В Е С Т Н И К Б И О К О Д Е К С О К ТЯ Б Р Ь 2 0 1 8 Г .5

РЕЦЕНЗИИ

РАЗДЕЛ: ВЗРОСЛЫЕ РАЗДЕЛ: ДЕТИ

8

СОДЕРЖАНИЕ

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

4

ИТОГИ КОНФЕРЕНЦИИ

51-Е ЕЖЕГОДНОЕ СОБРАНИЕ ESPGHAN

3-Е ЕЖЕГОДНОЕ СОБРАНИЕ FNM

12

НОВОСТИ

КОНКУРС ПРОЕКТОВ «ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ИНТЕРНЕТ-СООБЩЕСТВО»

18

ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ

16

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ

ПИТАНИЕ И ЗДОРОВЬЕ

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ

Аллергии

орогие читатели, кишечная микробиота, как давно известно, может влиять на наш мозг. Тем не менее двунаправленная система связи «кишечник-мозг», в которой принимает участие наша кишечная микробиота в течение десятка лет считалась и изучалась лишь как связь «микробиота-мозг». В последние годы исследования предполагают, что дисбиоз может способствовать патофизиологии таких заболеваний центральной нервной

системы как: тревожные и депрессивные расстройства, расстройства аутического спектра, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона, в то время как два последних заболевания, как правило, непосредственно связаны с поражением головного мозга.

В 2017 г. американские исследователи присвоили название «мапраноз» (микробиота-ассоциированная протеионопатия и нейровоспаление) концепции, устанавливающей связь микробиоты и болезней Паркинсона или Альцгеймера.

Их исследование указало, что участие кишечных бактерий, производящих амилоидные белки, может увеличить производство α-синуклеина в кишечнике.

Этот белок в неправильной конформации может переноситься посредством связи «кишечник-мозг» и способствовать формированию белковых агрегатов в головном мозге, приводящим к нейродегенеративному повреждению.

Профессор Джон Ф. Крайан (Институт микробиомы APC, Корк, Ирландия) особенно заинтересован в изучении роли микробиоты в процессах развития мозга, нейровоспаления и старения как части данного научного течения. В данной рассылке он объясняет, как болезни Паркинсона и Альцгеймера могут быть обусловлены кишечником, и описывает связанный с этими заболеваниями дисбиоз, а также возможную роль блуждающего нерва.

В свою очередь профессор Эммануэль Мас (детская больница, Тулуз, Франция) обсуждает роль связи «кишечник-мозг» в развитии психических заболеваний. Он высказывается по поводу недавнего китайского исследования, выявившего кишечный дисбиоз у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Согласно данной работе, численность фекальных бактерий Faecalibacterium в кишечной микробиоте может иметь обратную зависимость с тяжестью СДВГ.

Перспективы исследования и применения представляются многообещающими, о чем свидетельствуют данные работы, однако механизмы, посредством которых микробиота влияет или связана с данными заболеваниями, остаются предметом дальнейших исследований.

Приятного чтения!

ОТ РЕДАКЦИИ

ВОЗНИКНОВЕНИЕ БОЛЕЗНЕЙ АЛЬЦГЕЙМЕРА И ПАРКИНСОНА МОЖЕТ БЫТЬ СВЯЗАНО С КИШЕЧНИКОМ

Д-р Максим ПростДиректор по медицинским вопросам во Франции

Камилла Обри, д-р микробиол. наукДиректор по медицинским вопросам в международном здравоохранении

Д

В последнее десятилетие произошел бурный рост исследований роли кишечной микробиоты в регуляции здоровья мозга и заболеваний. И хотя большинство исследований было направлено на изучение расстройств, связанных со стрессом, таких как тревога, депрессия и синдром раздраженного кишечника, растущий объем исследований, пусть в большинстве и доклинических, также указывает на микробиоту в качестве посредника таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Совместное исследование показало, что микробиом играет важную роль в ключевых процессах в мозге, связанных с его развитием, нейровоспалением и старением. В настоящее время исследования в значительной мере сосредоточены на лучшем понимании точных механизмов сигнальных путей между кишечником и головным мозгом и как это может приводить к повышенной восприимчивости к нарушениям мозговой деятельности.

Профессор Джон Ф. Крайан Кафедра анатомии и неврологии, Университетский колледжКорк, Корк, Ирландия

В медицине дисциплины неврологии и микробиологии в значительной степени развивались по четким параллельным траекториям, взаимодействуя только в патологических ситуациях, когда происходит прямое инфицирование центральной нервной системы. Тем не менее за последнее десятилетие произошла революция в биомедицине с пониманием того, что микробиота кишечника (триллионы бактерий, которые находятся в кишечнике) играет ключевую роль в поддержании гомеостаза и в программировании основных систем организма, включая даже головной мозг.

Растущий объем исследований сосредоточен на освещении двунаправленных путей связи между кишечными бактериями и центральной нервной системой, связи «микробиота-кишечник-мозг», однако эта область находится в своей начальной стадии развития [1]. Изменения в микробиоме, его метаболитах и взаимодействии «кишечник-мозг» связаны с широким спектром заболеваний, в том числе с нарушениями работы

мозга. Изучение микробиома требует тесного сотрудничества врачей с учеными в области фундаментальных наук и биоинформатиками и наиболее эффективно, когда традиционные дисциплинарные барьеры между неврологией, гастроэнтерологией и микробиологией разрушены.

В доклинических исследованиях было доказано, что ряд экспериментальных моделей имеет большое значение для оценки микробиома в контексте головного мозга и поведения, включая пребиотическое и пробиотическое вмешательство, введение антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и использование безмикробных и гнотобиотических животных [1]. В клинических исследованиях большинство данных, особенно в области неврологии, основывалось на перекрестных исследованиях микробиома у пациентов с заболеваниями в с р а в н е н и и с о з д о р о в ы м и л ю д ь м и в соответствующей возрастной группе.

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Photo

: Foto

lia.

5

МЕХАНИЗМ РАБОТЫ СВЯЗИ «МИКРОБИОТА-КИШЕЧНИК-МОЗГ»Множество экспериментальных работ направлено на попытки анализа путей коммуникации между кишечником и мозгом. Бактерии кишечника влияют на центральные процессы через разнообразие механизмов (изображение 1). Во-первых, способность микробиоты синтезировать нейротрансмиттеры (т. е. γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), норадреналин и дофамин) является важным средством коммуникации. Во-вторых, микрофлора играет ключевую роль в активации иммунной системы, которая может играть основную роль в старении, неврологических нарушениях и нейродегенерации. Наконец, микрофлора производит метаболиты, включая короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые необходимы для кишечника, иммунной системы и потенциально – для здоровья мозга. Кроме того, микробиота кишечника и мозг связаны через блуждающий нерв и через регуляцию ключевых пищевых аминокислот, таких как триптофан.

Учитывая тесную связь между микробиотой кишечника и головным мозгом, неудивительно, что кишечные бактерии играют важную роль в развитии неврологических и психических заболеваний. Самое убедительное доказательство роли микробиома в функционировании мозга получено при использовании безмикробных мышей. Исследования, проведенные рядом научных групп в Канаде, Швеции и Ирландии, показали, что у безмикробных животных мозг не развивается нормально в отсутствии микробиома кишечника [2]. Кроме того, показано, что фундаментальные процессы в нервной системе, такие как миелинизация, нейрогенез у взрослых и активация микроглии, также решающим образом зависят от состава микробиоты.

МИКРОБИОТА И СТАРЕНИЕБольшое внимание уделяется также взаимосвязи между микробиомом и стареющим мозгом, что представляет особый интерес в области неврологии, поскольку многие неврологические и нейродегенеративные нарушения возникают в пожилом возрасте. Существует еще одно подтверждение того, что концепция связи микробиома со здоровым старением не нова – более 100 лет назад это отстаивал лауреат Нобелевской премии иммунолог Илья Мечников, который заметил, что сельские жители в определенном регионе

Болгарии прожили необычно долгую жизнь, что он объяснил присутствием молочнокислых бактерий в их рационе. Недавно мы пересмотрели оригинальное исследование Мечникова [3] и показали, что поведенческие нарушения у старых животных совпадают с изменениями в микробиоме. Кроме того, исследование ELDER-MET показало, что состав кишечной микрофлоры у пожилых людей связан с их общей уязвимостью здоровья и работой иммунной системы [4]. Чем более разнообразен микробиом, тем лучше состояние здоровья. Исследователи пошли еще дальше, чтобы выяснить, что является причиной разнообразия микробиома, и в первую очередь,

ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Стресс

Гипоталамус

Гипофиз

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Блуждающий нерв

Надпочечная железа

ГГН-система

Энтеральная нервная система

Нейротрансмиттеры Гормоны кишечника

5-ГТ

ДК

ЭК

Цитокины ФНО-альфа

Интерлейкин 1 бета Интерлейкин 6

B-лимфоцит

Слизистая оболочка кишечника

Воспаление

Микробиота

МетаболитыПища

ИЗОБРАЖЕНИЕ 1

Пути связи между микробиомом и головным мозгом. Существует множество прямых и косвенных путей, через которые кишечная микробиота может оказывать влияние на связь «кишечник-мозг». К ним относятся эндокринные (кортизол), иммунные (цитокины) и нервные (блуждающая и энтеральная нервная система) пути. Нейроактивные бактериальные метаболиты могут также регулировать работу мозга и поведение. Изображение подготовлено доктором Киран Сандху.

ГГН-система: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система; ЭК: эндокринная клетка; ДК: дендритная клетка

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

связь с разнообразием рациона питания. По мере того как люди едят обработанную мягкую пищу (чаще в домах престарелых), разнообразие их микробиомов уменьшается, в то время как те, у кого диета богата фруктами и овощами, имеют лучшие показатели [4]. Снижение разнообразия микрофлоры связано с сопутствующим увеличением активации микроглии, которая коррелирует с различиями в массе мозга мышей. Это способствует возрастной воспалительной реакции, известной как «инфламэйджинг», которую в свою очередь связывают с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП). Кроме того, показано, что микробиом регулирует активацию микроглии; в мозге безмикробной мыши экспрессируется дефектная микроглия, которая частично восстанавливается при восстановлении микрофлоры до контрольных показателей [5].

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА (БП)Растет понимание того, что этиология БП может быть связана с кишечником [6]. Действительно, α-синуклеин, белковый агрегат, являющийся признаком БП в головном мозге, также был обнаружен в слизистых и подслизистых нервных волокнах и ганглиях пациентов с паркинсонизмом, причем некоторые доклинические данные предполагают даже, что α-синуклеин в кишечнике может быть транспортирован в мозг через блуждающий нерв. Кроме того, функциональные симптомы кишечника, такие как запор, часто возникают как предшествующие симптомы за годы до появления каких-либо моторных симптомов.

С тех пор, как Шеперьянс и его коллеги впервые показали, что существуют специфические изменения в составе микробиома при БП [7], появилось еще больше исследований [8]. Однако на сегодняшний день нет единого мнения относительно того, существует ли конкретная микробиологическая подпись. При трансплантации мышам фекальной микробиоты, взятой у пациентов с БП, у них развились дефицит двигательной активности и нейровоспаление –

два характерных симптома БП [9]. Кроме того, симптомы ухудшились, когда мышей лечили антибиотиками. Эти исследования указали на короткоцепочечные жирные кислоты как на основные факторы нейровоспалительных процессов при БП [9]. Блуждающий нерв особенно хорошо подходит в качестве канала для передачи сигналов от кишечника к мозгу, включая либо микробный, либо прионный перенос α-синуклеина. Д е й с т в и т е л ь н о , э п и д е м и о л о г и ч е с к и е исследования, основанные на датских и шведских регистрах пациентов, показали, что стволовая ваготомия является защитной мерой от БП. Хотя в этой области наблюдается большой ажиотаж, необходимо проявлять осторожность при изучении имеющихся данных, поскольку они в основном получены от небольших типологических групп и нуждаются в продольном анализе. Для понимания того, как изменения в микробиоте могут смягчить как двигательные, так и не связанные с двигательной активностью симптомы БП, а также сопутствующих заболеваний, необходимо провести множество других механистических исследований [10].

Photo

: 123

RF.

Список литературы1. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 2012; 13: 701-12.2. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Growing up in a Bubble: Using Germ-Free Animals to Assess the Influence of the Gut Microbiota on Brain and Behavior. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19.3. Scott KA, Ida M, Peterson VL, et al. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun 2017; 65: 20-32.4. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012; 488: 178-84.5. Erny D, Hrabe de Angelis AL, Jaitin D, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nature Neurosci 2015; 18: 965-77.6. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neurosci Lett 2006; 396: 67-72.7. Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord 2015; 30: 350-8.8. Keshavarzian A, Green SJ, Engen PA, et al. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30: 1351-60.9. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016; 167: 1469-80 e12.10. Lionnet A, Leclair-Visonneau L, Neunlist M, et al. Does Parkinson’s disease start in the gut? Acta Neuropathol 2018; 135: 1-12.11. Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, et al. Microbes and Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 2016; 51: 979-84.12. Friedland RP. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J Alzheimers Dis 2015; 45: 349-62.13. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol Aging 2017; 49: 60-8.14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci Rep 2017; 7: 41802.15. Minter MR, Zhang C, Leone V, et al. Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer’s disease. Sci Rep 2016; 6: 30028.

7

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА (БА)Концепция, согласно которой микрофлора может играть роль в патофизиологии БА, не нова, и представление о том, что амилоид, скопление которого является одним из ключевых признаков БА, может выступать в качестве антимикробного пептида в головном мозге, является интригующей концепцией [11]. Однако этически трудно с точки зрения постулата Коха доказать, существует ли инфекционная причина нейровоспаления и нейродегенерации. Как и при БП, взаимосвязи между кишечными белками и здоровьем мозга уделяется повышенное внимание с пониманием того, что амилоидоподобные белки могут продуцироваться бактериями, что увеличивает α-синуклеиновую патологию у старых крыс и червей [12]. Гораздо больше работ необходимо провести для проверки наличия подобных механизмов развития патологии у людей.

Недавние перекрестные исследования установили прирост бактериальных таксонов Escherichia/Shigella, связанных, как считают, с воспалением, в фекальных образцах от пациентов с БА по отношению к контрольной группе. Кроме того, изменения микробиоты коррелировали с уровнем провоспалительных цитокинов в цельной крови [13]. Такие результаты свидетельствуют о причинной связи между нарушением регуляции микробиоты и системным воспалением, которое может инициировать или усугублять нейродегенерацию в головном мозге при БА. Тем не менее это все еще относительно небольшие исследования, и для оценки причинно-следственной связи между микробиомом кишечника и БА требуется гораздо больше исследований в более крупных типологических группах.

Параллельно показано, что ряд трансгенных мышей с БА имеет измененный микробиом [14]. Плодотворные исследования на безмикробных мышах показали, что в отсутствии микробов отчетливо наблюдается отсутствие накопления амилоидных бляшек и нейровоспаления [14].

Аналогичным образом длительное лечение трансгенных мышей APP/PS1 коктейлем из антибиотиков уменьшало накопление микроглии и астроцитов, окружающих амилоидные бляшки в гиппокампе, и приводило к уменьшению количества нерастворимых бета-амилоидных бляшек [15]. В совокупности эти исследования однозначно позиционируют микробиом как регулятор ключевых молекулярных компонентов БА.

ДАЛЬНЕЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫПонятно, что микробиом критически важен для соответствующего развития и поддержания функций мозга. Кроме того, как указывалось выше, накоплены данные как по исследованиям на животных, так и по клиническим исследованиям, указывающим на участие микробиома в различных неврологических и нейродегенеративных заболеваниях . Учитывая выраженное влияние микробиоты на регуляцию функций мозга, вполне вероятно, что ее состав влияет на прогрессирование, лечение и восприимчивость практически ко всем неврологическим нарушениям. Тем не менее существуют значительные пробелы в наших знаниях о роли микробиома в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковой амиотрофический склероз или болезнь Гентингтона, и необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать ошибки в интерпретации таких исследований. Необходимо перейти от сравнительных исследований к механистическим причинно-следственным подходам.

Кроме того, необходимы дополнительные и н т е р в е н ц и о н н ы е и с с л е д о в а н и я с использованием пробиотических штаммов и пребиотиков, и даже трансплантация фекальной микробиоты может иметь большое значение в этой области. Возможно, что такие подходы могут быть нацелены на различные нарушения, например модуляция передачи сигналов Т-лимфоцитов в головной мозг может быть полезна для ослабления нейровоспалительного состояния у пациентов после инсульта, а также у пациентов с БА и в процессе старения.

Применительно к клинической неврологии большое количество пациентов находится на лечении множеством препаратов, и растет понимание связи между микробиомом и действием лекарственного средства. Таким образом, все исследования должны быть направлены на то, чтобы провести различие между воздействием лекарств и воздействием болезней на микробиом. Кроме того, для определения потенциальной роли микробиома как биомаркера заболевания большое значение будут иметь временные исследования с участием предсимптоматических пациентов.

Питание, пожалуй, один из самых больших факторов, влияющих на микробиом. Поскольку многие неврологические расстройства влияют на аппетит, на процесс глотания и диету в целом, важно иметь хорошие данные о питании для всех исследований на людях в будущем. Кроме того, это позволит лучше понять взаимосвязь между питанием, микробиомом и головным мозгом, что имеет решающее значение как в раннем возрасте, так и по мере старения организма.

ЧТО НАМ ОБ ЭТОМ ИЗВЕСТНО?Полногеномный секвенирующий анализ штаммов C. diff ici le RT027 показал, что в период с 2000 по 2003 гг. в Северной Америке появились две независимые линии [2]. Сравнение с предэпидемическими штаммами RT027 показало, что эпидемические штаммы приобрели мутацию в гене gyrA, что привело к повышению устойчивости к антибиотикам фторхинолонового ряда.

Хотя развитие э той резистентности , безусловно, сыграло определенную роль в распространении штаммов RT027, оно также наблюдалось у неэпидемических риботипов C. difficile и было установлено у штаммов с середины 1980-х годов. Таким образом, возникновению эпидемических штаммов RT027, вероятно, способствовали другие факторы. Распространенность второго риботипа C. difficile RT078 в период с 1995 по 2007 гг. увеличилась в десятки раз в больницах и клиниках и сопровождалась увеличением тяжести заболевания [3]. Однако механизмы, способствующие повышенной вирулентности, остаются неизвестными. Поскольку линии RT027 и RT078 филогенетически удалены друг от друга, изменения, которые одновременно привели к увеличению распространенности и тяжести инфекции, могут быть обусловлены независимыми механизмами.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ? Показано, что штаммы RT027 обладают конкурентным преимуществом перед другими штаммами как in vitro, так и в мышиных моделях инфекции C. difficile. Чтобы исследовать вовлеченные механизмы, авторы изучали использование различных источников углерода различными штаммами и указали на повышенный потенциал штамма RT027

В последнее время наблюдается рост числа случаев заболевания Clostridium difficile, который стал доминирующим нозокомиальным патогеном в Северной Америке и Европе, хотя мало известно о том, что привело к этому явлению. Здесь авторы показывают, что два эпидемических риботипа (RT027 и RT078) приобрели уникальные механизмы метаболизма низких концентраций дисахарида трегалозы. Штаммы RT027 содержат одноточечную мутацию в трегалозном репрессоре*, что повышает чувствительность этого риботипа к трегалозе более чем в 500 раз.

Кроме того, пищевая трегалоза увеличивает вирулентность штамма RT027 в мышиной модели инфекции. Штаммы RT078 приобрели кластер из четырех генов, участвующих в метаболизме трегалозы, включая PTS-пермеазу, необходимую и достаточную для роста бактерий при низких концентрациях трегалозы. Авторы предполагают, что внедрение трегалозы как пищевой добавки в рацион питания человека незадолго до появления этих двух эпидемических линий способствовало положительному отбору для их появления, а также гипервирулентности.

Автор: проф. Гарри Сокол (Harry Sokol)Отделение гастроэнтерологии и питания больницы Сен-Антуан, Париж, Франция

РЕЦЕНЗИЯ РАЗДЕЛ: ВЗРОСЛЫЕ

ПИЩЕВАЯ ДОБАВКА ТРЕГАЛОЗА ПОВЫШАЕТ ВИРУЛЕНТНОСТЬ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ CLOSTRIDIUM DIFFICILE Комментарии к оригинальной статье: Коллинз и соавт. (Nature 2018) [1]

*Репрессор – это белок, который способствует негативной регуляции одного или нескольких генов, связываясь с определенной последовательностью ДНК. Эта связь препятствует транскрипции мРНК с помощью РНК-полимеразы и тем самым подавляет экспрессию генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов.

Photo

: iStoc

k.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ• Вспышки инфекции

C. difficile с гипервирулентными эпидемическими штаммами (RT027 и RT078) возникли в начале 2000-х годов.

• Трегалоза – это высокоустойчивый дисахарид, который используется в пищевой промышленности с 2000 гг.

• Штаммы RT027 и RT078 приобрели конкурентное преимущество, которое позволяет им метаболизировать трегалозу даже в низких концентрациях, что увеличивает их вирулентность.

9

Список литературы1. Collins J, Robinson C, Danhof H, Knetsch, et al. Dietary trehalose enhances virulence of epidemic Clostridium difficile. Nature 2018; 553: pp. 291-5.2. He M, Miyajima F, Roberts P, et al. Emergence and global spread of epidemic healthcare-associated Clostridium difficile. Nat Genet 2013; 45: 109-13.3. Jhung MA, Thompson AD, Killgore GE, et al. Toxinotype V Clostridium difficile in humans and food animals. Emerg Infect Dis 2008; 14: 1039-045.4. Higashiyama T. Novel functions and applications of trehalose. Pure Appl Chem 2002; 74: 1263-69.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое распространение трегалозы в пищевой промышленности совпадает с возникновением вспышек инфицирования штаммами C. difficile RT027 и RT078. Эти штаммы приобрели способность метаболизировать трегалозу в низкой концентрации, обеспечив им селективное преимущество над другими штаммами в экосистеме, в которой была представлена трегалоза. Эта способность метаболизировать трегалозу увеличивает их вирулентность. В целом полученные результаты свидетельствуют о причинной роли трегалозы, содержащейся в пище, в возникновении этих гипервирулентных эпидемических штаммов C. difficile.

ИЗОБРАЖЕНИЕ 1

Метаболизм трегалозы повышает вирулентность A: мыши, зараженные штаммом RT027 R20291Δ TreA, неспособные метаболизировать трегалозу, имеют значительно меньший риск летального исхода по сравнению с мышами, зараженными R20291. B: мыши, зараженные R20291, имеют более высокий риск летального исхода, когда трегалоза добавлена в еду.

усваивать дисахарид, трегалозу. Сравнивая геномы множества штаммов C. difficile, авторы выявили фермент, фосфотрегалазный энзим (TreA), предположительно ответственный за метаболизм трегалозы-6-фосфата в глюкозу и глюкозо-6-фосфат. Затем авторы наблюдали, что этот ген активировался у штаммов RT027 при концентрации трегалозы в 500 раз ниже, чем у других штаммов C. difficile. Более детальный анализ выявил полиморфизм транскрипционного репрессора TreA (TreR) у всех штаммов RT027 и у других родственных штаммов, ответственных за эпидемии в Европе и Австралии. Чтобы определить, является ли способность метаболизировать трегалозу фактором влияния на вирулентность, авторы ввели ее перорально мышам с трансплантированной человеческой микробиотой и инфицировали их либо штаммом RT027 (R20291), либо тем же штаммом с удаленным геном TreA (R20291Δ TreA), то есть неспособным метаболизировать трегалозу. Смертность была значительно ниже в случае штамма R20291Δ TreA (изображение 1). Во втором эксперименте авторы инфицировали мышей с трансплантированной человеческой микробиотой штаммом RT027 (R20291) в присутствии или отсутствии трегалозы в питьевой воде (в дозе, эквивалентной дозе, получаемой во время стандартного приема пищи человеком). Смертность была значительно выше при наличии трегалозы. Два комбинированных эксперимента подтверждают предположение о том, что трегалоза в пище способствует вирулентности штаммов RT027.

Генетический анализ штаммов RT078 показал вставку 4 генов, кодирующих вторую копию фосфотрегалазы (TreA2) и ее репрессора (TreR2), а также 2 других родственных генов. Подход, основанный на мутации и сверхэкспрессии, подтвердил, что эта вставка ответственна за способность штаммов RT078 развиваться в присутствии трегалозы.

КАКОЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЮТ ЭТИ РЕЗУЛЬТАТЫ?Трегалоза является чрезвычайно стабильным д и с а х а р и д о м , к о т о р ы й у с т о й ч и в к а к к высоким температурам, так и к гидролизу. Считавшийся идеальным для использования в пищевой промышленности, в основном использовался с 2000 года, когда был открыт новый недорогой производственный п р о ц е с с [ 3 ] . Е г о и с п о л ь з о в а н и е в пищу было разрешено управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2000 году и европейскими учреждениями в 2001 году. Широкое распространение т р е г а л о з ы с о в п а д а е т с п о я в л е н и е м вспышек инфицирования штаммами RT027 и RT078. В целом полученные результаты свидетельствуют о причинной роли трегалозы, содержащейся в пище, в возникновении этих гипервирулентных эпидемических штаммов C. difficile.

Тест отношения правдоподобия p = 0,025

∆treAR20291 + трегалозаR20291 - трегалоза

Тест отношения правдоподобия p = 0,002

R20291R20291

Выж

ивае

мост

ь

Время (часы)

1,0

0,8

0,6

0,4

24 48 72 96 120

A

Выж

ивае

мост

ь

Время (часы)

1,0

0,8

0,6

0,4

24 48 72 96 120

B

Хотя все больше данных свидетельствуют о роли микробиоты кишечника в развитии нервной системы, сама структура и состав микробиоты у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) остаются неясными.

Таким образом, настоящее исследование направлено на определение особенностей состава микробиоты кишечника у детей с СДВГ, не проходивших лечение, и оценку их взаимосвязи с выраженностью симптомов СДВГ. Для исследования состава микробиоты в фекалиях у 51 ребенка с СДВГ и 32 здоровых представителей контрольной группы (ЗК) использовали высокопроизводительное пиросеквенирование.

Анализ на уровне операционной таксономической единицы (ОТЕ) выявил значительное снижение фракционной представленности рода Faecalibacterium у детей с СДВГ по сравнению с ЗК. У пациентов с СДВГ численность Faecali-bacterium была обратно пропорциональна количеству сообщений родителей о симптомах СДВГ. Однако не было никакой значительной разницы в альфа-разнообразии между СДВГ и контрольными группами.

Эти результаты подтверждают связь изменений микробиоты с психическими заболеваниями, а Faecalibacterium может представлять собой потенциальный новый маркер микробиоты кишечника при СДВГ. Для подтверждения этих выводов и выяснения временных и причинно-следственных связей между этими явлениями необходимы дальнейшие исследования.

Автор: проф. Эммануэль Мас

РЕЦЕНЗИЯ РАЗДЕЛ: ДЕТИ

СОСТАВ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОСТИ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ Комментарии к оригинальной статье: Цзян и соавт. (Behavioural Brain Research 2018) [1]

ЧТО НАМ ОБ ЭТОМ ИЗВЕСТНО?В последние годы кишечник и кишечная микробиота приобрели важный статус в биологии человека, воспринимаемые некоторыми авторами как «второй или третий мозг». Более тщательно изучается связь «кишечник-мозг», исследуются нарушения ее функционирования при различных неврологических и психических расстройствах. Нарушение микробиоты кишечника отмечалось как при аутизме, так и при других психических расстройствах. Относительно СДВГ ни одно исследование не подвергло тщательному анализу микробиоту кишечника, однако некоторые авторы предполагают, что дисбиотическая микробиота кишечника может играть определенную роль (симптомы улучшаются при применении пробиотиков и ухудшаются при применении антибиотиков, а роды посредством кесарева сечения являются фактором риска для заболевания).

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?В исследование, проводившееся в одной из больниц Китая с мая 2015 года по декабрь 2016 года, вошли 51 ребенок с СДВГ в возрасте от 6 до 10 лет и контрольная группа из 32 детей. Диагноз СДВГ был поставлен на основании опросника Kiddie-SADS-PL, который включен в диагностическое пособие по психическим расстройствам: Diagnostic and Statistical Manual of

Фото

: 123

RF.

(Emmanuel Mas)Отделение гастроэнтерологии и питания детской больницы, Тулуз, Франция

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ• Связь «кишечник-мозг» играет важную

роль в различных неврологических и психических расстройствах.

• Что касается СДВГ, определенную роль в его развитии может играть нарушение микробиоты кишечника (включая уменьшение количества Faecalibacterium), как и предполагается в данном пилотном исследовании.

• Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить данный результат и оценить, облегчит ли коррекция этого дисбиоза симптомы СДВГ.

11

ИЗОБРАЖЕНИЕ 2

Корреляция между численностью Faecalibacterium и тяжестью симптомов СДВГ (A) и гиперактивности (B).

ИЗОБРАЖЕНИЕ 1

Распределение родов бактерий (≠ p < 0,05).

Mental Disorders-IV classification system (DSM-IV). Родители заполнили опросник для оценки тяжести симптомов СДВГ (родительская оценочная шкала Коннера). Дети со специфическими диетами, пробиотическим или антибиотическим лечением в течение предыдущих 2 месяцев, расстройствами пищеварения, депрессивными или тревожными симптомами, ожирением, атопическим анамнезом и/или лечением СДВГ были исключены.

Между этими двумя группами не было выявлено различий по возрасту, полу, ИМТ, способу родоразрешения или методу кормления (грудное вскармливание). Анализ микробиоты кишечника, проведенный с помощью пиросеквенирования 16S рРНК и анализа ОТЕ, не выявил различий в бактериальном разнообразии (альфа и бета). Четырьмя основными типами во всех образцах были Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinetobacteria без разницы между детьми с СДВГ и контрольной группой. Однако что касается бактериальных родов Faecalibacterium, Lachnoclostridium и Dialister, – их уровни были снижены у детей с СДВГ (изображение 1).

Численность Faecal ibacter ium обратно пропорциональна тяжести СДВГ и индексу гиперактивности (изображение 2).

КАКОЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЮТ ЭТИ РЕЗУЛЬТАТЫ?Если нарушение микробиоты кишечника сопряжено с СДВГ (как и в случае других р а с с т р о й с т в ) , с л е д у е т п о з а б о т и т ь с я о надлежащем назначении антибиотиков у детей, тем более у младенцев, для предотвращения дальнейшего развития этих расстройств.

При СДВГ, возможно, целесообразно избрать в качестве мишени Faecalibacterium, увеличивая уровень этих бактерий в кишечнике. С диетической точки зрения этому способствует средиземноморская диета и, вероятно, препятствует западная диета. Помимо этого диетического подхода, ориентированного на Faecalibacterium, необходимо также уменьшить воспаление в кишечнике, которое сопровождается сокращением численности Faecalibacterium.

Список литературы1. Jiang HY, Zhou YY, Zhou GL et al. Gut microbiota profiles in treatment- naïve children with attention deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Res 2018; 347: 408-13.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Это пилотное исследование показало, что микробиота кишечника нарушена при СДВГ. Этот дисбиоз, в частности, был связан с Faecalibacterium, родом бактерий, численность которых отрицательно коррелировала с тяжестью симптомов СДВГ.

Пока

зате

ль С

ДВГ

Faecalibacterium Faecalibacterium

R = -0,294p = 0,037

20

18

16

14

12

10

8

6

0 1000 2000 3000 4000

Гипе

ракт

ивно

сть

6

5

4

3

2

1

0

0 1000 2000 3000 4000

R = -0,564p < 0,001

A B

Род

0Относительная распространенность последовательностей (%)

#Lachnoclostridium

#Dialister

Prevotella_9

Blautia

Escherichia-Shigella

Bifidobacterium

Phascolarctobacterium

Alistipes

#Faecalibacterium

Bacteroides

0.5 1 1.5 2 5 10 15 20 40 60

СДВГКонтрольные группы

ИТОГИ КОНФЕРЕНЦИИ

МИКРОБИОТА ЖЕЛУДКА И HELICOBACTER PYLORI

Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria являются наиболее распространенными типами у H. pylori-положительных и H. pylori-отрицательных пациентов, и данная желудочная микробиота может играть роль в H. pylori-ассоциированной канцерогенности [1]. Аларкон [2] исследовал микробиоту желудка у детей с и без H. pylori; если он обнаруживал штаммы H. Pylori, то эта бактерия преобладала в микробном сообществе, если не обнаруживал, то наблюдалось более высокое бактериальное богатство и разнообразие.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА В РАННЕМ ВОЗРАСТЕНа развитие микробиоты кишечника в раннем возрасте влияют способ родоразрешения,

грудное вскармливание или питание молочной смесью, применение антибиотиков, сроки введения твердой пищи в рацион и прекращение кормления молоком.

В микробиоте кишечника новорожденного временно преобладают энтеробактерии ( E n t e r o b a c t e r i a c e a e ) и с т а ф и л о к о к к и (Staphylococcus), а вскоре – бифидобактерии (Bifidobacterium) и молочнокислые бактерии. Бифидофлора преобладает до начала введения прикорма [3].

• Дуканович [4] показал, что у детей, рожденных посредством кесаревого сечения и находящихся на грудном вскармливании, в кишечном содержимом выявлено относительно низкое содержание бактероидов (Bacteroides) – 16% по сравнению с детьми, рожденными естественным путем (73%).

• Коядо [4] продемонстрировал общие черты между микробиотой в паре «мать-ребенок» и грудным молоком, что указывает на перенос микроорганизмов в период лактации. Характерные штаммы родов Bacteroides, Bifidobacterium, Staphylococcus и Enteroccus были выделены из кишечника матери и ребенка, и характерные штаммы Staphyloccus, Lactobacillus, Enterobacter и Acinetobacter – из грудного материнского молока через 2 месяца после родов.

ПРОБИОТИЧЕСКИЕ И СИНБИОТИЧЕСКИЕ ДОБАВКИ В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ• Сообщалось, что существует связь между составом микробиоты кишечника в раннем возрасте и развитием заболеваний [5]. Исследования микробиома кишечника человека в раннем младенческом возрасте показали, что носительство микробиома с генами

51-Е ЕЖЕГОДНОЕ СОБРАНИЕ ESPGHAN

9–12 МАЯ 2018 Г.

ЖЕНЕВА, ШВЕЙЦАРИЯ

Автор: д-р Соландж Хеллер Руассант (Solange Heller Rouassant)Педиатр со специализацией в области детской гастроэнтерологии и питания Мехико, МексикаМексиканский советник NASPGHAN

устойчивости к антибиотикам приобретается в раннем возрасте и может иметь долгосрочные последствия.

• Дети на исключительно грудном вскармливании получали Bifidobacterium longum подв. infantis EVC001 (Касабури [4]) как целевой пробиотик, способный корректировать микробиом кишечника с потенциальным уменьшением пула генов, устойчивости к антибиотикам. Был сделан вывод о том, что колонизация высокими уровнями данного штамма является безопасным и неинвазивным методом снижения пула генов, придающих устойчивость к антибиотикам.

• Высокий уровень Bifidobacterium longum подв. infantis у детей на грудном вскармливании независимо от способа родоразрешения оставался стабильными в течение первого года жизни при продолжении грудного вскармливания [4].

ДОБАВКИ ДЛЯ ДЕТСКОГО ПИТАНИЯ С ПРЕБИОТИКАМИ И ПРОБИОТИКАМИ Человеческие молочные олигосахариды (HMos) представляют собой свободные, твердые и многочисленные соединения грудного молока. Разнообразие HMos в материнском молоке модулирует бифидобактериальный состав кишечника младенца.

Кишечник младенцев на искусственном в с к а р м л и в а н и и и м е е т б о л е е н и з к у ю относительную распространенность рода Bifidobacteria и более высокое микробное разнообразие. Использование пребиотиков в молочной смеси увеличивает долю бифидобактерий в кишечнике. Доступные в настоящее время пребиотики (галакто- (GoS) и фруктоолигосахариды (FoS)) метаболизируются бифидобактериями, а не организмом хозяина [5].

• Пуччо [6] дополнил молочную смесь двумя олигосахаридами «фукосиллактозой и лакто-N-неотетраозой», обычно присутствующими в грудном молоке, и получил хорошие результаты. Молочная смесь с GOS, FOS и Bifidobacterium breve M-16V компенсирует задержку колонизации родом Bifidobacterium кишечника у детей, рожденных посредством кесарева сечения, модулирует микробиоту кишечника и имитирует условия, наблюдаемые у детей, рожденных естесственным путем [6].

• Сравнение двух различных молочных смесей, дополненных только пребиотиками или пребиотиками и пробиотиками, показало профили

микробиоты кишечника, схожие с таковыми у детей на грудном вскармливании (Тимз и Фавичир [4]).

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИИ НА КОРОВЬЕ МОЛОКО (CMA)• Пробиотики рекомендуются для профилактики CMA, несмотря на то, что необходимо больше обоснований. Lactobacillus rhamnosus HN001 или Bifidobacterium lactis HN019 вводили ежедневно с 35-й недели беременности до 6 месяцев после родов матерям и с рождения до двухлетнего возраста детям. У детей, принимавших Lactobac i l lus rhamnosus , наблюдалось значительное снижение распространенности экземы в детском возрасте (Уикенз [4]).

• Высокогидролизованные молочные смеси были дополнены L. rhamnosus GG для лечения иммуноглобулин-E-опосредованной CMA и развития иммунной толерантности. Клинические исследования на здоровых младенцах и младенцах, страдающих от CMA, показали, что синбиотически дополненные аминокислотные смеси (AAF) гипоаллергенны, хорошо переносятся и гарантируют нормальное развитие.

• Представлены результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования у детей с не-IgE-опосредованной CMA (Кэнди [7]). Младенцы получали гипоаллергенную смесь AAF,

содержащую пребиотическую смесь нейтральной олигофруктозы, полученной из цикория, и длинноцепочечную Bifidobacterium breve M-16 V. На 8-й неделе наблюдались значительные различия в составе кишечной микробиоты между группами с более высоким процентом содержания Bifidobacteria, а именно – в группе с рационом, дополненным симбиотиком AAF. Регуляция микробиоты кишечника с использованием определенных синбиотиков может облегчить симптомы у детей с CMA.

ДЕТСКАЯ КОЛИКАИмеющиеся данные свидетельствуют о том, что измененная микробиота кишечника влияет на моторную функцию кишечника и вызывает газообразование у младенцев, что приводит к боли в животе/коликам. Регуляция микробиоты кишечника может играть определенную роль в лечении и профилактике детской колики.

• Кокрейн провел систематический обзор [4] профилактических пробиотиков при детской колике, он включал исследования Lactobacillus reuteri DSM, пробиотиков с несколькими штаммами, Lactobacillus Rhamnosus, Lactobacillus paracasei и Bifidobacterium animalis. Этот метаанализ не выявил различий в использовании нескольких пробиотиков относительно первичного результата. Однако более широкий анализ показал эффективность пробиотиков при детской колике (Онг [4]).

13

Список литературы1. Llorca L, Pérez-Pérez G, Urruzuno P, et al. Characterization of the gastric microbiota in a pediatric population according to helicobacter pylori status. Pediatr Infect Dis J 2017; 36: 173-8.2. Alarcón T, Llorca L, Perez-Perez G. Impact of the microbiota and gastric disease development by Helicobacter pylori. Curr Top Microbiol Immunol 2017; 400: 253-75.3. Tanaka M, Nakayama J. Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol Int 2017; 66: 515-22.4. 51st ESPGHAN Annual Meeting. J Pediat Gastroent Nutr 2018; 66 (Supl 2): 1-1177.5. Jensen ET, Bertelsen RJ, Ringel-Kulka T. Microbiota of the gastrointestinal tract in infancy. In: Floch MH, Ringel Y, Walker WA (eds). The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology. Amsterdam: Elsevier, 2017, pp. 27-35.6. Puccio G, Alliet P, Cajozzo C, et al. Effects of infant formula with human milk oligosaccharides on growth and morbidity: A randomized multicenter trial. J Pediatr Gastroent Nutr 2017; 64: 624-31.7. Candy DCA, Van Ampting MTJ, Oude Nijhuis MM, et al. A synbiotic-containing amino-acid-based formula improves gut microbiota in non-IgE-mediated allergic infants. Pediatr Res 2018; 83: 677-86.

Photo

: 123

RF.

FNM 20183-е собрание Федерации нейрогастроэнтерологии и моторики и аспирантский курс по моторике желудочно-кишечного тракта

29 августа – 1 сентября 2018 г.RAI Convention Center/Амстердам, Нидерланды

И з б р а н н ы е в ы д е р ж к и о с и н д р о м е раздраженного кишечника и микробиоте кишечника

ДИСБИОЗ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ СРКДисбиоз микробиоты и его связь с синдромом раздраженного кишечника (СРК) обсуждались на различных сессиях конференции. В частности, профессор Магнус Симрен и профессор Удай Гошаль выделили некоторые особенности, связанные с составом микробиоты больных с СРК. На основе нескольких исследований было показано, что пациенты с СРК обладают низким микробным разнообразием по сравнению со здоровыми людьми, а Methanobacteriales могут не обнаруживаться, и у таких пациентов отмечается низкое производство метана [1]. Кроме того, в подгруппе пациентов с СРК были пациенты

с дисбактериозом с повышенной численностью энтеротипов Firmicutes и Bacteroides по сравнению со здоровыми субъектами, богатыми на энтеротипы Clostridiales и Prevotella. Однако важный вопрос состоит не только в том, какие бактерии связаны с СРК, но и каково их действие в кишечнике и как они вовлечены в механизмы висцеральной гиперчувствительности , нейромоторной дисфункции, повышенной проницаемости и неспецифичного воспаления. Чрезмерное развитие микрофлоры тонкого кишечника (SIBo) может быть причиной СРК у некоторых пациентов, и текущая задача заключается в улучшении скрининга для таких пациентов, так как аспирация верхнего отдела кишечника трудновыполнима и не всегда доступна.

Для выявления таких пациентов может быть использован глюкозо-водородный дыхательный тест, который оказывается более точным,

чем лактулозо-водородный дыхательный тест [2].

РЕГУЛЯЦИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ СРКМожет ли микробиом кишечника быть изменен в терапевтических целях и может ли он облегчить симптомы СРК? Способы модуляции микробиоты кишечника включают в себя: антибиотики, пробиотики, синбиотики, изменение моторики кишечника, подбор диеты, фекальную трансплантацию и использование бактериофагов. Эти методы были рассмотрены в докладах профессора. Удай Гошаль и профессора Джованни Барбара. Роль антибиотиков наиболее очевидна у СРК-пациентов с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (SIBO). И норфлоксацин, и рифаксимин значительно более эффективны в смягчении симптомов СРК у SIBO-положительных пациентов по сравнению с SIBO-отрицательными.

3-Е СОБРАНИЕ ФЕДЕРАЦИИ НЕЙРОГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ СЕНТЯБРЬ 2018 Г.

АМСТЕРДАМ, НИДЕРЛАНДЫ

Автор: д-р Яри Пунккинен (Jari Punkkinen)Заведующий отделением эндоскопии, больница Порвоо, Департамент медицины, Финляндия

ИТОГИ КОНФЕРЕНЦИИ

15

У пациентов с СРК без запора, по данным целевых 1-го и 2-го исследований, рифаксимин облегчает общие симптомы СРК и вздутие живота. Целевое исследование 3 и дальнейшие исследования показали, что рифаксимин может быть использован повторно при рецидиве СРК с диареей без потери эффективности или появления бактериальной резистентности [3, 4]. Кроме того, рифаксимин временно снижает численность бактерий в кале, а также, по всей видимости, оказывает эубиотическое действие , повышающее численность Lactobacillaceae.

Диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (FОDMAP), по-видимому, смягчает симптомы у некоторых пациентов с СРК, но это также приводит к снижению численности Bifidobacterium в кале. У пациентов с СРК, реагирующих на диету с низким содержанием FОDMAP, показатель дисбиоза увеличивается, поэтому чувствительность к диете может быть предсказана бактериальными профилями кала. Эффективность трансплантации фекальной микробиоты при СРК остается спорной, так как это было продемонстрировано только в одном из двух крупных рандомизированных контролируемых исследований [5, 6].

Как заявил профессор Джованни Барбара (Американский колледж гастроэнтерологии) на основе метаанализа 53 рандомизированных контролируемых исследований он пришел

к выводу, что пробиотики облегчают общие симптомы СРК, а также вздутие живота и метеоризм [7]. Для подтверждения эта рекомендация должна опираться на новые высококачественные данные.

Однако не все пробиотики одинаковы. Bifidobacterium infantis 35624, как было показано профессором Эймоном Квигли, облегчает боль в животе, уменьшает метеоризм, улучшает функционирование кишечника и качество жизни у пациентов со всеми подтипами СРК, что в свою очередь оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, снижая численность С-реактивных белков (CRP) и факторов некроза опухолей альфа (TNFα) при таких заболеваниях, как псориаз, синдром хронический усталости и язвенный колит. Кроме того, предварительные результаты показывают, что в сочетании с Bifidobacterium longum 1714 он также может облегчить депрессию у пациентов с СРК.

МИКРОБИОМ И СВЯЗЬ «КИШЕЧНИК-МОЗГ»На основе доклинических исследований было показано, что метаболиты бактерий кишечника изменяют реакцию головного мозга на раздражители, однако задача состоит в том, чтобы перевести эти исследования в клиническую значимость.

В своем недавнем исследовании Хуэй Ин Ван показала, что штамм Bifidobacterium longum 1714 модулирует активность мозга во время социального стресса (связанного с игрой в Сyberball) у здоровых добровольцев на основе оценки с использованием магнитоэнцефалографии и опросников качества жизни (QoL). Кроме влияния на нервные колебания, штамм также усиливает ощущение жизненной силы и уменьшает умственную усталость по сравнению с плацебо в течение четырехнедельного периода наблюдения. Профессор Пол Энк описал взаимосвязь между стрессом или тревогой и СРК как двустороннюю, поскольку симптомы могут быть как причиной, так и следствием СРК. На основании исследования пациентов с СРК было показано, что Bifidobacterium longum коррелирует со снижением показателей депрессии и тревоги, однако в начале исследования эти показатели были недостаточно высокими для установления диагноза депрессии или тревоги [8]. Таким образом, более уместно утверждать, что этот пробиотик оказывает влияние на настроение, а не на депрессию или тревогу. Подобно Bifidobacterium longum, рифаксимин также модулирует мозговую активность, усиливает расслабление и снижает тревожность во время социального стресса на основании двойного слепого рандомизированного исследования здоровых добровольцев, проведенного с помощью магнитоэнцефалографии [9].

15

Список литературы1. Tap J, Derrien M, Törnblom H et al. Identification of an intestinal microbiota signature associated with severity of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017; 152: 111-23.2. Ghoshal UC, Sukla R, Ghoshal U. Small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: a bridge between functional organic dichotomy. Gut Liver 2017; 11: 196-208.3. Lembo A, Pimentel M, Rao SS et al. Repeat treatment with rifaximin is safe and effective in patients with diarrhea-predominant irritable bowel. Gastroenterology 2016;151;1113-214. Pimentel M, Cash BD, Lembo A et al. Repeat rifaximin for irritable bowel syndrome: no clinically significant changes in stool microbial antibiotic sensitivity. Dig Dis Sci 2017;62:2455-24635. Johnsen PH, Hilpüsch F, Cavanagh JP, et al. Faecal microbiota transplantation versus placebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, single-centre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 17-24.6. Halkjær SI, Christensen AH, Lo BZS et al. Faecal microbiota transplantation alters gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: results from a randomised, double-blind placebo-controlled study. Gut 2018 [Epub ahead of print].7. Ford AC, Moayyedi P, Chey WD, et al. American College of Gastroenterology Monograph on management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2018; 113: 1-18.8. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017; 153: 448-59.9. Wang H, Braun C, Enck P. Effects of rifaximin on central responses to social stress – a pilot experiment. Neurotherapeutics 2018; 15; 807-8.

Фото

: shu

tterst

ock

Автор: проф. Энер Чары Динлейджи (Ener Cagri Dinleyici)Профессор педиатрии, Медицинский факультет Эскишехирского университета Османгази; кафедра педиатрии, Эскишехир, Турция

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МИКРОБИОТЫ И НЕАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ДРУЗЬЯ ИЛИ ВРАГИ?Большинство недавних исследований о влиянии лекарственных препаратов на состав кишечной микробиоты было посвящено применению антибиотиков в разных возрастных группах.

Предыдущие исследования показали, что метформин, ингибиторы протонной помпы, НПВП и атипичные антипсихотики оказывают влияние на состав кишечной микробиоты. Однако эти исследования представили общие результаты для классов лекарств, но не для конкретных лекарственных препаратов. Лиза Майер и ее коллеги опубликовали свои новые результаты исследований в Nature в 2018 году, и они нацелены на создание комплексного ресурса из более чем 1000 лекарственных средств, воздействующих на микробиом (против 40 репрезентативных штаммов бактерий кишечника). Эти данные могли бы помочь дальнейшим более глубоким клиническим и механистическим исследованиям, что в конечном итоге облегчит терапию и разработку лекарств. Майер и соавт. [1] показали, что 24 % из этой 1000 препаратов ингибировали рост по крайней мере одного штамма in vitro. Влияние на кишечные бактерии препаратов, нацеленных на организм хозяина, отражается на их антибиотикоподобных побочных эффектах у людей, как и описывалось в ранее опубликованных исследованиях на человеке.

Это исследование показало, что восприимчивость к антибиотикам и лекарственным препаратам, предназначенным для человека, коррелирует между бактериальными видами, что указывает на общие механизмы резистентности и подчеркивает потенциальный риск н е а н т и б а к т е р и а л ь н ы х п р е п а р а т о в в формировании антибиотикорезистентности. Широкое распространение фармацевтических препаратов во всем мире может быть связано с дисбиозом, особенно в современных западных сообществах.

Это недавнее исследование также показало, что состав кишечной микробиоты может также влиять на эффективность и токсичность лекарств, а также может стать новой платформой для дальнейшей разработки препаратов; однако необходимы дальнейшие клинические испытания in vivo, чтобы лучше понять механизм действия. Полное понимание того, как терапевтические средства взаимодействуют с кишечными микроорганизмами, откроет путь для дальнейшего механистического раскрытия таких взаимодействий, и в конечном итоге, улучшит не только наше понимание микробиома кишечника, но также безопасность и эффективность препаратов [2].

Список литературы1. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, et al. Extensive impact of non- antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 2018; 555: 623-8.2. Maier L, Typas A. Systematically investigating the impact of medication on the gut microbiome. Curr Opin Microbiol 2017; 39: 128-35.

Фото

: shu

tterst

ock.

Photo

: 123

RF.

17

МИКРОБИОТА И МУКОВИСЦИДОЗМуковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз представляет собой прогрессирующее генетическое заболевание, которое вызывает постоянные инфекции нижних дыхательных путей и связано с различными системными симптомами и признаками. Более 70 000 человек живут с МВ во всем мире [1].

Типы и тяжесть симптомов могут сильно различаться от человека к человеку, и в основном связаны с возрастом пациента, а также со своевременностью диагностики заболевания. Дети и подростки с МВ имеют широкий спектр симптомов и признаков, включая желудочно-кишечные проявления. Недавние исследования показали, что дисбиоз сопутствует течению МВ, что и было отражено в докладах, в которых основное внимание уделяется взаимосвязи между составом микробиоты дыхательных путей, клиническими особенностями и функцией легких у пациентов с МВ [2].

Дисбиоз у пациентов с МВ может проявляться и при естественном течении заболевания (включая поражение желудочно-кишечного тракта или изменения в составе дыхательной микробиоты).

Однако пациентам требуется несколько курсов лечения антибиотиками, и эти антибиотики могут изменить состав микробиоты.

Исследования показали, что у пациентов с МВ обычно снижается количество Bifidobacterium spp., Bacteroides-Prevotella, Clostridium cluster XIVa, Faecalibacterium prausnitzii и Eubacterium rectale, тогда как численность Enterobacteriaceae и Clostridia увеличена. Де Фрейтас и его коллеги опубликовали недавнее исследование в PLOS One, посвященное оценке влияния МВ и антибиотикотерапии на состав кишечной микробиоты у 19 детей и подростков с МВ по сравнению с 17 подростками из контрольной группы такого же пола и возраста [3]. Уровень фекального кальпротектина (маркера воспаления кишечника) был выше в группе с МВ (независимо

от лечения антибиотиками) по сравнению со здоровыми представителями контрольной группы.

Авторы показали, что численность Bacteroides, Firmicutes, Eubacterium rectale и Faecalibacterium prausnitzii была значительно уменьшена, тогда как численность Clostridium difficile, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa была значительно увеличена в группе с МВ по сравнению со здоровой контрольной группой. Основные различия в составе микробиоты у больных с МВ и контрольной группы независимо от антибиотикотерапии отмечены для Eubacterium rectale, Bifidobacterium, Escherichia coli, Firmicutes, Pseudomonas aeruginosa и Clostridium difficile. Таким образом, результаты данного исследования показывают, что состав кишечной микробиоты у пациентов с МВ отличается от состава у здоровых субъектов из контрольной группы, и что частое использование антибиотиков не оказывает дополнительного влияния на эти различия.

Список литературы1. Cystic Fibrosis Foundation. https://www.cff.org2. Lynch SV. The Lung Microbiome and Airway Disease. Ann Am Thorac Soc 2016; 13 (Suppl 5): S462-S465.3. de Freitas MB, Moreira EAM, Tomio C, et al. Altered intestinal microbiota composition, antibiotic therapy and intestinal inflammation in children and adolescents with cystic fibrosis. PLoS One 2018; 13: e0198457.

Photo

: 123

RF.

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНКУРС НАУЧНЫХ

ПРОЕКТОВ 2019

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Пожалуйста, отправляйте заявку на электронную почту:apply@BiocodexMicrobiotaFoundation.com

Дополнительная информация доступна по адресу: www.BiocodexMicrobiotaFoundation.com

Решение Международного

научного комитета:

март 2019 г.

Размер гранта: 200 000 евро

Крайний срокподачи заявки:

30 ноября 2018 г.

Affiche_BMF_A4_2019_3.indd 1 12/06/2018 12:47

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ

Аллергии

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ

ПИТАНИЕ И ЗДОРОВЬЕ

НОВОСТИ

Сайт фонда позволяет вам узнать для себя об открытых на данный момент конкурсах научных проектов:

• Международный конкурс проектов 2019 года посвящен теме «Микробиота кишечника и метаболизм лекарственных средств». Крайний срок подачи заявок – 30 ноября 2018 года.

• В настоящее время также продолжаются два национальных конкурса проектов (зарезервированных для ученых, работающих в соответствующих странах):

Сайт института предоставляет широкой общественности два новых тематических файла:

• «Питание и здоровье: роль микробиоты кишечника в метаболических расстройствах»;

• «Аллергии: роль микробиоты».

Он также был дополнен новым разделом, озаглавленным «Узнать больше». Это позволяет улучшить знания по всем рассматриваемым темам. Не забывая, конечно, про новости, которые будут добавляться каждую неделю к уже богатому собранию новостей.

• Дополнительная информация представлена на сайте www.bmi.biocodex.ru

И в социальных сетях:

@Mycrobiota

Mycrobiota – Biocodex Microbiota Institute

КОНКУРС ПРОЕКТОВ

ФОНД МИКРОБИОТЫ «БИОКОДЕКС»

ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ИНТЕРНЕТ-СООБЩЕСТВО

ИНСТИТУТ МИКРОБИОТЫ «БИОКОДЕКС»

Страна Тема Форма заявки должна быть возвращена до

ФРАНЦИЯ Кишечная микробиота 31 декабря 2018 г. и здоровье человека

ФИНЛЯНДИЯ Роль микробиоты кишечника в поддержании 13 января 2019 г. здоровья и развитии заболеваний человека

• Дополнительная информация представлена на сайте www.bmf.biocodex.ru

19

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНКУРС НАУЧНЫХ

ПРОЕКТОВ 2019

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Пожалуйста, отправляйте заявку на электронную почту:apply@BiocodexMicrobiotaFoundation.com

Дополнительная информация доступна по адресу: www.BiocodexMicrobiotaFoundation.com

Решение Международного

научного комитета:

март 2019 г.

Размер гранта: 200 000 евро

Крайний срокподачи заявки:

30 ноября 2018 г.

Affiche_BMF_A4_2019_3.indd 1 12/06/2018 12:47

Авеню Галльени, 7 – 94250 Жантийи – тел.: +33 1 41 24 30 00

Редакторы Д-р Максим Прост (Maxime Prost) Директор по медицинским вопросам во Франции Камила Обри (Camille Aubry), д-р микробиол. наук Директор по медицинским вопросам в международном здравоохранении

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯПрофессор Джон Ф. Крайан (John F. Cryan)Кафедра анатомии и неврологии, Университетский колледж г. Корк, Корк, Ирландия

Раздел: взрослыеПрофессор Гарри Сокол (Harry Sokol) Отделение гастроэнтерологии и питания больницы Сен-Антуан, Париж, Франция

Раздел: детиПрофессор Эммануэль Мас (Emmanuel Mas) Отделение гастроэнтерологии и питания детской больницы, Тулуз, Франция ИТОГИ КОНФЕРЕНЦИИД-р Соландж Хеллер Руассант (Solange Heller Rouassant) Педиатр со специализацией в области детской гастроэнтерологии и питания Мехико, МексикаМексиканский советник NASPGHAN

Д-р Яри Пунккинен (Jari Punkkinen) Заведующий отделением эндоскопии, больница Порвоо, Департамент медицины, Финляндия

Обзор литературыПрофессор Энер Чары Динлейджи (Ener Cagri Dinleyici) Профессор педиатрии, Медицинский факультет Эскишехирского университета Османгази; кафедра педиатрии, Эскишехир, Турция

ПодготовилРедактор: John Libbey Eurotext 127, avenue de la République 92120 Montrouge France (Франция) www.jle.com

Графический дизайн: Agence Wellcom

Реализация: Scriptoria-crea

Фото: Фото на обложке: Clostridium difficile, Shutterstock 703823515

BM

I-18

.15

(10.

18) -

Cod

e S

AP

: 98

931

- A

chev

é d’

impr

imer

par

Cor

let,

Impr

imeu

r, S

.A. e

n oc

tobr

e 20

18