神

经细胞经细胞经细胞经细胞数量数量数量数量。。。。经细胞经细胞经细胞经细胞数量数量数量数量。。。。————推测推测推测推测脊髓神经元的存活脊髓神经元的存活脊髓神经元的存活脊髓神经元的存活依赖依赖依赖依赖于从于从于从于从靶靶靶靶区区区区推测推测推测推测脊髓神经元的存活脊髓神经元的存活脊髓神经元的存活脊髓神经元的存活依赖依赖依赖依赖于从于从于从于从靶靶靶靶区区区区 ((发育发育发育发育肢肢肢肢发育发育发育发育肢肢肢肢

体体体体体体体体) ) 获获获获取取取取有有有有限限限限的的的的营营营营养养养养性因子性因子性因子性因子获获获获取取取取有有有有限限限限的的的的营营营营养养养养性因子性因子性因子性因子

�� 增加增加增加增加可用的可用的可用的可用的靶靶靶靶区将区将区将区将提提提提供额供额供额供额外的外的外的外的营营营营养养养养性性性性支支支支持持持持以以以以拯救拯救拯救拯救正常正常正常正常情况情况情况情况下下下下死死死死去去去去增加增加增加增加可用的可用的可用的可用的靶靶靶靶区将区将区将区将提提提提供额供额供额供额外的外的外的外的营营营营养养养养性性性性支支支支持持持持以以以以拯救拯救拯救拯救正常正常正常正常情况情况情况情况下下下下死死死死去去去去

的的的的那那那那些神经元些神经元些神经元些神经元。。。。的的的的那那那那些神经元些神经元些神经元些神经元。。。。

�� 成年期神经元群成年期神经元群成年期神经元群成年期神经元群落落落落的大小并的大小并的大小并的大小并非预先就完全非预先就完全非预先就完全非预先就完全决定决定决定决定，，，，是由神经是由神经是由神经是由神经成年期神经元群成年期神经元群成年期神经元群成年期神经元群落落落落的大小并的大小并的大小并的大小并非预先就完全非预先就完全非预先就完全非预先就完全决定决定决定决定，，，，是由神经是由神经是由神经是由神经

元元元元与靶之与靶之与靶之与靶之间的间的间的间的营养营养营养营养性作用性作用性作用性作用所控所控所控所控制的制的制的制的。。。。元元元元与靶之与靶之与靶之与靶之间的间的间的间的营养营养营养营养性作用性作用性作用性作用所控所控所控所控制的制的制的制的。。。。

图图图图图图图图 55--19 19 靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用靶区支持神经元的存活作用

AA．．．．．．．．22．．．．．．．．5 5 天鸡天鸡天鸡天鸡胚胚胚胚枝芽切除枝芽切除枝芽切除枝芽切除；；；；天鸡天鸡天鸡天鸡胚胚胚胚枝芽切除枝芽切除枝芽切除枝芽切除；；；； BB．．．．枝芽切除枝芽切除枝芽切除枝芽切除后一后一后一后一周周周周的脊髓的脊髓的脊髓的脊髓切片切片切片切片；；；；．．．．枝芽切除枝芽切除枝芽切除枝芽切除后一后一后一后一周周周周的脊髓的脊髓的脊髓的脊髓切片切片切片切片；；；；CC．．．．移植移植移植移植附附附附．．．．移植移植移植移植附附附附

加枝芽加枝芽加枝芽加枝芽到到到到加枝芽加枝芽加枝芽加枝芽到到到到 22．．．．．．．．55天鸡天鸡天鸡天鸡胚胚胚胚；；；；天鸡天鸡天鸡天鸡胚胚胚胚；；；；DD．．．．移植后一移植后一移植后一移植后一周周周周的脊髓的脊髓的脊髓的脊髓切片切片切片切片。。。。．．．．移植后一移植后一移植后一移植后一周周周周的脊髓的脊髓的脊髓的脊髓切片切片切片切片。。。。

�� 神经神经神经神经营养营养营养营养作用的作用的作用的作用的二二二二个个个个主主主主要要要要功功功功能能能能：：：：神经神经神经神经营养营养营养营养作用的作用的作用的作用的二二二二个个个个主主主主要要要要功功功功能能能能：：：：

�� 使相使相使相使相当当当当大的神经元大的神经元大的神经元大的神经元群落群落群落群落中的中的中的中的某某某某些神经元存活些神经元存活些神经元存活些神经元存活。。。。使相使相使相使相当当当当大的神经元大的神经元大的神经元大的神经元群落群落群落群落中的中的中的中的某某某某些神经元存活些神经元存活些神经元存活些神经元存活。。。。

�� 形成形成形成形成恰当恰当恰当恰当数量数量数量数量的神经的神经的神经的神经联联联联系系系系形成形成形成形成恰当恰当恰当恰当数量数量数量数量的神经的神经的神经的神经联联联联系系系系。。。。。。。。

�� 神经神经神经神经营养营养营养营养因子的因子的因子的因子的假设条件包括假设条件包括假设条件包括假设条件包括：：：：神经神经神经神经营养营养营养营养因子的因子的因子的因子的假设条件包括假设条件包括假设条件包括假设条件包括：：：：

�� 神经元的存活并神经元的存活并神经元的存活并神经元的存活并保持保持保持保持其其其其靶联靶联靶联靶联系需要有系需要有系需要有系需要有少量少量少量少量的的的的营营营营养养养养因子因子因子因子供供供供应应应应；；；；神经元的存活并神经元的存活并神经元的存活并神经元的存活并保持保持保持保持其其其其靶联靶联靶联靶联系需要有系需要有系需要有系需要有少量少量少量少量的的的的营营营营养养养养因子因子因子因子供供供供应应应应；；；；

�� 靶靶靶靶组织组织组织组织靶靶靶靶组织组织组织组织 ((可能是其他神经元可能是其他神经元可能是其他神经元可能是其他神经元、、、、肌肌肌肌肉肉肉肉或或或或其他其他其他其他周周周周边结边结边结边结构构构构可能是其他神经元可能是其他神经元可能是其他神经元可能是其他神经元、、、、肌肌肌肌肉肉肉肉或或或或其他其他其他其他周周周周边结边结边结边结构构构构) ) 合成可合成可合成可合成可满满满满足足足足发发发发合成可合成可合成可合成可满满满满足足足足发发发发

育神经元需要的合育神经元需要的合育神经元需要的合育神经元需要的合适适适适的的的的营营营营养养养养因子因子因子因子；；；；育神经元需要的合育神经元需要的合育神经元需要的合育神经元需要的合适适适适的的的的营营营营养养养养因子因子因子因子；；；；

�� 靶靶靶靶组织组织组织组织只只只只产产产产生生生生数量数量数量数量有有有有限限限限的的的的营营营营养养养养因子因子因子因子，，，，因因因因此此此此，，，，发育神经元的存活和发育神经元的存活和发育神经元的存活和发育神经元的存活和靶靶靶靶组织组织组织组织只只只只产产产产生生生生数量数量数量数量有有有有限限限限的的的的营营营营养养养养因子因子因子因子，，，，因因因因此此此此，，，，发育神经元的存活和发育神经元的存活和发育神经元的存活和发育神经元的存活和

此此此此后神经元后神经元后神经元后神经元联联联联系的系的系的系的保持保持保持保持取决取决取决取决于神经元对于神经元对于神经元对于神经元对营营营营养养养养因子的因子的因子的因子的竞争竞争竞争竞争。。。。此此此此后神经元后神经元后神经元后神经元联联联联系的系的系的系的保持保持保持保持取决取决取决取决于神经元对于神经元对于神经元对于神经元对营营营营养养养养因子的因子的因子的因子的竞争竞争竞争竞争。。。。

�� 一个经过大一个经过大一个经过大一个经过大量研究量研究量研究量研究的多的多的多的多肽肽肽肽分子分子分子分子，，，，神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子一个经过大一个经过大一个经过大一个经过大量研究量研究量研究量研究的多的多的多的多肽肽肽肽分子分子分子分子，，，，神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子 (nerve (nerve growth factorgrowth factor，，，，，，，，NGF) NGF) 完全符合完全符合完全符合完全符合上上上上述述述述几个几个几个几个假设标准假设标准假设标准假设标准。。。。完全符合完全符合完全符合完全符合上上上上述述述述几个几个几个几个假设标准假设标准假设标准假设标准。。。。

NGFNGF�� NGF NGF 于于于于于于于于 20 20 世纪世纪世纪世纪世纪世纪世纪世纪 50 50 年代年代年代年代初初初初为为为为华盛顿华盛顿华盛顿华盛顿大大大大学学学学的的的的年代年代年代年代初初初初为为为为华盛顿华盛顿华盛顿华盛顿大大大大学学学学的的的的 LeviLevi--Montalcini Montalcini 和和和和和和和和 Hamburger Hamburger 所所所所发现发现发现发现。。。。所所所所发现发现发现发现。。。。

�� 他他他他们们们们猜测猜测猜测猜测：：：：靶靶靶靶细胞提细胞提细胞提细胞提供某种供某种供某种供某种信号信号信号信号给给给给有关神经元有关神经元有关神经元有关神经元，，，，含量含量含量含量有有有有限限限限他他他他们们们们猜测猜测猜测猜测：：：：靶靶靶靶细胞提细胞提细胞提细胞提供某种供某种供某种供某种信号信号信号信号给给给给有关神经元有关神经元有关神经元有关神经元，，，，含量含量含量含量有有有有限限限限

的信号因子的信号因子的信号因子的信号因子迫迫迫迫使使使使那那那那些些些些竞争竞争竞争竞争失失失失败败败败的神经元的神经元的神经元的神经元死亡死亡死亡死亡。。。。的信号因子的信号因子的信号因子的信号因子迫迫迫迫使使使使那那那那些些些些竞争竞争竞争竞争失失失失败败败败的神经元的神经元的神经元的神经元死亡死亡死亡死亡。。。。

�� Hamburger Hamburger 生前的一个生前的一个生前的一个生前的一个学学学学生生生生切除切除切除切除鸡鸡鸡鸡胚的一个胚的一个胚的一个胚的一个枝芽枝芽枝芽枝芽并并并并代代代代之之之之以一以一以一以一片片片片小鼠小鼠小鼠小鼠生前的一个生前的一个生前的一个生前的一个学学学学生生生生切除切除切除切除鸡鸡鸡鸡胚的一个胚的一个胚的一个胚的一个枝芽枝芽枝芽枝芽并并并并代代代代之之之之以一以一以一以一片片片片小鼠小鼠小鼠小鼠

肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤组织组织组织组织，，，，惊惊惊惊异异异异地地地地发现发现发现发现瘤瘤瘤瘤组织组织组织组织具具具具有有有有比肢比肢比肢比肢体体体体更强更强更强更强的的的的刺刺刺刺激激激激，，，，以以以以致致致致正常正常正常正常支支支支肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤组织组织组织组织，，，，惊惊惊惊异异异异地地地地发现发现发现发现瘤瘤瘤瘤组织组织组织组织具具具具有有有有比肢比肢比肢比肢体体体体更强更强更强更强的的的的刺刺刺刺激激激激，，，，以以以以致致致致正常正常正常正常支支支支

配配配配肢肢肢肢体的感觉和交感神经体的感觉和交感神经体的感觉和交感神经体的感觉和交感神经节节节节变大变大变大变大。。。。配配配配肢肢肢肢体的感觉和交感神经体的感觉和交感神经体的感觉和交感神经体的感觉和交感神经节节节节变大变大变大变大。。。。

�� MontalciniMontalcini和和和和和和和和 Hamburger Hamburger 证明证明证明证明肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤能分泌一能分泌一能分泌一能分泌一种种种种刺刺刺刺激感觉和交感神经激感觉和交感神经激感觉和交感神经激感觉和交感神经证明证明证明证明肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤能分泌一能分泌一能分泌一能分泌一种种种种刺刺刺刺激感觉和交感神经激感觉和交感神经激感觉和交感神经激感觉和交感神经

节节节节细胞存活和生长的可细胞存活和生长的可细胞存活和生长的可细胞存活和生长的可溶溶溶溶性因子性因子性因子性因子。。。。节节节节细胞存活和生长的可细胞存活和生长的可细胞存活和生长的可细胞存活和生长的可溶溶溶溶性因子性因子性因子性因子。。。。

�� LeviLevi--Montalcini Montalcini 发明发明发明发明了了了了这这这这种种种种因子的生物因子的生物因子的生物因子的生物测测测测定定定定方方方方法法法法。。。。发明发明发明发明了了了了这这这这种种种种因子的生物因子的生物因子的生物因子的生物测测测测定定定定方方方方法法法法。。。。

�� 与与与与与与与与 Cohen Cohen 合合合合作作作作分分分分离离离离和和和和鉴鉴鉴鉴定定定定了已了已了已了已被被被被命命命命名名名名为为为为合合合合作作作作分分分分离离离离和和和和鉴鉴鉴鉴定定定定了已了已了已了已被被被被命命命命名名名名为为为为神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子的分子的分子的分子的分子。。。。的分子的分子的分子的分子。。。。

�� 此此此此后后后后，，，，从从从从雄雄雄雄性性性性小鼠小鼠小鼠小鼠的的的的唾唾唾唾液液液液腺腺腺腺纯化纯化纯化纯化得得得得到到到到作作作作为一为一为一为一种种种种蛋白的蛋白的蛋白的蛋白的此此此此后后后后，，，，从从从从雄雄雄雄性性性性小鼠小鼠小鼠小鼠的的的的唾唾唾唾液液液液腺腺腺腺纯化纯化纯化纯化得得得得到到到到作作作作为一为一为一为一种种种种蛋白的蛋白的蛋白的蛋白的 NGFNGF，，，，并并并并测测测测，，，，并并并并测测测测

定定定定了了了了它的它的它的它的氨氨氨氨基基基基酸序列酸序列酸序列酸序列和和和和克隆克隆克隆克隆出其出其出其出其编码编码编码编码定定定定了了了了它的它的它的它的氨氨氨氨基基基基酸序列酸序列酸序列酸序列和和和和克隆克隆克隆克隆出其出其出其出其编码编码编码编码 cDNAscDNAs。。。。。。。。�� 于于于于于于于于 1991 1991 年得知年得知年得知年得知其活性部分的其活性部分的其活性部分的其活性部分的晶晶晶晶体结体结体结体结构构构构为为为为年得知年得知年得知年得知其活性部分的其活性部分的其活性部分的其活性部分的晶晶晶晶体结体结体结体结构构构构为为为为ββββββββ亚亚亚亚单位的单位的单位的单位的二二二二聚聚聚聚体体体体。。。。亚亚亚亚单位的单位的单位的单位的二二二二聚聚聚聚体体体体。。。。

�� 最最最最近十近十近十近十几年几年几年几年，，，，大大大大量量量量神经神经神经神经营养营养营养营养性因子性因子性因子性因子被被被被相相相相继继继继发现发现发现发现，，，，最最最最近十近十近十近十几年几年几年几年，，，，大大大大量量量量神经神经神经神经营养营养营养营养性因子性因子性因子性因子被被被被相相相相继继继继发现发现发现发现，，，，NGF NGF 只只只只只只只只是神经是神经是神经是神经营养营养营养营养性因子中神经性因子中神经性因子中神经性因子中神经营养素营养素营养素营养素是神经是神经是神经是神经营养营养营养营养性因子中神经性因子中神经性因子中神经性因子中神经营养素营养素营养素营养素 ((neurotrophinneurotrophin) ) 家族家族家族家族的一的一的一的一家族家族家族家族的一的一的一的一

员员员员。。。。归纳归纳归纳归纳起来起来起来起来，，，，有以有以有以有以下下下下几类神经几类神经几类神经几类神经营养营养营养营养性因子性因子性因子性因子：：：：员员员员。。。。归纳归纳归纳归纳起来起来起来起来，，，，有以有以有以有以下下下下几类神经几类神经几类神经几类神经营养营养营养营养性因子性因子性因子性因子：：：：

11））））神经神经神经神经营养素家族营养素家族营养素家族营养素家族））））神经神经神经神经营养素家族营养素家族营养素家族营养素家族：：：：：：：：

�� NGF (NGF (神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子，，，，也也也也称神经称神经称神经称神经营营营营养养养养素素素素神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子，，，，也也也也称神经称神经称神经称神经营营营营养养养养素素素素--11，，，，，，，，NTNT--1)1)。。。。支支支支持持持持交感神经交感神经交感神经交感神经。。。。支支支支持持持持交感神经交感神经交感神经交感神经

细胞的存活及其突细胞的存活及其突细胞的存活及其突细胞的存活及其突起起起起生长生长生长生长。。。。细胞的存活及其突细胞的存活及其突细胞的存活及其突细胞的存活及其突起起起起生长生长生长生长。。。。

�� BDNF (BDNF (脑源性神经脑源性神经脑源性神经脑源性神经营营营营养养养养性因子性因子性因子性因子，，，，脑源性神经脑源性神经脑源性神经脑源性神经营营营营养养养养性因子性因子性因子性因子，，，，brainbrain--driveddrived neurotrophicneurotrophic fatorfator，，，，，，，，也也也也称神经称神经称神经称神经营营营营养养养养素素素素也也也也称神经称神经称神经称神经营营营营养养养养素素素素--22，，，，，，，，NTNT--2)2)。。。。支支支支持持持持节节节节状神经状神经状神经状神经节节节节。。。。支支支支持持持持节节节节状神经状神经状神经状神经节节节节 ((nodosenodose ganglion) ganglion) 神经元的存活神经元的存活神经元的存活神经元的存活。。。。神经元的存活神经元的存活神经元的存活神经元的存活。。。。

�� NTNT--3 (3 (神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素--3)3)。。。。促进促进促进促进所有交感神经所有交感神经所有交感神经所有交感神经节节节节，，，，节节节节状神经状神经状神经状神经节节节节和脊神和脊神和脊神和脊神。。。。促进促进促进促进所有交感神经所有交感神经所有交感神经所有交感神经节节节节，，，，节节节节状神经状神经状神经状神经节节节节和脊神和脊神和脊神和脊神

经经经经节节节节的神经元存活和生长的神经元存活和生长的神经元存活和生长的神经元存活和生长。。。。经经经经节节节节的神经元存活和生长的神经元存活和生长的神经元存活和生长的神经元存活和生长。。。。

�� NTNT--4/5 (4/5 (神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素--4/5)4/5)�� NTNT--6 (6 (神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素--6)6)

图图图图图图图图 55--20 20 神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素 NGFNGF、、、、、、、、BDNF BDNF 和和和和和和和和 NTNT--3 3 对于对于对于对于培养培养培养培养的背的背的背的背根根根根神经神经神经神经节节节节对于对于对于对于培养培养培养培养的背的背的背的背根根根根神经神经神经神经节节节节

(DRG)(DRG)、、、、节节节节状神经状神经状神经状神经节节节节、、、、节节节节状神经状神经状神经状神经节节节节(NG)(NG)和交感神经和交感神经和交感神经和交感神经节节节节和交感神经和交感神经和交感神经和交感神经节节节节(SG)(SG)神经元突神经元突神经元突神经元突起起起起生长的生长的生长的生长的效效效效应应应应神经元突神经元突神经元突神经元突起起起起生长的生长的生长的生长的效效效效应应应应

背根神经节背根神经节背根神经节背根神经节背根神经节背根神经节背根神经节背根神经节 节状神经节节状神经节节状神经节节状神经节节状神经节节状神经节节状神经节节状神经节 交感神经节交感神经节交感神经节交感神经节交感神经节交感神经节交感神经节交感神经节

�� 神经神经神经神经营营营营养养养养素的素的素的素的选择选择选择选择性性性性作作作作用由一个受体蛋白家属用由一个受体蛋白家属用由一个受体蛋白家属用由一个受体蛋白家属神经神经神经神经营营营营养养养养素的素的素的素的选择选择选择选择性性性性作作作作用由一个受体蛋白家属用由一个受体蛋白家属用由一个受体蛋白家属用由一个受体蛋白家属————具具具具有有有有酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激具具具具有有有有酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激

酶酶酶酶活性的活性的活性的活性的酶酶酶酶活性的活性的活性的活性的 TrkTrk ((读读读读为为为为读读读读为为为为““ TrackTrack”” ) ) 受体的受体的受体的受体的介介介介导导导导。。。。受体的受体的受体的受体的介介介介导导导导。。。。

�� 不不不不同同同同的受体成员一的受体成员一的受体成员一的受体成员一般般般般由不由不由不由不同同同同的神经的神经的神经的神经营营营营养养养养素激活素激活素激活素激活。。。。不不不不同同同同的受体成员一的受体成员一的受体成员一的受体成员一般般般般由不由不由不由不同同同同的神经的神经的神经的神经营营营营养养养养素激活素激活素激活素激活。。。。

�� TrkATrkA————NGF NGF 的受体的受体的受体的受体的受体的受体的受体的受体

�� TrkBTrkB————BDNFBDNF、、、、、、、、NTNT--4/5 4/5 受体受体受体受体受体受体受体受体�� TrkCTrkC————NTNT--3 3 的受体的受体的受体的受体的受体的受体的受体的受体

�� 神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素各各各各成员成员成员成员还还还还有一个有一个有一个有一个共共共共有的有的有的有的低亲低亲低亲低亲和性受体和性受体和性受体和性受体，，，，其分子其分子其分子其分子量量量量为为为为神经神经神经神经营营营营养养养养素素素素各各各各成员成员成员成员还还还还有一个有一个有一个有一个共共共共有的有的有的有的低亲低亲低亲低亲和性受体和性受体和性受体和性受体，，，，其分子其分子其分子其分子量量量量为为为为

75kDa75kDa，，，，因因因因此此此此称为称为称为称为，，，，因因因因此此此此称为称为称为称为 p75NTr (p75NTr (neurotrophicneurotrophic factor receptor)factor receptor)，，，，，，，，�� 非直接介导神经营养素的非直接介导神经营养素的非直接介导神经营养素的非直接介导神经营养素的功功功功能能能能，，，，而而而而是是是是通过低亲通过低亲通过低亲通过低亲和性结合并和性结合并和性结合并和性结合并非直接介导神经营养素的非直接介导神经营养素的非直接介导神经营养素的非直接介导神经营养素的功功功功能能能能，，，，而而而而是是是是通过低亲通过低亲通过低亲通过低亲和性结合并和性结合并和性结合并和性结合并““储储储储存存存存储储储储存存存存””神神神神神神神神

经营养素经营养素经营养素经营养素，，，，最最最最后后后后将将将将神经营养素神经营养素神经营养素神经营养素逞送给高亲逞送给高亲逞送给高亲逞送给高亲和性受体和性受体和性受体和性受体经营养素经营养素经营养素经营养素，，，，最最最最后后后后将将将将神经营养素神经营养素神经营养素神经营养素逞送给高亲逞送给高亲逞送给高亲逞送给高亲和性受体和性受体和性受体和性受体 TrksTrks。。。。。。。。

图图图图图图图图55--21 21 神经神经神经神经营养素营养素营养素营养素激激激激活酪氨酸活酪氨酸活酪氨酸活酪氨酸激激激激酶酶酶酶受体受体受体受体家属家属家属家属相相相相应应应应成成成成员员员员示意图示意图示意图示意图神经神经神经神经营养素营养素营养素营养素激激激激活酪氨酸活酪氨酸活酪氨酸活酪氨酸激激激激酶酶酶酶受体受体受体受体家属家属家属家属相相相相应应应应成成成成员员员员示意图示意图示意图示意图

22））））白白白白细胞细胞细胞细胞介素介素介素介素））））白白白白细胞细胞细胞细胞介素介素介素介素--6 ( interleukin6 ( interleukin--66，，，，，，，，ILIL--6) 6)

�� ILIL--6 6 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子家属家属家属家属有有有有：：：：细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子家属家属家属家属有有有有：：：：

�� ILIL--66�� ILIL--1111�� LIF (LIF (白白白白血病血病血病血病抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子，，，，白白白白血病血病血病血病抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子，，，，leukemia leukemia inhibitoryfactorinhibitoryfactor ))�� CNTF (CNTF (睫睫睫睫状体神经状体神经状体神经状体神经营营营营养养养养因子因子因子因子，，，，睫睫睫睫状体神经状体神经状体神经状体神经营营营营养养养养因子因子因子因子，，，，ciliaryciliary neurotrophicneurotrophic factor)factor)�� CTCT--1 (1 (心心心心营营营营养养养养素素素素，，，，心心心心营营营营养养养养素素素素，，，，cadiotrophincadiotrophin--1) 1)

�� gp130 gp130 蛋白蛋白蛋白蛋白为为为为各各各各成成成成员员员员的的的的共共共共用受体用受体用受体用受体。。。。蛋白蛋白蛋白蛋白为为为为各各各各成成成成员员员员的的的的共共共共用受体用受体用受体用受体。。。。

3) 3) 转转转转化生长因子化生长因子化生长因子化生长因子转转转转化生长因子化生长因子化生长因子化生长因子ββββββββ(transforming(transforming growth growth factorsfactorsββββββββ, , TGFTGFββββββββ) ) 家属家属家属家属家属家属家属家属

�� 主主主主要成要成要成要成员员员员：：：：主主主主要成要成要成要成员员员员：：：：

�� TGFTGFββββββββ--1 1 ～～～～～～～～ 55�� GDNF (GDNF (胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞株产株产株产株产生的神经生的神经生的神经生的神经营营营营养养养养性因子性因子性因子性因子，，，，胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞株产株产株产株产生的神经生的神经生的神经生的神经营营营营养养养养性因子性因子性因子性因子，，，，glialglial cell linecell line--driveddrived

neurotrophicneurotrophic factor)factor)�� 相相相相应应应应受体受体受体受体均属均属均属均属于于于于丝丝丝丝氨酸氨酸氨酸氨酸／／／／苏苏苏苏氨酸氨酸氨酸氨酸激激激激酶酶酶酶受体受体受体受体家属家属家属家属的成的成的成的成员员员员。。。。相相相相应应应应受体受体受体受体均属均属均属均属于于于于丝丝丝丝氨酸氨酸氨酸氨酸／／／／苏苏苏苏氨酸氨酸氨酸氨酸激激激激酶酶酶酶受体受体受体受体家属家属家属家属的成的成的成的成员员员员。。。。

�� 已知已知已知已知已知已知已知已知 TGFTGFββββββββ--22、、、、、、、、TGFTGFββββββββ--3 3 和和和和和和和和 GDNF GDNF 支持支持支持支持中脑多中脑多中脑多中脑多巴胺巴胺巴胺巴胺能神能神能神能神支持支持支持支持中脑多中脑多中脑多中脑多巴胺巴胺巴胺巴胺能神能神能神能神

经元的经元的经元的经元的存活存活存活存活。。。。经元的经元的经元的经元的存活存活存活存活。。。。

4) 4) 成成成成纤维纤维纤维纤维细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子成成成成纤维纤维纤维纤维细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子 (fibroblast growth factor(fibroblast growth factor，，，，，，，，FGF) FGF) 家属家属家属家属家属家属家属家属

�� FGF FGF 家属家属家属家属有有有有：：：：家属家属家属家属有有有有：：：：

�� aFGFaFGF ((酸酸酸酸性性性性酸酸酸酸性性性性 FGFFGF，，，，，，，，FGF1)FGF1)�� bFGFbFGF ((碱碱碱碱性性性性碱碱碱碱性性性性 FGFFGF，，，，，，，，FGF2)FGF2)�� FGF3FGF3--99

�� 有有有有低亲低亲低亲低亲和性和高和性和高和性和高和性和高亲亲亲亲和性和性和性和性二二二二类类类类有有有有低亲低亲低亲低亲和性和高和性和高和性和高和性和高亲亲亲亲和性和性和性和性二二二二类类类类 FGF FGF 受体受体受体受体受体受体受体受体�� 高高高高亲亲亲亲和性受体和性受体和性受体和性受体均均均均属于受体属于受体属于受体属于受体酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激酶酶酶酶高高高高亲亲亲亲和性受体和性受体和性受体和性受体均均均均属于受体属于受体属于受体属于受体酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激激激激酶酶酶酶 RTKsRTKs家属的成员家属的成员家属的成员家属的成员家属的成员家属的成员家属的成员家属的成员

�� bFGFbFGF具具具具有对多有对多有对多有对多种种种种神经元的神经元的神经元的神经元的存活促进存活促进存活促进存活促进作用作用作用作用。。。。具具具具有对多有对多有对多有对多种种种种神经元的神经元的神经元的神经元的存活促进存活促进存活促进存活促进作用作用作用作用。。。。

神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点神经营养性因子的特点

�� 神经神经神经神经营养营养营养营养性因子可能的来源有性因子可能的来源有性因子可能的来源有性因子可能的来源有神经神经神经神经营养营养营养营养性因子可能的来源有性因子可能的来源有性因子可能的来源有性因子可能的来源有::�� 靶靶靶靶区区区区靶靶靶靶区区区区 ((逆逆逆逆行行行行方式方式方式方式逆逆逆逆行行行行方式方式方式方式))�� 投射投射投射投射神经元神经元神经元神经元投射投射投射投射神经元神经元神经元神经元 ((顺顺顺顺行行行行方式方式方式方式顺顺顺顺行行行行方式方式方式方式))�� 胶质细胞胶质细胞胶质细胞胶质细胞等非等非等非等非神经成分的神经成分的神经成分的神经成分的旁旁旁旁分分分分泌泌泌泌胶质细胞胶质细胞胶质细胞胶质细胞等非等非等非等非神经成分的神经成分的神经成分的神经成分的旁旁旁旁分分分分泌泌泌泌 ((paracrineparacrine) ) �� 神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞本本本本身身身身的的的的自自自自分分分分泌泌泌泌神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞本本本本身身身身的的的的自自自自分分分分泌泌泌泌 ((autocrineautocrine))。。。。。。。。

�� 一一一一种种种种神经神经神经神经营养营养营养营养性因子作用于多性因子作用于多性因子作用于多性因子作用于多种种种种类型的神经元类型的神经元类型的神经元类型的神经元，，，，一一一一种种种种神经神经神经神经营养营养营养营养性因子作用于多性因子作用于多性因子作用于多性因子作用于多种种种种类型的神经元类型的神经元类型的神经元类型的神经元，，，，

�� 一类神经元可对多一类神经元可对多一类神经元可对多一类神经元可对多种种种种因子起因子起因子起因子起反应反应反应反应。。。。一类神经元可对多一类神经元可对多一类神经元可对多一类神经元可对多种种种种因子起因子起因子起因子起反应反应反应反应。。。。

�� 神经神经神经神经营养营养营养营养因子的作用不仅在于它们在发育的因子的作用不仅在于它们在发育的因子的作用不仅在于它们在发育的因子的作用不仅在于它们在发育的凋凋凋凋亡亡亡亡阶段阶段阶段阶段支持支持支持支持神经神经神经神经营养营养营养营养因子的作用不仅在于它们在发育的因子的作用不仅在于它们在发育的因子的作用不仅在于它们在发育的因子的作用不仅在于它们在发育的凋凋凋凋亡亡亡亡阶段阶段阶段阶段支持支持支持支持

神经元的神经元的神经元的神经元的存活存活存活存活，，，，而是从分裂增殖而是从分裂增殖而是从分裂增殖而是从分裂增殖阶段乃阶段乃阶段乃阶段乃至成年期的神经元至成年期的神经元至成年期的神经元至成年期的神经元神经元的神经元的神经元的神经元的存活存活存活存活，，，，而是从分裂增殖而是从分裂增殖而是从分裂增殖而是从分裂增殖阶段乃阶段乃阶段乃阶段乃至成年期的神经元至成年期的神经元至成年期的神经元至成年期的神经元

都有重要作用都有重要作用都有重要作用都有重要作用都有重要作用都有重要作用都有重要作用都有重要作用..

图图图图图图图图 55--22 22 神经神经神经神经营养营养营养营养因子在神经元发育和成因子在神经元发育和成因子在神经元发育和成因子在神经元发育和成熟熟熟熟过程中的可能作用过程中的可能作用过程中的可能作用过程中的可能作用神经神经神经神经营养营养营养营养因子在神经元发育和成因子在神经元发育和成因子在神经元发育和成因子在神经元发育和成熟熟熟熟过程中的可能作用过程中的可能作用过程中的可能作用过程中的可能作用

第二节第二节第二节第二节第二节第二节第二节第二节神经系统的修复神经系统的修复神经系统的修复神经系统的修复神经系统的修复神经系统的修复神经系统的修复神经系统的修复

�� 胚胎干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞(embryonic stem cells, ES (embryonic stem cells, ES 细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞) ) 是来是来是来是来自自自自内细胞内细胞内细胞内细胞团团团团是来是来是来是来自自自自内细胞内细胞内细胞内细胞团团团团

( inner cell mass, ICM ) ( inner cell mass, ICM ) 的一的一的一的一种种种种多多多多潜潜潜潜能细胞能细胞能细胞能细胞的一的一的一的一种种种种多多多多潜潜潜潜能细胞能细胞能细胞能细胞, , 具具具具有有有有自自自自我我我我更新更新更新更新、、、、具具具具有有有有自自自自我我我我更新更新更新更新、、、、

高高高高度度度度增殖和多向分化的能增殖和多向分化的能增殖和多向分化的能增殖和多向分化的能力力力力。。。。高高高高度度度度增殖和多向分化的能增殖和多向分化的能增殖和多向分化的能增殖和多向分化的能力力力力。。。。

�� 1981 1981 年年年年年年年年, Evans , Evans 等等等等首次首次首次首次从小从小从小从小鼠延鼠延鼠延鼠延迟迟迟迟着着着着床床床床的胚泡中的胚泡中的胚泡中的胚泡中获获获获得了得了得了得了等等等等首次首次首次首次从小从小从小从小鼠延鼠延鼠延鼠延迟迟迟迟着着着着床床床床的胚泡中的胚泡中的胚泡中的胚泡中获获获获得了得了得了得了 ES ES 细细细细细细细细胞胞胞胞。。。。后来后来后来后来，，，，人们相人们相人们相人们相继继继继得到了不同动物的得到了不同动物的得到了不同动物的得到了不同动物的胞胞胞胞。。。。后来后来后来后来，，，，人们相人们相人们相人们相继继继继得到了不同动物的得到了不同动物的得到了不同动物的得到了不同动物的 ES ES 细胞细胞细胞细胞。。。。细胞细胞细胞细胞。。。。

�� 在体外在体外在体外在体外在体外在体外在体外在体外, , 分化抑制分化抑制分化抑制分化抑制培养培养培养培养可使可使可使可使分化抑制分化抑制分化抑制分化抑制培养培养培养培养可使可使可使可使 ES ES 细胞细胞细胞细胞保持保持保持保持未分化状未分化状未分化状未分化状态态态态而无而无而无而无限限限限增增增增细胞细胞细胞细胞保持保持保持保持未分化状未分化状未分化状未分化状态态态态而无而无而无而无限限限限增增增增

殖殖殖殖。。。。殖殖殖殖。。。。

�� 一一一一旦旦旦旦撤除撤除撤除撤除分化抑制因分化抑制因分化抑制因分化抑制因素素素素，，，，又又又又可分化为可分化为可分化为可分化为包括包括包括包括内胚层内胚层内胚层内胚层、、、、中胚层和中胚层和中胚层和中胚层和一一一一旦旦旦旦撤除撤除撤除撤除分化抑制因分化抑制因分化抑制因分化抑制因素素素素，，，，又又又又可分化为可分化为可分化为可分化为包括包括包括包括内胚层内胚层内胚层内胚层、、、、中胚层和中胚层和中胚层和中胚层和

外胚层的多外胚层的多外胚层的多外胚层的多种种种种类型的细胞类型的细胞类型的细胞类型的细胞。。。。外胚层的多外胚层的多外胚层的多外胚层的多种种种种类型的细胞类型的细胞类型的细胞类型的细胞。。。。

�� 培养培养培养培养基基基基条件适条件适条件适条件适宜宜宜宜时时时时培养培养培养培养基基基基条件适条件适条件适条件适宜宜宜宜时时时时, ES , ES 细胞则可发生定向分化细胞则可发生定向分化细胞则可发生定向分化细胞则可发生定向分化。。。。细胞则可发生定向分化细胞则可发生定向分化细胞则可发生定向分化细胞则可发生定向分化。。。。

�� 19981998年年年年年年年年, , 人类人类人类人类人类人类人类人类 ES ES 细胞系的细胞系的细胞系的细胞系的建建建建立立立立细胞系的细胞系的细胞系的细胞系的建建建建立立立立, , 引起了引起了引起了引起了世世世世界界界界范围范围范围范围内的内的内的内的广泛广泛广泛广泛关关关关引起了引起了引起了引起了世世世世界界界界范围范围范围范围内的内的内的内的广泛广泛广泛广泛关关关关

注注注注和和和和巨巨巨巨大大大大反反反反响响响响。。。。注注注注和和和和巨巨巨巨大大大大反反反反响响响响。。。。

�� 19991999年年年年年年年年, , ScisenceScisence将将将将将将将将 ES ES 细胞细胞细胞细胞研究研究研究研究列列列列为为为为世世世世界界界界十十十十大大大大科学进科学进科学进科学进展展展展之之之之细胞细胞细胞细胞研究研究研究研究列列列列为为为为世世世世界界界界十十十十大大大大科学进科学进科学进科学进展展展展之之之之

首首首首。。。。首首首首。。。。

1 1 体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法体外定向诱导分化为神经细胞的方法

1.1 1.1 维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸(retinoic acid, RA) (retinoic acid, RA) 诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导1.1.1 1.1.1 维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸维生素甲酸(retinoic acid, RA) (retinoic acid, RA) 诱导方法诱导方法诱导方法诱导方法诱导方法诱导方法诱导方法诱导方法

�� 在在在在在在在在 EBsEBs悬浮悬浮悬浮悬浮培养培养培养培养过程中过程中过程中过程中添加添加添加添加悬浮悬浮悬浮悬浮培养培养培养培养过程中过程中过程中过程中添加添加添加添加 0.5 0.5 μμμμμμμμmol/L RA, mol/L RA, �� 贴贴贴贴壁壁壁壁培养培养培养培养的的的的贴贴贴贴壁壁壁壁培养培养培养培养的的的的 EBsEBs在在在在在在在在 48 h 48 h 内出现神经元内出现神经元内出现神经元内出现神经元样样样样细胞细胞细胞细胞内出现神经元内出现神经元内出现神经元内出现神经元样样样样细胞细胞细胞细胞,,�� 44～～～～～～～～6 d 6 d 时达到最多时达到最多时达到最多时达到最多时达到最多时达到最多时达到最多时达到最多, , 细胞间形成细胞间形成细胞间形成细胞间形成丰富丰富丰富丰富的的的的网网网网络络络络样样样样结构结构结构结构细胞间形成细胞间形成细胞间形成细胞间形成丰富丰富丰富丰富的的的的网网网网络络络络样样样样结构结构结构结构, , �� 88～～～～～～～～10 d 10 d 后后后后后后后后, , 神经元神经元神经元神经元样样样样细胞细胞细胞细胞逐渐减逐渐减逐渐减逐渐减少少少少神经元神经元神经元神经元样样样样细胞细胞细胞细胞逐渐减逐渐减逐渐减逐渐减少少少少, , 神经突起神经突起神经突起神经突起逐渐逐渐逐渐逐渐变细变细变细变细、、、、神经突起神经突起神经突起神经突起逐渐逐渐逐渐逐渐变细变细变细变细、、、、

缩缩缩缩短短短短缩缩缩缩短短短短, , 网网网网络络络络结构结构结构结构逐渐逐渐逐渐逐渐消失消失消失消失。。。。网网网网络络络络结构结构结构结构逐渐逐渐逐渐逐渐消失消失消失消失。。。。

�� 添碱添碱添碱添碱性成性成性成性成纤维纤维纤维纤维细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子添碱添碱添碱添碱性成性成性成性成纤维纤维纤维纤维细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子((bFGFbFGF) ) 可可可可促进促进促进促进神经前体细神经前体细神经前体细神经前体细可可可可促进促进促进促进神经前体细神经前体细神经前体细神经前体细

胞形成胞形成胞形成胞形成胞形成胞形成胞形成胞形成, , 并并并并进进进进一一一一步应步应步应步应用神经用神经用神经用神经营养营养营养营养因子因子因子因子并并并并进进进进一一一一步应步应步应步应用神经用神经用神经用神经营养营养营养营养因子因子因子因子, , 可可可可显著显著显著显著提高多提高多提高多提高多巴胺巴胺巴胺巴胺可可可可显著显著显著显著提高多提高多提高多提高多巴胺巴胺巴胺巴胺

(DA)(DA)能神经元的能神经元的能神经元的能神经元的数数数数量量量量能神经元的能神经元的能神经元的能神经元的数数数数量量量量, , 并能有并能有并能有并能有效效效效维持存活维持存活维持存活维持存活和和和和显著显著显著显著促进促进促进促进细细细细并能有并能有并能有并能有效效效效维持存活维持存活维持存活维持存活和和和和显著显著显著显著促进促进促进促进细细细细

胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖。。。。胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖。。。。

目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元目前主要分化研究的神经元

�� 用用用用用用用用 RA RA 诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导 ES ES 细胞可细胞可细胞可细胞可获获获获得以得以得以得以下下下下神经元神经元神经元神经元。。。。且且且且分化的神经分化的神经分化的神经分化的神经祖祖祖祖细细细细细胞可细胞可细胞可细胞可获获获获得以得以得以得以下下下下神经元神经元神经元神经元。。。。且且且且分化的神经分化的神经分化的神经分化的神经祖祖祖祖细细细细

胞胞胞胞冻冻冻冻存存存存后后后后仍具仍具仍具仍具有有有有扩扩扩扩增和分化为增和分化为增和分化为增和分化为功功功功能性神经元的能能性神经元的能能性神经元的能能性神经元的能力力力力。。。。胞胞胞胞冻冻冻冻存存存存后后后后仍具仍具仍具仍具有有有有扩扩扩扩增和分化为增和分化为增和分化为增和分化为功功功功能性神经元的能能性神经元的能能性神经元的能能性神经元的能力力力力。。。。

�� GABA GABA 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元, , �� DA DA 神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元

�� THTH++神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元

�� 星星星星形细胞和形细胞和形细胞和形细胞和少少少少突神经突神经突神经突神经胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞星星星星形细胞和形细胞和形细胞和形细胞和少少少少突神经突神经突神经突神经胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞

�� THTH++、、、、、、、、DADA神经元神经元神经元神经元获获获获得方法得方法得方法得方法神经元神经元神经元神经元获获获获得方法得方法得方法得方法

�� PA6 PA6 基质细胞表面存在基质细胞表面存在基质细胞表面存在基质细胞表面存在强强强强有力的神经有力的神经有力的神经有力的神经化化化化活性物活性物活性物活性物基质细胞表面存在基质细胞表面存在基质细胞表面存在基质细胞表面存在强强强强有力的神经有力的神经有力的神经有力的神经化化化化活性物活性物活性物活性物 SDIA , SDIA , �� 将将将将猕猴猕猴猕猴猕猴将将将将猕猴猕猴猕猴猕猴 ES ES 细胞接细胞接细胞接细胞接种种种种于于于于细胞接细胞接细胞接细胞接种种种种于于于于 PA6 PA6 细胞单层上分细胞单层上分细胞单层上分细胞单层上分化培养化培养化培养化培养细胞单层上分细胞单层上分细胞单层上分细胞单层上分化培养化培养化培养化培养 2 2 周时周时周时周时。。。。诱导的神诱导的神诱导的神诱导的神周时周时周时周时。。。。诱导的神诱导的神诱导的神诱导的神

经元细胞中经元细胞中经元细胞中经元细胞中经元细胞中经元细胞中经元细胞中经元细胞中 35% 35% 为为为为为为为为 THTH++神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元神经元, , 这些神经元可这些神经元可这些神经元可这些神经元可产产产产生有生有生有生有效量效量效量效量的的的的这些神经元可这些神经元可这些神经元可这些神经元可产产产产生有生有生有生有效量效量效量效量的的的的 DA DA

(1.0pmo l/10(1.0pmo l/1077细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞) , ) , 且且且且这这这这种种种种分分分分化化化化的发生要的发生要的发生要的发生要比比比比胚胎中胚胎中胚胎中胚胎中快快快快且且且且这这这这种种种种分分分分化化化化的发生要的发生要的发生要的发生要比比比比胚胎中胚胎中胚胎中胚胎中快快快快(10 d/35 d)(10 d/35 d)。。。。。。。。

�� 小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠 ES ES 细胞细胞细胞细胞与与与与细胞细胞细胞细胞与与与与 PA6 PA6 基质细胞基质细胞基质细胞基质细胞共培养共培养共培养共培养基质细胞基质细胞基质细胞基质细胞共培养共培养共培养共培养, , 也也也也可可可可高高高高效效效效诱导分诱导分诱导分诱导分化化化化为能为能为能为能产产产产生生生生也也也也可可可可高高高高效效效效诱导分诱导分诱导分诱导分化化化化为能为能为能为能产产产产生生生生

DA DA 的的的的的的的的 THTH++神经元神经元神经元神经元，，，，这些这些这些这些神经元神经元神经元神经元，，，，这些这些这些这些 DA DA 神经元移植后可神经元移植后可神经元移植后可神经元移植后可整整整整合于合于合于合于小鼠小鼠小鼠小鼠纹纹纹纹状体并状体并状体并状体并神经元移植后可神经元移植后可神经元移植后可神经元移植后可整整整整合于合于合于合于小鼠小鼠小鼠小鼠纹纹纹纹状体并状体并状体并状体并

表表表表达达达达表表表表达达达达 THTH。。。。。。。。

�� 少突神经胶质细胞的少突神经胶质细胞的少突神经胶质细胞的少突神经胶质细胞的获获获获得得得得少突神经胶质细胞的少突神经胶质细胞的少突神经胶质细胞的少突神经胶质细胞的获获获获得得得得

�� 单层单层单层单层培养培养培养培养的的的的单层单层单层单层培养培养培养培养的的的的 ESES--5 5 细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞, , 添加添加添加添加添加添加添加添加 1 1 μμμμμμμμmolmol/L RA /L RA 与与与与与与与与 1mmol/L 1mmol/L 双丁双丁双丁双丁酰酰酰酰基基基基双丁双丁双丁双丁酰酰酰酰基基基基

环环环环腺腺腺腺苷苷苷苷单单单单磷酸磷酸磷酸磷酸环环环环腺腺腺腺苷苷苷苷单单单单磷酸磷酸磷酸磷酸((dBcAMdBcAM P) , P) , 可使诱导可使诱导可使诱导可使诱导产产产产生的神经生的神经生的神经生的神经胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞高高高高达达达达可使诱导可使诱导可使诱导可使诱导产产产产生的神经生的神经生的神经生的神经胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞高高高高达达达达

92% 92% 。。。。。。。。�� 方方方方法法法法方方方方法法法法

�� 将将将将将将将将 ES ES 细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在 ESM ESM 培养基中培养培养基中培养培养基中培养培养基中培养培养基中培养培养基中培养培养基中培养培养基中培养 4 d 4 d 后后后后后后后后, , 添加添加添加添加添加添加添加添加 0.50.5μμμμμμμμmol/L RA mol/L RA 再诱导再诱导再诱导再诱导再诱导再诱导再诱导再诱导

培养培养培养培养培养培养培养培养 4 d, 4 d, 使使使使使使使使 ES ES 细胞形成细胞形成细胞形成细胞形成细胞形成细胞形成细胞形成细胞形成 EBsEBs，，，，多数多数多数多数，，，，多数多数多数多数 EBsEBs 细胞细胞细胞细胞呈呈呈呈神经祖细胞免疫标神经祖细胞免疫标神经祖细胞免疫标神经祖细胞免疫标细胞细胞细胞细胞呈呈呈呈神经祖细胞免疫标神经祖细胞免疫标神经祖细胞免疫标神经祖细胞免疫标

志巢志巢志巢志巢素素素素志巢志巢志巢志巢素素素素((nestinnestin))阳阳阳阳性性性性阳阳阳阳性性性性, , �� 离散离散离散离散的的的的离散离散离散离散的的的的 EBsEBs 细胞在神经细胞基细胞在神经细胞基细胞在神经细胞基细胞在神经细胞基础础础础培养液中培养液中培养液中培养液中可可可可形成神经元形成神经元形成神经元形成神经元、、、、星形细胞星形细胞星形细胞星形细胞细胞在神经细胞基细胞在神经细胞基细胞在神经细胞基细胞在神经细胞基础础础础培养液中培养液中培养液中培养液中可可可可形成神经元形成神经元形成神经元形成神经元、、、、星形细胞星形细胞星形细胞星形细胞

和少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞。。。。和少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞和少突神经胶质细胞。。。。

�� 纯纯纯纯化培养后化培养后化培养后化培养后可使可使可使可使少突神经胶质细胞少突神经胶质细胞少突神经胶质细胞少突神经胶质细胞纯度达纯度达纯度达纯度达纯纯纯纯化培养后化培养后化培养后化培养后可使可使可使可使少突神经胶质细胞少突神经胶质细胞少突神经胶质细胞少突神经胶质细胞纯度达纯度达纯度达纯度达 92%92% , , 并并并并具有重具有重具有重具有重新形成轴突新形成轴突新形成轴突新形成轴突并并并并具有重具有重具有重具有重新形成轴突新形成轴突新形成轴突新形成轴突

髓鞘的作用髓鞘的作用髓鞘的作用髓鞘的作用。。。。髓鞘的作用髓鞘的作用髓鞘的作用髓鞘的作用。。。。

1.1.2 1.1.2 用用用用用用用用 RA RA 诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性诱导存在的问题和局限性

�� RA RA 是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有效效效效诱导诱导诱导诱导剂剂剂剂是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有是使胚胎干细胞向神经细胞分化的有效效效效诱导诱导诱导诱导剂剂剂剂, , 但但但但是无法是无法是无法是无法但但但但是无法是无法是无法是无法

排排排排除除除除杂杂杂杂细胞的细胞的细胞的细胞的存存存存在在在在排排排排除除除除杂杂杂杂细胞的细胞的细胞的细胞的存存存存在在在在, , 而而而而且且且且而而而而且且且且, , 神经细胞的出现神经细胞的出现神经细胞的出现神经细胞的出现也也也也是神经元和胶质是神经元和胶质是神经元和胶质是神经元和胶质神经细胞的出现神经细胞的出现神经细胞的出现神经细胞的出现也也也也是神经元和胶质是神经元和胶质是神经元和胶质是神经元和胶质

细胞的细胞的细胞的细胞的混杂混杂混杂混杂细胞的细胞的细胞的细胞的混杂混杂混杂混杂, , 并并并并且且且且存存存存在得在得在得在得率率率率不高的不高的不高的不高的问题问题问题问题。。。。并并并并且且且且存存存存在得在得在得在得率率率率不高的不高的不高的不高的问题问题问题问题。。。。

�� FraichardFraichard的的的的研究研究研究研究中中中中只只只只有有有有的的的的研究研究研究研究中中中中只只只只有有有有 10% 10% 的的的的的的的的 ES ES 细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在细胞在 RA RA 诱导后分诱导后分诱导后分诱导后分化化化化为神经元为神经元为神经元为神经元诱导后分诱导后分诱导后分诱导后分化化化化为神经元为神经元为神经元为神经元,,�� GottliedGottlied的的的的研究研究研究研究中中中中比率比率比率比率为为为为的的的的研究研究研究研究中中中中比率比率比率比率为为为为 40%40%�� LiMingLiMing等等等等等等等等, RA , RA 诱导的细胞诱导的细胞诱导的细胞诱导的细胞诱导的细胞诱导的细胞诱导的细胞诱导的细胞 50% 50% 出现出现出现出现树树树树突和神经元的突和神经元的突和神经元的突和神经元的标标标标志志志志（（（（如如如如出现出现出现出现树树树树突和神经元的突和神经元的突和神经元的突和神经元的标标标标志志志志（（（（如如如如

MAP2MAP2、、、、、、、、tautau蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及ⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢ型型型型型型型型ββββββββ2 2 微微微微管蛋白管蛋白管蛋白管蛋白）））），，，，而而而而微微微微管蛋白管蛋白管蛋白管蛋白）））），，，，而而而而 20% 20% 的细胞表的细胞表的细胞表的细胞表达星达星达星达星状细状细状细状细的细胞表的细胞表的细胞表的细胞表达星达星达星达星状细状细状细状细

胞的胞的胞的胞的标标标标志志志志（（（（胞的胞的胞的胞的标标标标志志志志（（（（如如如如如如如如 GFAPGFAP））））。。。。））））。。。。还还还还混混混混有非神经细胞有非神经细胞有非神经细胞有非神经细胞还还还还混混混混有非神经细胞有非神经细胞有非神经细胞有非神经细胞, , 尤尤尤尤其上皮其上皮其上皮其上皮样样样样细胞细胞细胞细胞尤尤尤尤其上皮其上皮其上皮其上皮样样样样细胞细胞细胞细胞, , 如如如如果果果果在在在在如如如如果果果果在在在在

基基基基础础础础培养液培养液培养液培养液中中中中加加加加入血入血入血入血清清清清或或或或基基基基础础础础培养液培养液培养液培养液中中中中加加加加入血入血入血入血清清清清或或或或 bFGFbFGF后后后后后后后后, , 这些非神经细胞这些非神经细胞这些非神经细胞这些非神经细胞就会就会就会就会迅速扩增迅速扩增迅速扩增迅速扩增这些非神经细胞这些非神经细胞这些非神经细胞这些非神经细胞就会就会就会就会迅速扩增迅速扩增迅速扩增迅速扩增, , 并并并并并并并并逐渐逐渐逐渐逐渐成为成为成为成为占占占占上上上上峰峰峰峰的主导细胞的主导细胞的主导细胞的主导细胞。。。。逐渐逐渐逐渐逐渐成为成为成为成为占占占占上上上上峰峰峰峰的主导细胞的主导细胞的主导细胞的主导细胞。。。。

�� Jonathan Jonathan 的的的的的的的的 RA RA 神经诱导神经诱导神经诱导神经诱导效效效效率倒很高率倒很高率倒很高率倒很高神经诱导神经诱导神经诱导神经诱导效效效效率倒很高率倒很高率倒很高率倒很高, , 他用他用他用他用他用他用他用他用 neuroneuro tag green (NG) tag green (NG) 来来来来标标标标来来来来标标标标记记记记细胞细胞细胞细胞，，，，发现在发现在发现在发现在记记记记细胞细胞细胞细胞，，，，发现在发现在发现在发现在 RA RA 诱导后有诱导后有诱导后有诱导后有诱导后有诱导后有诱导后有诱导后有 90% 90% 以上的细胞结合以上的细胞结合以上的细胞结合以上的细胞结合了了了了以上的细胞结合以上的细胞结合以上的细胞结合以上的细胞结合了了了了NGNG，，，，而而而而，，，，而而而而 RA RA 诱诱诱诱诱诱诱诱导导导导之之之之前前前前导导导导之之之之前前前前, ES , ES 细胞不结合细胞不结合细胞不结合细胞不结合细胞不结合细胞不结合细胞不结合细胞不结合 N GN G。。。。。。。。RA RA 诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合诱导后细胞中不结合 NG NG 的为成的为成的为成的为成纤纤纤纤的为成的为成的为成的为成纤纤纤纤

维样维样维样维样细胞和细胞和细胞和细胞和维样维样维样维样细胞和细胞和细胞和细胞和 GFAP GFAP 染染染染色色色色阳阳阳阳性的性的性的性的胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞。。。。但是他们发现但是他们发现但是他们发现但是他们发现染染染染色色色色阳阳阳阳性的性的性的性的胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞。。。。但是他们发现但是他们发现但是他们发现但是他们发现 RA RA 诱导后的诱导后的诱导后的诱导后的诱导后的诱导后的诱导后的诱导后的

细胞不再细胞不再细胞不再细胞不再增殖增殖增殖增殖细胞不再细胞不再细胞不再细胞不再增殖增殖增殖增殖, , 而而而而且且且且大多大多大多大多数数数数的神经元细胞在的神经元细胞在的神经元细胞在的神经元细胞在培养培养培养培养后后后后而而而而且且且且大多大多大多大多数数数数的神经元细胞在的神经元细胞在的神经元细胞在的神经元细胞在培养培养培养培养后后后后 5 5 天就天就天就天就死亡死亡死亡死亡。。。。天就天就天就天就死亡死亡死亡死亡。。。。

1.2 1.2 基因表达与神经分化基因表达与神经分化基因表达与神经分化基因表达与神经分化基因表达与神经分化基因表达与神经分化基因表达与神经分化基因表达与神经分化

1.3.11.3.1 基因表达基因表达基因表达基因表达基因表达基因表达基因表达基因表达

�� 在胚胎的在胚胎的在胚胎的在胚胎的早早早早期发育过程中期发育过程中期发育过程中期发育过程中在胚胎的在胚胎的在胚胎的在胚胎的早早早早期发育过程中期发育过程中期发育过程中期发育过程中, , 中中中中枢枢枢枢神经系统神经系统神经系统神经系统中中中中枢枢枢枢神经系统神经系统神经系统神经系统(CNS) (CNS) 会有一系会有一系会有一系会有一系会有一系会有一系会有一系会有一系

列列列列的基因表达的基因表达的基因表达的基因表达列列列列的基因表达的基因表达的基因表达的基因表达, , 在在在在哺乳哺乳哺乳哺乳动物动物动物动物在在在在哺乳哺乳哺乳哺乳动物动物动物动物, , PaxPax 6 6 的表达仅的表达仅的表达仅的表达仅局限局限局限局限于于于于的表达仅的表达仅的表达仅的表达仅局限局限局限局限于于于于CNS, CNS, 在在在在在在在在神经管中神经管中神经管中神经管中也主也主也主也主要在腹侧区要在腹侧区要在腹侧区要在腹侧区域域域域。。。。基因是基因是基因是基因是早早早早期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关键键键键神经管中神经管中神经管中神经管中也主也主也主也主要在腹侧区要在腹侧区要在腹侧区要在腹侧区域域域域。。。。基因是基因是基因是基因是早早早早期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关键键键键

原因原因原因原因。。。。原因原因原因原因。。。。

�� RenoncourtRenoncourt实验中实验中实验中实验中实验中实验中实验中实验中, RA , RA 诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后, ES , ES 细胞分细胞分细胞分细胞分化化化化的的的的细胞分细胞分细胞分细胞分化化化化的的的的 EB EB 中表中表中表中表达达达达的为的为的为的为中表中表中表中表达达达达的为的为的为的为

PaxPax 6 6 而非而非而非而非而非而非而非而非 erbBerbB 3, 3, 说明说明说明说明说明说明说明说明 ES ES 细胞分细胞分细胞分细胞分化化化化的神经元是的神经元是的神经元是的神经元是细胞分细胞分细胞分细胞分化化化化的神经元是的神经元是的神经元是的神经元是 CNS CNS 型而非型而非型而非型而非周围周围周围周围型而非型而非型而非型而非周围周围周围周围

(PNS)(PNS)型型型型。。。。型型型型。。。。�� 他们实验中他们实验中他们实验中他们实验中他们实验中他们实验中他们实验中他们实验中, , 在在在在在在在在 RA RA 诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后 7 7 天天天天天天天天, , 至少至少至少至少至少至少至少至少 60% 60% 从从从从从从从从 ES ES 细胞分细胞分细胞分细胞分化化化化来的神来的神来的神来的神细胞分细胞分细胞分细胞分化化化化来的神来的神来的神来的神

经细胞是经细胞是经细胞是经细胞是经细胞是经细胞是经细胞是经细胞是 CNS CNS 型的型的型的型的。。。。型的型的型的型的。。。。

�� TrkTrk基因的表基因的表基因的表基因的表达达达达有上有上有上有上升升升升。。。。基因的表基因的表基因的表基因的表达达达达有上有上有上有上升升升升。。。。

�� WntWnt--1 1 和和和和和和和和 MA SH1 MA SH1 �� 它们是胚胎它们是胚胎它们是胚胎它们是胚胎早早早早期发育时可表达的神经基因期发育时可表达的神经基因期发育时可表达的神经基因期发育时可表达的神经基因。。。。它们是胚胎它们是胚胎它们是胚胎它们是胚胎早早早早期发育时可表达的神经基因期发育时可表达的神经基因期发育时可表达的神经基因期发育时可表达的神经基因。。。。

�� WntWnt--1 1 可以在可以在可以在可以在可以在可以在可以在可以在 RA RA 诱导后诱导后诱导后诱导后很很很很快快快快表达表达表达表达。。。。诱导后诱导后诱导后诱导后很很很很快快快快表达表达表达表达。。。。

�� MA SH1 MA SH1 只只只只在神经元前体细胞在神经元前体细胞在神经元前体细胞在神经元前体细胞才才才才表达表达表达表达只只只只在神经元前体细胞在神经元前体细胞在神经元前体细胞在神经元前体细胞才才才才表达表达表达表达, , 在成在成在成在成熟熟熟熟神经元细神经元细神经元细神经元细在成在成在成在成熟熟熟熟神经元细神经元细神经元细神经元细

胞无表达胞无表达胞无表达胞无表达。。。。在在在在胞无表达胞无表达胞无表达胞无表达。。。。在在在在 RA RA 诱导的诱导的诱导的诱导的第第第第诱导的诱导的诱导的诱导的第第第第 4 4 天天天天天天天天 MA SH1 MA SH1 的的的的的的的的 mRNA mRNA 大大大大大大大大量量量量表达表达表达表达量量量量表达表达表达表达, , 但但但但在神经元在神经元在神经元在神经元样样样样细胞出现后其细胞出现后其细胞出现后其细胞出现后其水平水平水平水平就很就很就很就很快降快降快降快降低低低低。。。。但但但但在神经元在神经元在神经元在神经元样样样样细胞出现后其细胞出现后其细胞出现后其细胞出现后其水平水平水平水平就很就很就很就很快降快降快降快降低低低低。。。。

�� 抑制性神经抑制性神经抑制性神经抑制性神经递递递递质质质质抑制性神经抑制性神经抑制性神经抑制性神经递递递递质质质质 GABA GABA 的生物的生物的生物的生物合合合合成成成成酶酶酶酶要在明要在明要在明要在明显显显显的神经的神经的神经的神经的生物的生物的生物的生物合合合合成成成成酶酶酶酶要在明要在明要在明要在明显显显显的神经的神经的神经的神经

元分化后元分化后元分化后元分化后才才才才出现出现出现出现。。。。元分化后元分化后元分化后元分化后才才才才出现出现出现出现。。。。

RA RA 诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制诱导分化为神经细胞的可能机制

�� 在没有在没有 RA RA 的实验中的实验中, , 胚体只出现很少量的神经元胚体只出现很少量的神经元

细胞细胞, , 而心肌细胞却相对较多。而心肌细胞却相对较多。

�� 实验证明实验证明, RA , RA 在激活神经基因的同时强烈地抑制在激活神经基因的同时强烈地抑制

了中胚层的基因了中胚层的基因, , 在促进神经细胞分化时阻断了中在促进神经细胞分化时阻断了中

胚层前体细胞的分化。胚层前体细胞的分化。

使使使使使使使使 ES ES 过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导过度表达与神经发育有关的基因以诱导

定向分化神经细胞定向分化神经细胞定向分化神经细胞定向分化神经细胞定向分化神经细胞定向分化神经细胞定向分化神经细胞定向分化神经细胞

�� 杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录杨靖等利用反转录 PCR (RPCR (R--PCR ) PCR ) 技术技术技术技术。。。。技术技术技术技术。。。。

�� 从从从从第第第第从从从从第第第第 12 12 天天天天的的的的天天天天的的的的 ICR ICR 小小小小鼠鼠鼠鼠胚胎胚胎胚胎胚胎头头头头部的部的部的部的小小小小鼠鼠鼠鼠胚胎胚胎胚胎胚胎头头头头部的部的部的部的 mRNA mRNA 中中中中克隆克隆克隆克隆到小到小到小到小鼠鼠鼠鼠中中中中克隆克隆克隆克隆到小到小到小到小鼠鼠鼠鼠

的的的的的的的的 WntWnt--1 1 的的的的的的的的 cDNAcDNA的的的的编码编码编码编码区区区区的的的的编码编码编码编码区区区区, , 然然然然后将后将后将后将该该该该基因构基因构基因构基因构件件件件到到到到真核真核真核真核然然然然后将后将后将后将该该该该基因构基因构基因构基因构件件件件到到到到真核真核真核真核

表达表达表达表达载载载载体上体上体上体上表达表达表达表达载载载载体上体上体上体上, , 转染转染转染转染到胚胎到胚胎到胚胎到胚胎癌癌癌癌细胞细胞细胞细胞转染转染转染转染到胚胎到胚胎到胚胎到胚胎癌癌癌癌细胞细胞细胞细胞 P 19P 19。。。。。。。。�� 在得到在得到在得到在得到稳稳稳稳定表达定表达定表达定表达在得到在得到在得到在得到稳稳稳稳定表达定表达定表达定表达 WntWnt--1 1 的的的的单单单单克隆克隆克隆克隆细胞后细胞后细胞后细胞后的的的的单单单单克隆克隆克隆克隆细胞后细胞后细胞后细胞后, , 发现发现发现发现该该该该细胞仅经细胞仅经细胞仅经细胞仅经发现发现发现发现该该该该细胞仅经细胞仅经细胞仅经细胞仅经

过成过成过成过成团团团团过程过程过程过程过成过成过成过成团团团团过程过程过程过程, , 就就就就可可可可自自自自发分化出神经元发分化出神经元发分化出神经元发分化出神经元。。。。就就就就可可可可自自自自发分化出神经元发分化出神经元发分化出神经元发分化出神经元。。。。

�� 而而而而且且且且发现发现发现发现而而而而且且且且发现发现发现发现 WntWnt--1/P 19 1/P 19 细胞在成细胞在成细胞在成细胞在成团团团团后的后的后的后的细胞在成细胞在成细胞在成细胞在成团团团团后的后的后的后的 66～～～～～～～～8 8 天天天天有有有有瞬瞬瞬瞬时的时的时的时的天天天天有有有有瞬瞬瞬瞬时的时的时的时的

MA SH21 MA SH21 表达表达表达表达表达表达表达表达, , 而基因而基因而基因而基因也也也也是是是是早早早早期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关键键键键原因原因原因原因。。。。而基因而基因而基因而基因也也也也是是是是早早早早期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关期神经分化的关键键键键原因原因原因原因。。。。

�� SOX SOX 基因基因基因基因基因基因基因基因�� 它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个家族家族家族家族基因基因基因基因，，，，它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个它是脊椎动物在神经发育过程中表达的一个家族家族家族家族基因基因基因基因，，，，

有有有有有有有有SOXSOX11、、、、、、、、SOXSOX2 2 、、、、、、、、

SOXSOX33。。。。。。。。

�� 在在在在爪蟾爪蟾爪蟾爪蟾在在在在爪蟾爪蟾爪蟾爪蟾((XenopusXenopus) ) �� 原肠期原肠期原肠期原肠期时时时时原肠期原肠期原肠期原肠期时时时时, , 用用用用用用用用 chordinchordin诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导 SOXSOX22 可以在神经外胚层中可以在神经外胚层中可以在神经外胚层中可以在神经外胚层中广泛广泛广泛广泛表表表表可以在神经外胚层中可以在神经外胚层中可以在神经外胚层中可以在神经外胚层中广泛广泛广泛广泛表表表表

达达达达。。。。在其他动物在其他动物在其他动物在其他动物鸡鸡鸡鸡、、、、鼠鼠鼠鼠这这这这也也也也是是是是早早早早期的神经期的神经期的神经期的神经标标标标志志志志之之之之一一一一达达达达。。。。在其他动物在其他动物在其他动物在其他动物鸡鸡鸡鸡、、、、鼠鼠鼠鼠这这这这也也也也是是是是早早早早期的神经期的神经期的神经期的神经标标标标志志志志之之之之一一一一, , 在在在在早早早早期的神期的神期的神期的神在在在在早早早早期的神期的神期的神期的神

经板和神经管经板和神经管经板和神经管经板和神经管广泛广泛广泛广泛表表表表达达达达。。。。经板和神经管经板和神经管经板和神经管经板和神经管广泛广泛广泛广泛表表表表达达达达。。。。

�� 提提提提示示示示提提提提示示示示 SOXSOX22 在这个在这个在这个在这个阶段阶段阶段阶段可以可以可以可以加加加加强强强强神经细胞的特性神经细胞的特性神经细胞的特性神经细胞的特性。。。。在这在这在这在这之之之之后后后后，，，，在这个在这个在这个在这个阶段阶段阶段阶段可以可以可以可以加加加加强强强强神经细胞的特性神经细胞的特性神经细胞的特性神经细胞的特性。。。。在这在这在这在这之之之之后后后后，，，，

SOXSOX22 的表的表的表的表达达达达仅局限仅局限仅局限仅局限在发育中的室侧神经上皮细胞层在发育中的室侧神经上皮细胞层在发育中的室侧神经上皮细胞层在发育中的室侧神经上皮细胞层。。。。的表的表的表的表达达达达仅局限仅局限仅局限仅局限在发育中的室侧神经上皮细胞层在发育中的室侧神经上皮细胞层在发育中的室侧神经上皮细胞层在发育中的室侧神经上皮细胞层。。。。

�� 细胞细胞细胞细胞离开离开离开离开室侧后室侧后室侧后室侧后细胞细胞细胞细胞离开离开离开离开室侧后室侧后室侧后室侧后, SOX, SOX22 就就就就不再表不再表不再表不再表达达达达。。。。在分在分在分在分化化化化完完完完善善善善和成和成和成和成年年年年动物的动物的动物的动物的就就就就不再表不再表不再表不再表达达达达。。。。在分在分在分在分化化化化完完完完善善善善和成和成和成和成年年年年动物的动物的动物的动物的

CNS CNS 中中中中也也也也无无无无法测法测法测法测到到到到中中中中也也也也无无无无法测法测法测法测到到到到 SOXSOX22 的表的表的表的表达达达达。。。。的表的表的表的表达达达达。。。。

�� SOXSOX2 2 在发育的在发育的在发育的在发育的在发育的在发育的在发育的在发育的 CNS CNS 的表达和的表达和的表达和的表达和的表达和的表达和的表达和的表达和 SOXSOX1 1 和和和和和和和和 SOXSOX3 3 有有有有很很很很强强强强有有有有很很很很强强强强

的重的重的重的重叠叠叠叠的重的重的重的重叠叠叠叠, , 而而而而且且且且在结构上在结构上在结构上在结构上也也也也相相相相似似似似。。。。而而而而且且且且在结构上在结构上在结构上在结构上也也也也相相相相似似似似。。。。

�� 在在在在敲除敲除敲除敲除在在在在敲除敲除敲除敲除 SOXSOX1 1 后后后后后后后后, , 鼠鼠鼠鼠的中的中的中的中枢枢枢枢使使使使鼠鼠鼠鼠的中的中的中的中枢枢枢枢使使使使 SOXSOX1 1 基因基因基因基因错误错误错误错误表表表表达达达达基因基因基因基因错误错误错误错误表表表表达达达达

((misexpressionmisexpression) ) 。。。。。。。。�� 有有有有人提人提人提人提出出出出：：：：有有有有人提人提人提人提出出出出：：：：

�� SOXSOX11基因是神经上皮细胞的一个基因是神经上皮细胞的一个基因是神经上皮细胞的一个基因是神经上皮细胞的一个早早早早期标期标期标期标志志志志基因是神经上皮细胞的一个基因是神经上皮细胞的一个基因是神经上皮细胞的一个基因是神经上皮细胞的一个早早早早期标期标期标期标志志志志; ; �� SOXSOX11基因的表基因的表基因的表基因的表达可赋予达可赋予达可赋予达可赋予基因的表基因的表基因的表基因的表达可赋予达可赋予达可赋予达可赋予 P19 P19 细胞神经细胞的细胞神经细胞的细胞神经细胞的细胞神经细胞的倾倾倾倾向向向向。。。。细胞神经细胞的细胞神经细胞的细胞神经细胞的细胞神经细胞的倾倾倾倾向向向向。。。。

�� SOX SOX 基因基因基因基因家族家族家族家族的成的成的成的成员员员员在许多胚胎和成年在许多胚胎和成年在许多胚胎和成年在许多胚胎和成年组织组织组织组织中都有表中都有表中都有表中都有表基因基因基因基因家族家族家族家族的成的成的成的成员员员员在许多胚胎和成年在许多胚胎和成年在许多胚胎和成年在许多胚胎和成年组织组织组织组织中都有表中都有表中都有表中都有表

达达达达达达达达, , 它们和它们和它们和它们和某某某某些特定的细胞系的发育和分化有关些特定的细胞系的发育和分化有关些特定的细胞系的发育和分化有关些特定的细胞系的发育和分化有关。。。。它们和它们和它们和它们和某某某某些特定的细胞系的发育和分化有关些特定的细胞系的发育和分化有关些特定的细胞系的发育和分化有关些特定的细胞系的发育和分化有关。。。。

�� SOXSOX11、、、、、、、、SOXSOX22、、、、、、、、SOXSOX33 基因在脊基因在脊基因在脊基因在脊椎椎椎椎动物的胚胎表动物的胚胎表动物的胚胎表动物的胚胎表达达达达和神经系统和神经系统和神经系统和神经系统基因在脊基因在脊基因在脊基因在脊椎椎椎椎动物的胚胎表动物的胚胎表动物的胚胎表动物的胚胎表达达达达和神经系统和神经系统和神经系统和神经系统

的发育有的发育有的发育有的发育有关关关关。。。。的发育有的发育有的发育有的发育有关关关关。。。。

�� SOXSOX22 和和和和和和和和 SOXSOX3 3 分别在分别在分别在分别在着着着着床床床床前和上胚层前和上胚层前和上胚层前和上胚层分别在分别在分别在分别在着着着着床床床床前和上胚层前和上胚层前和上胚层前和上胚层((epiblastepiblast) ) 时时时时期有表期有表期有表期有表达达达达时时时时期有表期有表期有表期有表达达达达, , 然然然然然然然然后后后后局限局限局限局限在神经上皮在神经上皮在神经上皮在神经上皮。。。。后后后后局限局限局限局限在神经上皮在神经上皮在神经上皮在神经上皮。。。。

�� SOXSOX11 只只只只在神经诱导在神经诱导在神经诱导在神经诱导阶段阶段阶段阶段出现出现出现出现。。。。只只只只在神经诱导在神经诱导在神经诱导在神经诱导阶段阶段阶段阶段出现出现出现出现。。。。

1.3.21.3.2 基因的筛选作用基因的筛选作用基因的筛选作用基因的筛选作用基因的筛选作用基因的筛选作用基因的筛选作用基因的筛选作用

�� Li Ming Li Ming 等等等等将将将将等等等等将将将将ββββββββgeogeo基因基因基因基因与与与与基因基因基因基因与与与与 SOXSOX22 基因基因基因基因连连连连接接接接基因基因基因基因连连连连接接接接, , 用同源重用同源重用同源重用同源重组组组组的的的的用同源重用同源重用同源重用同源重组组组组的的的的

方法方法方法方法整合整合整合整合到了到了到了到了方法方法方法方法整合整合整合整合到了到了到了到了 ES ES 细胞内细胞内细胞内细胞内。。。。细胞内细胞内细胞内细胞内。。。。

�� 当当当当当当当当 ES ES 细胞细胞细胞细胞被被被被细胞细胞细胞细胞被被被被 RA RA 诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后诱导后, , 有有有有有有有有 50% 50% 的细胞呈的细胞呈的细胞呈的细胞呈的细胞呈的细胞呈的细胞呈的细胞呈ββββββββ--半半半半乳乳乳乳糖苷糖苷糖苷糖苷酶酶酶酶半半半半乳乳乳乳糖苷糖苷糖苷糖苷酶酶酶酶

染染染染色阳色阳色阳色阳性性性性染染染染色阳色阳色阳色阳性性性性, , 而而而而且且且且这部分的细胞可以表达这部分的细胞可以表达这部分的细胞可以表达这部分的细胞可以表达而而而而且且且且这部分的细胞可以表达这部分的细胞可以表达这部分的细胞可以表达这部分的细胞可以表达 SOXSOX22 蛋白蛋白蛋白蛋白。。。。蛋白蛋白蛋白蛋白。。。。

�� 应应应应用用用用应应应应用用用用 G418 G418 筛筛筛筛选选选选可以去可以去可以去可以去除掉除掉除掉除掉筛筛筛筛选选选选可以去可以去可以去可以去除掉除掉除掉除掉 SOXSOX22 阴阴阴阴性的性的性的性的非非非非神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞。。。。阴阴阴阴性的性的性的性的非非非非神经细胞神经细胞神经细胞神经细胞。。。。

�� 在在在在筛筛筛筛选选选选后后后后在在在在筛筛筛筛选选选选后后后后, , 绝绝绝绝大部分成活细胞大部分成活细胞大部分成活细胞大部分成活细胞呈呈呈呈小小小小的的的的、、、、卵卵卵卵形体的神经上皮形体的神经上皮形体的神经上皮形体的神经上皮样样样样细胞细胞细胞细胞。。。。绝绝绝绝大部分成活细胞大部分成活细胞大部分成活细胞大部分成活细胞呈呈呈呈小小小小的的的的、、、、卵卵卵卵形体的神经上皮形体的神经上皮形体的神经上皮形体的神经上皮样样样样细胞细胞细胞细胞。。。。

且且且且且且且且 90% 90% 以上以上以上以上呈呈呈呈以上以上以上以上呈呈呈呈ββββββββ--半乳半乳半乳半乳糖糖糖糖苷苷苷苷酶染酶染酶染酶染色色色色阳阳阳阳性性性性半乳半乳半乳半乳糖糖糖糖苷苷苷苷酶染酶染酶染酶染色色色色阳阳阳阳性性性性, , �� 经免经免经免经免疫疫疫疫组组组组化确化确化确化确定表定表定表定表达达达达经免经免经免经免疫疫疫疫组组组组化确化确化确化确定表定表定表定表达达达达 SOXSOX11、、、、、、、、SOXSOX22 蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白, , 细胞细胞细胞细胞巢巢巢巢蛋白的表蛋白的表蛋白的表蛋白的表达也进达也进达也进达也进一一一一细胞细胞细胞细胞巢巢巢巢蛋白的表蛋白的表蛋白的表蛋白的表达也进达也进达也进达也进一一一一

步步步步明明明明确了确了确了确了这些细胞的神经上皮这些细胞的神经上皮这些细胞的神经上皮这些细胞的神经上皮身身身身份份份份。。。。步步步步明明明明确了确了确了确了这些细胞的神经上皮这些细胞的神经上皮这些细胞的神经上皮这些细胞的神经上皮身身身身份份份份。。。。

�� 基因筛选效果基因筛选效果基因筛选效果基因筛选效果基因筛选效果基因筛选效果基因筛选效果基因筛选效果

�� SOXSOX22 筛筛筛筛选选选选的前体细胞在的前体细胞在的前体细胞在的前体细胞在筛筛筛筛选选选选的前体细胞在的前体细胞在的前体细胞在的前体细胞在 48 h 48 h 至至至至至至至至 96 h 96 h 可以可以可以可以伸伸伸伸展展展展出神经元出神经元出神经元出神经元可以可以可以可以伸伸伸伸展展展展出神经元出神经元出神经元出神经元

细胞细胞细胞细胞样样样样的轴突的轴突的轴突的轴突。。。。细胞细胞细胞细胞样样样样的轴突的轴突的轴突的轴突。。。。

�� 其神经元的其神经元的其神经元的其神经元的标标标标志志志志物物物物如如如如其神经元的其神经元的其神经元的其神经元的标标标标志志志志物物物物如如如如 MAP2MAP2、、、、、、、、tautau蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及蛋白及ⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢⅢ型型型型型型型型ββββββββ2 2 tubulintubulin在在在在在在在在 48 h 48 h 后可以后可以后可以后可以检检检检测测测测到到到到。。。。后可以后可以后可以后可以检检检检测测测测到到到到。。。。

�� 96 h 96 h 时时时时，，，，时时时时，，，，90% 90% 以上的细胞表达神经元的以上的细胞表达神经元的以上的细胞表达神经元的以上的细胞表达神经元的标标标标志志志志物物物物以上的细胞表达神经元的以上的细胞表达神经元的以上的细胞表达神经元的以上的细胞表达神经元的标标标标志志志志物物物物, , 包括包括包括包括神神神神包括包括包括包括神神神神

经经经经丝丝丝丝的重的重的重的重链链链链和和和和经经经经丝丝丝丝的重的重的重的重链链链链和和和和 synapsinsynapsin 11。。。。非非非非神经元的形神经元的形神经元的形神经元的形态态态态很很很很少出现少出现少出现少出现。。。。非非非非神经元的形神经元的形神经元的形神经元的形态态态态很很很很少出现少出现少出现少出现, , 如如如如如如如如GFA P+ GFA P+ 的的的的星星星星形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞。。。。的的的的星星星星形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞。。。。

�� 在在在在培养培养培养培养液加液加液加液加入入入入血清血清血清血清或或或或在在在在培养培养培养培养液加液加液加液加入入入入血清血清血清血清或或或或 FGF FGF 后后后后后后后后, , 星星星星形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞数数数数量量量量上上上上升升升升。。。。星星星星形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞数数数数量量量量上上上上升升升升。。。。

�� L i Ming L i Ming 等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开等的工作为诱导分化后的细胞分离纯化开

辟了一条新路辟了一条新路辟了一条新路辟了一条新路。。。。辟了一条新路辟了一条新路辟了一条新路辟了一条新路。。。。

1.4 1.4 应用研究应用研究应用研究应用研究应用研究应用研究应用研究应用研究

1.4.1 1.4.1 髓鞘疾病髓鞘疾病髓鞘疾病髓鞘疾病髓鞘疾病髓鞘疾病髓鞘疾病髓鞘疾病

�� 将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移将由胚胎干细胞衍化而来的少突神经胶质细胞移

植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型植到髓鞘缺陷型(myelin(myelin--defieientdefieient, MD) , MD) 大鼠胚胎大鼠胚胎大鼠胚胎大鼠胚胎大鼠胚胎大鼠胚胎大鼠胚胎大鼠胚胎

的大脑脑室中的大脑脑室中的大脑脑室中的大脑脑室中的大脑脑室中的大脑脑室中的大脑脑室中的大脑脑室中, , 会广泛分布会广泛分布会广泛分布会广泛分布，，，，并形成髓鞘环绕在宿并形成髓鞘环绕在宿并形成髓鞘环绕在宿并形成髓鞘环绕在宿会广泛分布会广泛分布会广泛分布会广泛分布，，，，并形成髓鞘环绕在宿并形成髓鞘环绕在宿并形成髓鞘环绕在宿并形成髓鞘环绕在宿

主的神经轴突周围主的神经轴突周围主的神经轴突周围主的神经轴突周围。。。。主的神经轴突周围主的神经轴突周围主的神经轴突周围主的神经轴突周围。。。。

�� 将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓将分化胶质细胞移植至动物模型的脊髓, , 发现髓鞘发现髓鞘发现髓鞘发现髓鞘发现髓鞘发现髓鞘发现髓鞘发现髓鞘

生长良好生长良好生长良好生长良好。。。。生长良好生长良好生长良好生长良好。。。。

BrustleBrustle的研究的研究的研究的研究的研究的研究的研究的研究

�� BrustleBrustle等等等等将将将将等等等等将将将将 ES ES 细胞细胞细胞细胞积聚积聚积聚积聚为胚体为胚体为胚体为胚体细胞细胞细胞细胞积聚积聚积聚积聚为胚体为胚体为胚体为胚体 EB, EB, 然然然然后细胞在后细胞在后细胞在后细胞在含含含含有有有有然然然然后细胞在后细胞在后细胞在后细胞在含含含含有有有有

FGFFGF22和和和和和和和和 PDGF (PDGF (血血血血小板小板小板小板衍衍衍衍化生长因子化生长因子化生长因子化生长因子血血血血小板小板小板小板衍衍衍衍化生长因子化生长因子化生长因子化生长因子) ) 的的的的培养培养培养培养液液液液中传代中传代中传代中传代。。。。的的的的培养培养培养培养液液液液中传代中传代中传代中传代。。。。

�� 细胞由细胞由细胞由细胞由圆圆圆圆形变成形变成形变成形变成双双双双极细胞极细胞极细胞极细胞细胞由细胞由细胞由细胞由圆圆圆圆形变成形变成形变成形变成双双双双极细胞极细胞极细胞极细胞, , 对对对对单单单单克隆克隆克隆克隆抗抗抗抗体体体体对对对对单单单单克隆克隆克隆克隆抗抗抗抗体体体体 A2B5 A2B5 免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应

阳阳阳阳性性性性，，，，而而而而该抗该抗该抗该抗体是体是体是体是识别识别识别识别胶质前体细胞在细胞膜上表达的胶质前体细胞在细胞膜上表达的胶质前体细胞在细胞膜上表达的胶质前体细胞在细胞膜上表达的典典典典阳阳阳阳性性性性，，，，而而而而该抗该抗该抗该抗体是体是体是体是识别识别识别识别胶质前体细胞在细胞膜上表达的胶质前体细胞在细胞膜上表达的胶质前体细胞在细胞膜上表达的胶质前体细胞在细胞膜上表达的典典典典

型型型型抗抗抗抗原决定原决定原决定原决定蔟蔟蔟蔟的的的的。。。。型型型型抗抗抗抗原决定原决定原决定原决定蔟蔟蔟蔟的的的的。。。。

�� 生长因子生长因子生长因子生长因子撤除撤除撤除撤除后后后后生长因子生长因子生长因子生长因子撤除撤除撤除撤除后后后后, , 细胞分化为少突胶质细胞和细胞分化为少突胶质细胞和细胞分化为少突胶质细胞和细胞分化为少突胶质细胞和星星星星形胶质细形胶质细形胶质细形胶质细细胞分化为少突胶质细胞和细胞分化为少突胶质细胞和细胞分化为少突胶质细胞和细胞分化为少突胶质细胞和星星星星形胶质细形胶质细形胶质细形胶质细

胸胸胸胸。。。。在此后在此后在此后在此后胸胸胸胸。。。。在此后在此后在此后在此后 4 4 天天天天，，，，天天天天，，，，38.538.5±±±±±±±±5.8%5.8%的细胞的细胞的细胞的细胞显显显显出少突胶质细胞的出少突胶质细胞的出少突胶质细胞的出少突胶质细胞的的细胞的细胞的细胞的细胞显显显显出少突胶质细胞的出少突胶质细胞的出少突胶质细胞的出少突胶质细胞的

多极的形多极的形多极的形多极的形态态态态特特特特征征征征多极的形多极的形多极的形多极的形态态态态特特特特征征征征; ; 与与与与此同时此同时此同时此同时与与与与此同时此同时此同时此同时, 35.7, 35.7±±±±±±±±6.4% 6.4% 的细胞表达的细胞表达的细胞表达的细胞表达星星星星形胶形胶形胶形胶的细胞表达的细胞表达的细胞表达的细胞表达星星星星形胶形胶形胶形胶

质细胞的质细胞的质细胞的质细胞的标记标记标记标记质细胞的质细胞的质细胞的质细胞的标记标记标记标记(GFAP) , (GFAP) , 并呈现并呈现并呈现并呈现星星星星形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞扁平扁平扁平扁平的形的形的形的形态态态态特特特特并呈现并呈现并呈现并呈现星星星星形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞形胶质细胞扁平扁平扁平扁平的形的形的形的形态态态态特特特特

征征征征。。。。征征征征。。。。

�� 延延延延长生长因子的长生长因子的长生长因子的长生长因子的撤除撤除撤除撤除时间时间时间时间延延延延长生长因子的长生长因子的长生长因子的长生长因子的撤除撤除撤除撤除时间时间时间时间, , 如如如如超超超超过过过过如如如如超超超超过过过过 5 5 天天天天天天天天, , 会更会更会更会更促进促进促进促进少突胶质少突胶质少突胶质少突胶质会更会更会更会更促进促进促进促进少突胶质少突胶质少突胶质少突胶质

细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化, , 并有并有并有并有诸诸诸诸如如如如并有并有并有并有诸诸诸诸如如如如 CNP CNP 之之之之类的类的类的类的髓髓髓髓鞘鞘鞘鞘蛋白蛋白蛋白蛋白的表达的表达的表达的表达。。。。之之之之类的类的类的类的髓髓髓髓鞘鞘鞘鞘蛋白蛋白蛋白蛋白的表达的表达的表达的表达。。。。

Su Liu Su Liu 的研究的研究的研究的研究的研究的研究的研究的研究

�� 用用用用用用用用 RA RA 诱导诱导诱导诱导方方方方法法法法诱导诱导诱导诱导方方方方法法法法, 8 , 8 天天天天后后后后天天天天后后后后 ES ES 细胞形成胚体细胞形成胚体细胞形成胚体细胞形成胚体细胞形成胚体细胞形成胚体细胞形成胚体细胞形成胚体(EB) , (EB) , 再用再用再用再用再用再用再用再用 0. 25%0. 25%胰胰胰胰酶酶酶酶消消消消化化化化打打打打胰胰胰胰酶酶酶酶消消消消化化化化打打打打

散散散散散散散散, , 然然然然后转后转后转后转至至至至然然然然后转后转后转后转至至至至 SATO SATO 培养液培养液培养液培养液培养液培养液培养液培养液( DMEM ( DMEM 加加加加神经神经神经神经营营营营养养养养因子因子因子因子加加加加神经神经神经神经营营营营养养养养因子因子因子因子--33、、、、胰岛胰岛胰岛胰岛素素素素、、、、睫睫睫睫状状状状、、、、胰岛胰岛胰岛胰岛素素素素、、、、睫睫睫睫状状状状

神经神经神经神经营营营营养养养养因子因子因子因子、、、、转转转转铁铁铁铁蛋白等蛋白等蛋白等蛋白等神经神经神经神经营营营营养养养养因子因子因子因子、、、、转转转转铁铁铁铁蛋白等蛋白等蛋白等蛋白等, , 有有有有利利利利于神经于神经于神经于神经胶胶胶胶质生长质生长质生长质生长有有有有利利利利于神经于神经于神经于神经胶胶胶胶质生长质生长质生长质生长))。。。。。。。。�� 4 d, 4 d, 轻摇轻摇轻摇轻摇培养培养培养培养皿皿皿皿轻摇轻摇轻摇轻摇培养培养培养培养皿皿皿皿, , 使使使使黏附松散黏附松散黏附松散黏附松散的的的的少少少少突突突突胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞悬浮悬浮悬浮悬浮使使使使黏附松散黏附松散黏附松散黏附松散的的的的少少少少突突突突胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞悬浮悬浮悬浮悬浮, , 而而而而星星星星状状状状胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞则则则则仍仍仍仍而而而而星星星星状状状状胶胶胶胶质细胞质细胞质细胞质细胞则则则则仍仍仍仍

然黏附然黏附然黏附然黏附在在在在培养培养培养培养皿皿皿皿上上上上。。。。然黏附然黏附然黏附然黏附在在在在培养培养培养培养皿皿皿皿上上上上。。。。

�� 悬浮悬浮悬浮悬浮的细胞被转移到的细胞被转移到的细胞被转移到的细胞被转移到另另另另一个一个一个一个悬浮悬浮悬浮悬浮的细胞被转移到的细胞被转移到的细胞被转移到的细胞被转移到另另另另一个一个一个一个 SATO SATO 培养培养培养培养皿皿皿皿里里里里培养培养培养培养皿皿皿皿里里里里, , 两天两天两天两天后再后再后再后再次次次次转移转移转移转移。。。。这这这这样就样就样就样就两天两天两天两天后再后再后再后再次次次次转移转移转移转移。。。。这这这这样就样就样就样就

得得得得到到到到较纯较纯较纯较纯的的的的少少少少突突突突胶胶胶胶质细胞以质细胞以质细胞以质细胞以供供供供移植移植移植移植之之之之用用用用。。。。得得得得到到到到较纯较纯较纯较纯的的的的少少少少突突突突胶胶胶胶质细胞以质细胞以质细胞以质细胞以供供供供移植移植移植移植之之之之用用用用。。。。

�� 并并并并且且且且在体外在体外在体外在体外就就就就将这些细胞用将这些细胞用将这些细胞用将这些细胞用并并并并且且且且在体外在体外在体外在体外就就就就将这些细胞用将这些细胞用将这些细胞用将这些细胞用 BrdUBrdU rd DNA rd DNA 标记标记标记标记和和和和荧光技术标记荧光技术标记荧光技术标记荧光技术标记这些细这些细这些细这些细标记标记标记标记和和和和荧光技术标记荧光技术标记荧光技术标记荧光技术标记这些细这些细这些细这些细

胞胞胞胞。。。。胞胞胞胞。。。。

�� 脱脱脱脱髓髓髓髓鞘鞘鞘鞘动物动物动物动物模模模模型型型型选选选选用大用大用大用大鼠鼠鼠鼠，，，，将第将第将第将第脱脱脱脱髓髓髓髓鞘鞘鞘鞘动物动物动物动物模模模模型型型型选选选选用大用大用大用大鼠鼠鼠鼠，，，，将第将第将第将第 10 10 胸椎胸椎胸椎胸椎胸椎胸椎胸椎胸椎(T 10) (T 10) 椎椎椎椎板板板板切除切除切除切除椎椎椎椎板板板板切除切除切除切除, , 将将将将将将将将0. 1% 0. 1% 溴乙锭溴乙锭溴乙锭溴乙锭溴乙锭溴乙锭溴乙锭溴乙锭

(EB) (EB) 或或或或或或或或0. 9% 0. 9% 的的的的溶溶溶溶血血血血卵卵卵卵磷脂磷脂磷脂磷脂在在在在立立立立体定位下体定位下体定位下体定位下的的的的溶溶溶溶血血血血卵卵卵卵磷脂磷脂磷脂磷脂在在在在立立立立体定位下体定位下体定位下体定位下, , 显显显显微微微微注注注注射至射至射至射至背侧脊柱背侧脊柱背侧脊柱背侧脊柱显显显显微微微微注注注注射至射至射至射至背侧脊柱背侧脊柱背侧脊柱背侧脊柱0.5mm 0.5mm 深深深深。。。。深深深深。。。。

�� 3 3 天天天天后后后后天天天天后后后后, , 脱脱脱脱髓髓髓髓鞘鞘鞘鞘部位部位部位部位就就就就移植诱导后的移植诱导后的移植诱导后的移植诱导后的脱脱脱脱髓髓髓髓鞘鞘鞘鞘部位部位部位部位就就就就移植诱导后的移植诱导后的移植诱导后的移植诱导后的 ES ES 细胞细胞细胞细胞。。。。细胞细胞细胞细胞。。。。9 9 天天天天后组织后组织后组织后组织学检查学检查学检查学检查可可可可见见见见移移移移天天天天后组织后组织后组织后组织学检查学检查学检查学检查可可可可见见见见移移移移

植部位的脊髓有髓植部位的脊髓有髓植部位的脊髓有髓植部位的脊髓有髓鞘鞘鞘鞘包包包包裹裹裹裹。。。。植部位的脊髓有髓植部位的脊髓有髓植部位的脊髓有髓植部位的脊髓有髓鞘鞘鞘鞘包包包包裹裹裹裹。。。。

1.4.2 1.4.2 亨丁氏病亨丁氏病亨丁氏病亨丁氏病亨丁氏病亨丁氏病亨丁氏病亨丁氏病 (Huntington(Huntington’’s disease)s disease)�� Jonathan Jonathan 等等等等等等等等 1996 1996 年年年年首次首次首次首次将将将将年年年年首次首次首次首次将将将将 ES ES 细胞用于神经细胞用于神经细胞用于神经细胞用于神经退退退退行行行行性性性性疾病疾病疾病疾病模模模模细胞用于神经细胞用于神经细胞用于神经细胞用于神经退退退退行行行行性性性性疾病疾病疾病疾病模模模模

型的型的型的型的治疗治疗治疗治疗实验实验实验实验。。。。型的型的型的型的治疗治疗治疗治疗实验实验实验实验。。。。

�� 在脑在脑在脑在脑立立立立体定体定体定体定向向向向仪仪仪仪引引引引导下导下导下导下在脑在脑在脑在脑立立立立体定体定体定体定向向向向仪仪仪仪引引引引导下导下导下导下, , 向向向向向向向向 SD SD 大大大大鼠鼠鼠鼠右右右右侧侧侧侧新纹新纹新纹新纹状体状体状体状体注注注注入入入入喹啉喹啉喹啉喹啉酸酸酸酸。。。。大大大大鼠鼠鼠鼠右右右右侧侧侧侧新纹新纹新纹新纹状体状体状体状体注注注注入入入入喹啉喹啉喹啉喹啉酸酸酸酸。。。。

�� 7 7 天天天天后后后后天天天天后后后后, , 在在在在立立立立体定体定体定体定向向向向仪仪仪仪支架支架支架支架上以上以上以上以在在在在立立立立体定体定体定体定向向向向仪仪仪仪支架支架支架支架上以上以上以上以 1010μμμμμμμμl Hamilton l Hamilton 注注注注射射射射针针针针向病向病向病向病变部位变部位变部位变部位注注注注射射射射针针针针向病向病向病向病变部位变部位变部位变部位

注注注注入入入入注注注注入入入入 55μμμμμμμμl RA l RA 诱导的诱导的诱导的诱导的诱导的诱导的诱导的诱导的 ES ES 细胞细胞细胞细胞悬悬悬悬液液液液细胞细胞细胞细胞悬悬悬悬液液液液, , 细胞细胞细胞细胞量量量量为为为为细胞细胞细胞细胞量量量量为为为为 100 000100 000～～～～～～～～1 000 1 000 000000个个个个。。。。个个个个。。。。

�� 从细胞移植的从细胞移植的从细胞移植的从细胞移植的当当当当天天天天从细胞移植的从细胞移植的从细胞移植的从细胞移植的当当当当天天天天, , 即即即即给予给予给予给予环环环环胞腺素胞腺素胞腺素胞腺素即即即即给予给予给予给予环环环环胞腺素胞腺素胞腺素胞腺素 A , A , 以以以以防止防止防止防止免免免免疫疫疫疫排斥排斥排斥排斥。。。。以以以以防止防止防止防止免免免免疫疫疫疫排斥排斥排斥排斥。。。。

�� 移植后移植后移植后移植后移植后移植后移植后移植后 6 6 周周周周周周周周, , 取取取取出大脑出大脑出大脑出大脑取取取取出大脑出大脑出大脑出大脑, , 多多多多聚甲醛固聚甲醛固聚甲醛固聚甲醛固定定定定。。。。多多多多聚甲醛固聚甲醛固聚甲醛固聚甲醛固定定定定。。。。

�� 标标标标本组织本组织本组织本组织化化化化学学学学标标标标本组织本组织本组织本组织化化化化学学学学((NisslNissl & & AchEAchE) ) 染染染染色及免色及免色及免色及免疫疫疫疫组组组组化化化化检查检查检查检查染染染染色及免色及免色及免色及免疫疫疫疫组组组组化化化化检查检查检查检查, , 免免免免疫疫疫疫标记标记标记标记有有有有免免免免疫疫疫疫标记标记标记标记有有有有::�� 神经元神经元神经元神经元特异特异特异特异性性性性烯醇烯醇烯醇烯醇化酶化酶化酶化酶神经元神经元神经元神经元特异特异特异特异性性性性烯醇烯醇烯醇烯醇化酶化酶化酶化酶(NSE) ,(NSE) ,�� 神经元神经元神经元神经元特异特异特异特异性管蛋白性管蛋白性管蛋白性管蛋白神经元神经元神经元神经元特异特异特异特异性管蛋白性管蛋白性管蛋白性管蛋白, , 鼠鼠鼠鼠鼠鼠鼠鼠Thy1, 2 Thy1, 2 及及及及及及及及GABAGABA。。。。。。。。

�� 但是神经但是神经但是神经但是神经树树树树突是突是突是突是否否否否长长长长入周围入周围入周围入周围组织却无组织却无组织却无组织却无法法法法鉴鉴鉴鉴定定定定但是神经但是神经但是神经但是神经树树树树突是突是突是突是否否否否长长长长入周围入周围入周围入周围组织却无组织却无组织却无组织却无法法法法鉴鉴鉴鉴定定定定。。。。。。。。

1.4.3 1.4.3 脊髓损伤脊髓损伤脊髓损伤脊髓损伤脊髓损伤脊髓损伤脊髓损伤脊髓损伤

�� 对脊对脊对脊对脊髓髓髓髓损伤的细胞损伤的细胞损伤的细胞损伤的细胞治疗治疗治疗治疗主主主主要作用有两要作用有两要作用有两要作用有两点点点点对脊对脊对脊对脊髓髓髓髓损伤的细胞损伤的细胞损伤的细胞损伤的细胞治疗治疗治疗治疗主主主主要作用有两要作用有两要作用有两要作用有两点点点点: : �� 一是一是一是一是替代替代替代替代损伤损伤损伤损伤的神经元的神经元的神经元的神经元一是一是一是一是替代替代替代替代损伤损伤损伤损伤的神经元的神经元的神经元的神经元, , �� 二二二二是是是是修修修修复损伤复损伤复损伤复损伤部位的髓部位的髓部位的髓部位的髓鞘鞘鞘鞘。。。。二二二二是是是是修修修修复损伤复损伤复损伤复损伤部位的髓部位的髓部位的髓部位的髓鞘鞘鞘鞘。。。。

�� 1999 1999 年年年年年年年年, McDonald , McDonald 等依然等依然等依然等依然采采采采用用用用等依然等依然等依然等依然采采采采用用用用““ 44--/4+/4+””法法法法法法法法 RA RA 诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导 ES ES 细细细细细细细细胞胞胞胞胞胞胞胞, , 胰胰胰胰酶酶酶酶将胚体消化将胚体消化将胚体消化将胚体消化胰胰胰胰酶酶酶酶将胚体消化将胚体消化将胚体消化将胚体消化, , 将将将将打打打打散散散散的细胞移的细胞移的细胞移的细胞移植植植植入入入入大大大大鼠鼠鼠鼠脊脊脊脊髓髓髓髓压压压压迫迫迫迫的的的的将将将将打打打打散散散散的细胞移的细胞移的细胞移的细胞移植植植植入入入入大大大大鼠鼠鼠鼠脊脊脊脊髓髓髓髓压压压压迫迫迫迫的的的的

模型中模型中模型中模型中模型中模型中模型中模型中, , 发现这些细胞不发现这些细胞不发现这些细胞不发现这些细胞不但存活但存活但存活但存活发现这些细胞不发现这些细胞不发现这些细胞不发现这些细胞不但存活但存活但存活但存活, , 而而而而且还且还且还且还分化为少突胶质细分化为少突胶质细分化为少突胶质细分化为少突胶质细而而而而且还且还且还且还分化为少突胶质细分化为少突胶质细分化为少突胶质细分化为少突胶质细

胞胞胞胞、、、、星星星星形胶质细胞和神经元形胶质细胞和神经元形胶质细胞和神经元形胶质细胞和神经元胞胞胞胞、、、、星星星星形胶质细胞和神经元形胶质细胞和神经元形胶质细胞和神经元形胶质细胞和神经元, , 并并并并且且且且从损伤处向远端迁移从损伤处向远端迁移从损伤处向远端迁移从损伤处向远端迁移并并并并且且且且从损伤处向远端迁移从损伤处向远端迁移从损伤处向远端迁移从损伤处向远端迁移

8mm8mm。。。。进进进进一一一一步应步应步应步应用用用用步步步步态态态态分分分分析析析析仪仪仪仪来分来分来分来分析析析析。。。。进进进进一一一一步应步应步应步应用用用用步步步步态态态态分分分分析析析析仪仪仪仪来分来分来分来分析析析析, , 发现移发现移发现移发现移植植植植胚胎干细胚胎干细胚胎干细胚胎干细发现移发现移发现移发现移植植植植胚胎干细胚胎干细胚胎干细胚胎干细

胞胞胞胞组组组组比对比对比对比对照照照照组组组组胞胞胞胞组组组组比对比对比对比对照照照照组组组组((移移移移植植植植成年大成年大成年大成年大鼠鼠鼠鼠的大脑皮质的神经细胞的大脑皮质的神经细胞的大脑皮质的神经细胞的大脑皮质的神经细胞移移移移植植植植成年大成年大成年大成年大鼠鼠鼠鼠的大脑皮质的神经细胞的大脑皮质的神经细胞的大脑皮质的神经细胞的大脑皮质的神经细胞) ) 后后后后肢肢肢肢后后后后肢肢肢肢的的的的负负负负重有重有重有重有较较较较好好好好的的的的恢恢恢恢复复复复。。。。的的的的负负负负重有重有重有重有较较较较好好好好的的的的恢恢恢恢复复复复。。。。

1.4.4 1.4.4 其他其他其他其他其他其他其他其他�� ES ES 细胞细胞细胞细胞具具具具有分化能有分化能有分化能有分化能力力力力细胞细胞细胞细胞具具具具有分化能有分化能有分化能有分化能力力力力, , 而而而而且还易且还易且还易且还易于基因于基因于基因于基因操操操操作作作作而而而而且还易且还易且还易且还易于基因于基因于基因于基因操操操操作作作作, , 所所所所以以以以所所所所以以以以 NakaoNakao等等等等将胶质源性生长因子将胶质源性生长因子将胶质源性生长因子将胶质源性生长因子等等等等将胶质源性生长因子将胶质源性生长因子将胶质源性生长因子将胶质源性生长因子((glialglial cellcell--derived derived neurneur trophictrophicfactor, GDNF ) factor, GDNF ) 基因导基因导基因导基因导入入入入基因导基因导基因导基因导入入入入 ECEC--P 19 P 19 细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞, , 并并并并测测测测定其分定其分定其分定其分泌量泌量泌量泌量并并并并测测测测定其分定其分定其分定其分泌量泌量泌量泌量

和和和和活活活活性性性性和和和和活活活活性性性性, , 然然然然后将基因后将基因后将基因后将基因修饰修饰修饰修饰的的的的然然然然后将基因后将基因后将基因后将基因修饰修饰修饰修饰的的的的 ECEC--P 19 P 19 细胞经细胞经细胞经细胞经细胞经细胞经细胞经细胞经 RA RA 诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导诱导 48 48 小小小小小小小小时时时时时时时时, , 移移移移植植植植到到到到帕帕帕帕金金金金森森森森病病病病的大的大的大的大鼠鼠鼠鼠模型的模型的模型的模型的黑黑黑黑质质质质纺纺纺纺状体中状体中状体中状体中。。。。移移移移植植植植到到到到帕帕帕帕金金金金森森森森病病病病的大的大的大的大鼠鼠鼠鼠模型的模型的模型的模型的黑黑黑黑质质质质纺纺纺纺状体中状体中状体中状体中。。。。

�� 4 4 周后周后周后周后周后周后周后周后, , 免疫组织免疫组织免疫组织免疫组织化化化化学学学学显显显显示示示示免疫组织免疫组织免疫组织免疫组织化化化化学学学学显显显显示示示示 GDNF GDNF 细胞细胞细胞细胞显显显显示了神经细胞的示了神经细胞的示了神经细胞的示了神经细胞的细胞细胞细胞细胞显显显显示了神经细胞的示了神经细胞的示了神经细胞的示了神经细胞的

标标标标志志志志标标标标志志志志, , 而而而而且且且且没有过没有过没有过没有过度度度度生长生长生长生长。。。。而而而而且且且且没有过没有过没有过没有过度度度度生长生长生长生长。。。。

�� 移移移移植植植植细胞分细胞分细胞分细胞分泌泌泌泌的的的的移移移移植植植植细胞分细胞分细胞分细胞分泌泌泌泌的的的的 GDNF GDNF 阻止阻止阻止阻止了多了多了多了多巴胺巴胺巴胺巴胺阻止阻止阻止阻止了多了多了多了多巴胺巴胺巴胺巴胺(DA) (DA) 神经元的神经元的神经元的神经元的死亡死亡死亡死亡神经元的神经元的神经元的神经元的死亡死亡死亡死亡, , 而而而而且且且且使损伤使损伤使损伤使损伤而而而而且且且且使损伤使损伤使损伤使损伤 DA DA 神经重新神经重新神经重新神经重新恢恢恢恢复复复复表达表达表达表达酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟羟羟羟化化化化酶酶酶酶神经重新神经重新神经重新神经重新恢恢恢恢复复复复表达表达表达表达酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟羟羟羟化化化化酶酶酶酶( tyrosine ( tyrosine hydroxylasehydroxylase) ) 以以以以及促进及促进及促进及促进神经元的神经元的神经元的神经元的树树树树突生长突生长突生长突生长。。。。以以以以及促进及促进及促进及促进神经元的神经元的神经元的神经元的树树树树突生长突生长突生长突生长。。。。

神经生物化学思考题神经生物化学思考题

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�� 试试试试述述述述电电电电突触的结构突触的结构突触的结构突触的结构与功与功与功与功能能能能。。。。试试试试述述述述电电电电突触的结构突触的结构突触的结构突触的结构与功与功与功与功能能能能。。。。

�� 试试试试分分分分析析析析突触泡突触泡突触泡突触泡着着着着位位位位、、、、融融融融合合合合的机制的机制的机制的机制。。。。试试试试分分分分析析析析突触泡突触泡突触泡突触泡着着着着位位位位、、、、融融融融合合合合的机制的机制的机制的机制。。。。

�� 试试试试述述述述试试试试述述述述GG蛋白蛋白蛋白蛋白的结构的结构的结构的结构与功与功与功与功能能能能蛋白蛋白蛋白蛋白的结构的结构的结构的结构与功与功与功与功能能能能

�� 说说说说明神经嵴细胞的来源明神经嵴细胞的来源明神经嵴细胞的来源明神经嵴细胞的来源、、、、化分方向化分方向化分方向化分方向，，，，及及及及因因因因素素素素影响分化的影影响分化的影影响分化的影影响分化的影说说说说明神经嵴细胞的来源明神经嵴细胞的来源明神经嵴细胞的来源明神经嵴细胞的来源、、、、化分方向化分方向化分方向化分方向，，，，及及及及因因因因素素素素影响分化的影影响分化的影影响分化的影影响分化的影

素素素素。。。。素素素素。。。。

�� 试试试试述述述述神经神经神经神经营养营养营养营养因子在生长轴突因子在生长轴突因子在生长轴突因子在生长轴突及及及及其其其其与靶与靶与靶与靶细胞的细胞的细胞的细胞的联联联联系系系系保持保持保持保持中中中中试试试试述述述述神经神经神经神经营养营养营养营养因子在生长轴突因子在生长轴突因子在生长轴突因子在生长轴突及及及及其其其其与靶与靶与靶与靶细胞的细胞的细胞的细胞的联联联联系系系系保持保持保持保持中中中中

的作用的作用的作用的作用。。。。的作用的作用的作用的作用。。。。

�� 试试试试述述述述一一一一氧氧氧氧化化化化氮氮氮氮在胞内的形成在胞内的形成在胞内的形成在胞内的形成及主及主及主及主要生理要生理要生理要生理功功功功能能能能。。。。试试试试述述述述一一一一氧氧氧氧化化化化氮氮氮氮在胞内的形成在胞内的形成在胞内的形成在胞内的形成及主及主及主及主要生理要生理要生理要生理功功功功能能能能。。。。

�� 试试试试述述述述跨跨跨跨膜信号膜信号膜信号膜信号转转转转导中的导中的导中的导中的第二第二第二第二信使系统信使系统信使系统信使系统，，，，现已知有现已知有现已知有现已知有哪哪哪哪几几几几种主种主种主种主试试试试述述述述跨跨跨跨膜信号膜信号膜信号膜信号转转转转导中的导中的导中的导中的第二第二第二第二信使系统信使系统信使系统信使系统，，，，现已知有现已知有现已知有现已知有哪哪哪哪几几几几种主种主种主种主

要要要要第二第二第二第二信使分子信使分子信使分子信使分子。。。。要要要要第二第二第二第二信使分子信使分子信使分子信使分子。。。。

植植 入入 implantation

定义定义定义定义：：：：

� 胚泡胚泡胚泡胚泡埋埋埋埋入入入入子子子子宫宫宫宫内内内内膜的过程膜的过程膜的过程膜的过程。。。。

时间时间时间时间：：：：

� 受受受受精精精精后后后后 6-7天天天天开开开开始始始始，，，， 11-12天天天天完完完完成成成成。。。。

地点地点地点地点：：：：

� 子子子子宫宫宫宫底底底底及及及及子子子子宫宫宫宫体体体体。。。。

二胚层的形成期（第二胚层的形成期（第22周）周）

两胚层胚盘的形成

内细胞群分裂

� 内胚层：立方形细胞� 外胚层：柱状细胞胚盘（embryonic disc）：

胚体发生的基础。

（第2周）

三胚层胚盘的形成三胚层胚盘的形成

原条的形成：

外胚层向下迁移→原条→原结→原凹和原结

�

三胚层分化三胚层分化 differentiation

外胚层的分化

神经板→神经沟→神经褶

神经管神经管神经管神经管→前神经孔、后神经孔→中

枢、视网膜

神经嵴神经嵴神经嵴神经嵴→周围神经、肾上腺髓质

其其其其他他他他：表皮及附属器、内耳、腺垂体

�

中胚层分化中胚层分化

� 轴旁中胚层：体节→真皮、中轴骨骼、骨骼肌� 间介中胚层：泌尿、生殖系统� 侧中胚层：体壁中胚层→体壁的骨骼、肌肉、CT 、胚内体腔

脏壁中胚层→内脏平滑肌、CT

� 间充质细胞：CT、肌组织、血管

内胚层分化内胚层分化

� 随着胚盘卷折成圆柱形的胚体，内胚层包卷成管，称原

始消化管，分：前肠、中肠和后肠

� 原始消化管以后分化为消化管、消化腺、下呼吸道和肺

的上皮、甲状腺、甲状旁腺和胸腺等。

中胚层分化中胚层分化

� 轴旁中胚层：体体体体节节节节 推测胚龄的标志

� 间介中胚层

� 侧中胚层

体壁中胚层

脏壁中胚层

� 间充质细胞