בסיסולוגיה-סיכום2008

הבסיס המולקולרי של המחלות

1 2008' סמסטר ב


2008' סמסטר ב

2 ) -אבי אורטרגר(שיטות אבחון בגנטיקה – 1 שיעור 7 –) אבי אורטרגר(שיטות אבחנה למוטציות ידועות ולא ידועות – 2שיעור 13 ) -לינה באסל( 1השונות של מחלות גנטיות – 3שיעור 20 ) -לינה באסל( 2השונות של מחלות גנטיות -4שיעור 27 ) -שוחט(השונות של הגנום והשימושים הקליניים באבחון – 5שיעור 30 ) -שוחט(גנטיקה של אוכלוסיות – 6שיעור 34 ) -שוחט(הגנום המיטוכונדריאלי + תרגול – 7שיעור

39 ) -פרידמן. מ(כרומוזומים ומחלות כרומוזמליות – 9ר שיעו 47 ) -פרידמן. מ(תסמונות כרומוזמליות – 10שיעור 54 ) -פרידמן. מ(תורשה שאינה מנדלית – 12שיעור 61 ) -אבי אורטרגר( 1גנטיקה של סרטן – 8שיעור 66 ) -אבי אורטרגר( 2גנטיקה של סרטן – 11שיעור 71 ) -חופית כהן(פרוטאינים -ליפו – 13שיעור 77 ) -חופית כהן(טרשת עורקים – 14שיעור 83 ) -חופית כהן(סטיות מטבוליות מולדות –ליפידים – 15שיעור 90 ) -נילי שיינפלד(פורפיריה – 16שיעור 96 ) -קוניקוף(מלחי מרה ובילירובין – 17שיעור 106 -)אסתר שני( PTH –משק הסידן – 18שיעור 114 ) -אסתר שני( 1קלצמיה -היפר, Dוויטמין calcitonin –משק הסידן – 19שיעור

123 ) -אסתר שני( 1קלצמיה -והיפו 2קלצמיה -היפר –משק הסידן – 20שיעור 132 ) -אסתר שני(ומשק הזרחן והמגנזיום 2קלצמיה -היפו –משק הסידן – 23שיעור 140 ) -קרסיק(השמנה – 21שיעור 149 ) -נחום ויסמן( 1תזונה – 24שיעור 159 ) -נחום ויסמן( 2תזנה – 25שיעור 169 ) -רובינסון(מחלות של רקמות חיבור – 26שיעור

177 ) -שמעון אפרת( type1סכרת – 22שיעור

186 ) -חנה קנטי( type2סכרת – 27שיעור

195 ) -פיה רענני(אנמיות מגלובלסטיות ומאקרוציטיות – 28שיעור 203 ) -יצחק בן בסט(המוגלובין – 29שיעור 209 ) -ענבל. א(קרישת דם – 30שיעור 219 ) -ענבל. א( VWFפקטור הקרישה – 34שיעור

224 ) -אילנה גוזס(אלצהיימר – 35שיעור 230 ) -עמי סלע-בן(הומוציסטאין – 31שיעור

235 ) -עמי סלע-בן(אלבומין – 32ור שיע 240 ) -עמי סלע-בן( 1חלבוני הדם – 36שיעור 246 ) -עמי סלע-בן( 2חלבוני הדם – 37שיעור 252 –) עמי סלע-בן( 3חלבוני הדם – 38שיעור

254 -סיום

)אבי אוטרגר –פרקינסון (לא למבחן , לא מופיע בסיכומים – 33שיעור ***



(אבי אורטרגר -1) –שיטות אבחון –גנטיקה

הגנום

).כרומוזמים 46(זוגות כרומוזמים 23בגנום

וזוג כרומוזמי מין, זוגות כרומוזמים אוטוזומליים 22

זוגות בסיסים 1093x –אורך הקוד הגנטי

)האמיתיאך עם פרוייקט הגנום התברר המספר , גנים 000100,-ההערכה בעבר הייתה שיש כ(גנים 23,000-יש כ

).גנים(לחלבונים קודדיםמ) מהגנום(הבסיסים מ 3%רק

.מתילציות, השתקה של גנים, להיסטונים, קשור לאריזה, מעל הגנום –אפיגנטיקה

. עדיין יודעים מעט מאוד על הגנום –למרות שהתגלה הרצף – פרויקט הגנום

גן

הגן מחולק לאקסונים . היחידה הבסיסית היא הגן

והסיום בקצה 5'ההתחלה בקצה (יש לו כיווניות .ואינטרונים

המכיל (יש אזור רגולטורי 5בקצה , לפני הקוד הגנטי). 3'

).'פרומוטור וכיוב

.Poly-Aיש זנב STOP-אחרי ה. STOP-ומסתיים ב ATG-השעתוק מתחיל ב

שעתוק

RNA ובשלב הבא ה, ראשוני מכיל את האינטרונים-RNA הראשוני עובר

splicing ,האינטרונים יוצאיםו.

Alternative splicing – לעתים חלק מהאקסונים יוצאים יחד עם האינטרונים ,

. וכך נוצרים חלבונים שונים מאותו גן

תרגום

שמסיימים STOPקודוני 3יש . כל שלישיית בסיסים היא קודון לחומצת אמינו

.אחד STARTוקודון , את התרגום



DNA-מבנה ה

מתפרק RNAלעומתו ). נשמרת אלפי שנים(היא מולקולה יציבה ביותר DNA-ה

.באופן מיידי

DNA שנוצר עקב קומפלמנטציה , גדיל-הוא דוCG )שלושה קשרי מימן (ו-AT ) שני

כוחות המשיכה הכימיים בין הנוקלאוטידים הם , הקומפלמנטציה). קשרי מימן

. הביוכימיות והמולקולריות ולדיאגנוסטיקה, הבסיס של הראקציות הגנטיות

.י חיזור"י חום או ע"ע) דנטורציה/דיסאוציאציה( DNAאפשר להפריד בין שני סלילי

DNA הפרדת/יהוישיטות לז

מטען חשמלי שלילי כך שאפשר להריץ את המולקולה DNA-ל -ל אלקטרופורזה'ג .1

כי , פ גודל"ע DNA-וכך להפריד את ה) מהקצה השלילי לקצה החיובי(בשדה חשמלי

). למעלה(המולקולות הקטנות ירוצו יותר מהר והארוכות יישאר קרוב לקצה השלילי

.UV-ואז מקרינים ב Ethidium Bromideל עם הצבע 'גמריצים את הדוגמא ב

. ובודקים את רדיואקטיביות הדוגמא גלאי באופן רדיואקטיבילחילופין מסמנים

2. Capillary gene scan – לטיני ומריצים חתיכת 'קפילרה בחומר גממלאיםDNA

. על הקפילרה" שמסתכלת"מבחוץ יושבת קרן לייזר . עם סמן פלורסנטי בצבע מסוים

-לפי סמני גודל ניתן להסיק על גדלים של חתיכות ה. פס תוצרילייזר קרן , רהעובר בקפיל DNA-כל פעם שהב

DNA שעוברות בקפילרה .

שיטות אבחון

1 .Southern Blot – DNA

. ל'ומריצים על ג, כים באנזים רסטריצקיהתומריצים אותו וח, הגנומי DNA-מפיקים את ה, לוקחים דם

לכל אחד אתר הכרה (אנדונוקלאזות שיודעות לחתוך רצפים מסוימים בלבד , אנזימים – אנזימי רסטריקציה

.ל אלקטרופורזה'לאחר שימוש באנזימים אלה ניתן להפריד את הדוגמאות בג). אחר

. ל'הדגימה מתפזרת לחלקים גדולים וקטנים על הג

, עליו שמים ממברנה טעונה חיובית, ל'נמצא בג DNA-ה

י נמשך למטען השליל DNA-כך שה

את הממברנה . ונדבק לממברנה, החיובי

שמים עם גלאי מסומן רדיואקטיבית

שוטפים את ואז , שיעשה היברידיזציה

לאחר מכן חושפים . הגלאים שלא נקשרו

את הממברנה עם הגלאי שנדבק לפילם

.צילום



Fragile X syndrome – זוהי המחלה השכיחה . 1:4000: השכיחות. מחלה שמביאה לפיגור שכלי

X-נוסף שמפצה על ה Xשכן יש להן , רק חלק מהבנות יהיו חולות במחלה. ביותר שגורמת לפיגור שכלי

).שלא נמנה כעת(במחלה זו מעורבים גם סימפטומים נוספים . השבור

-באיזור ה( 5'-באזור בקצה ה – מוטציה דינאמית

UTR ,(יש קודון –) לפני הגןCGG ( שחוזר על עצמו

. פעמים 30-כ

55 >repeats – נורמלי

55 < repeats < 200 – pre-mutation ,

mutation .הן נשאיות של , נשים הן בסיכון

ויש סיכוי שילדיהן , מוטציה לסינדרום-הפרה

.יהיו חולים

repeats > 200 – חולים בסינדרום ה, מחלה-X השביר

נראה את המקטע –חזרות או פחות 55מכיל אם המקטע . מזהה את הקצה שמכיל את החזרות probe-ה

ל יהיה 'המקטע המתקבל על הג –חזרות 200קטע מכיל מעל מאם ה). קרוב לקצה החיובי(ל 'נמוך על הג

. DNAהשיטה משמשת לקביעת גודל של פרגמנטים של ). קרוב לקצה השלילי(גבוה

2 .Northern Blot – RNA

מידת ביטוי (זו אפשר לבדוק כמותיות וגודל שעתוק בשיטה. RNA-מכיוון שהוא עוסק ב, כמעט ולא הגיע לידי שימוש

הומוזיגוט או , אאוט-למשל האם מדובר בעכבר נוק. )גנים

. הטרוזיגוט

3 .PCR – Polymerase Chain Reaction

כל . מעותק יחיד למאות DNAהשיטה מאפשרת הגברה של מקטעי

35לאחר . שהייתה שם קודם DNA-מחזור מכפיל את כמות ה

הרההגב( עותקים של המקטע שרצינו להגביר 235מחזורים נקבל

הוא מקור הפולימארזות הללו( גבוהות' שאינם מתפרקים בטמפ) ראזותפולימ(משתמשים באנזימים .)פוננציאליתסאק

, Reverse-ו Forwardמשתמשים בפריימרים ). לא מהאדם

.ובנוקלאוטידים DNA-שמשכפלת את ה בפולימארז

:PCRשלושת שלבי מחזור אחד של

הפרדה של הגדילים בחימום -denaturation .א

DNA-פריימרים נדבקים למקטע ה -annealing .ב

תרמופילית תשלים את פולימארז -extenstion .ג

הגדילים



היעילות . כך שנקבל הגברה של יותר מפרגמנט אחד, אפשר לשים יותר מזוג פריימרים אחד – Multiplex PCR. א

. בשיטה זו גבוהה יותר

Muscular Dystrophy – במחלה זו משתמשים בשיטתMultiplex PCR הגן . למטרות דיאגנוסטיות

). בבנים(לידות 1:3000שכיחותה , Xיושב על כרומוזום

–אם הגן לא תקין . תאי-חלבון שמהווה חלק מהשלד התוך -בחלבון הדיסטרופין המחלה נובעת ממוטציה

. ובפעוטות מאבחנים את המחלה, הילד נולד בריא לחלוטין

לחייהם הם 20-הולקראת שנות , תחילה יש בעיה ביציבה והבליכה. זוהי מחלת ניוון שרירים חמורה

והוא , מיליון בסיסים 2-גודלו כ, הגדולים בגנום הגן שגורם למחלה הוא אחד הגנים. מתקשים גם בנשימה

) deletion(כ הבעיה היא של חסר "בד). בסיסים 10000-15000אורכו של גן ממוצע (אקסונים 79-מחולק ל

של האקסונים שנוטים להיות Multiplex PCRכדי לאבחן את המחלה עושים . של אקסון אחד או יותר

תתרחש –) כ הטרוזיגוטיות לחסר"שהן בד(ל זכרים כי בנקבות את הבדיקה אפשר לעשות רק ע. חסרים

. הגברה של האקסון הנבדק מהכרומוזום התקין

SMA – Spinal Muscular Atrophy – הינם 1:50-כ(מחלה אוטוזומלית רצסיבית שכיחה למדי

אזורים בהם שכיחים מקרים רבים של ( hotpsotבאיזור 5המחלה נמצאת על כרומוזום ). נשאים למחלה

המביאה , המחלה מביאה לדגנרציה של נוירונים מוטוריים). 'רקומבינציות וכיוב/חוסרים של גנים/הכפלות

חולים יש חסר בגן /ואצל נשאים, על שני הכרומוזמים) SMN1(גנים 2באופן תקין יש . לשיתוק הדרגתי

SMN1 ) מבצעים). חסר אחד ועותק תקין –יגוטים אצל הטרוז, שני חוסרים –אצל נשאיםPCR על המקטע

). אין מה להגביר, כי המקטע חסר( PCRהחסר ואצל חולים לא מתקבלת הגברה של

: ישנם שלושה סוגים קליניים

a. Type1 – Werdnig Hofmann

b. Type2

c. Type2 – Kugelberf-Welander

.שיטה שיודעת לומר כמה עותקים של הגן יש ולא רק האם הוא קיים או לא – Quantitive PCR. ב

SMA – Spinal Muscular Atrophy- מכיוון שאפשר לדעת האם , כעת אפשר לזהות את הנשאים

.יש עותק אחד של הגן או שניים

עם שני עותקים תקינים של אותו הגן על כרומוזום אחד נשא –הבעיה

וללא גנים כלל על הכרומוזום השני ייתן לנו את אותה תוצאה כמו אדם

. בריא עם שני עותקים תקינים של הכרומוזים עם גן אחד על כל כרומוזום

–) כאילו האדם בריא(כלומר בחלק מהנשאים נקבל אבחנה שלילית

False Negative . רק לאחר מחזורים רבים שלPCR ,אפשר להשוות את , כשמגיעים לשלב הלינארי

) ואז כנראה שמדובר באדם בריא(ולהבין האם יש כמות כפולה של המקטע , הכמויות של הדוגמא שהוגברה

). ואז כנראה שמדובר בנשא(או כמות קטנה



MLPA )Multiplex Ligation-dependent Probeשיטת . ג

Amplification(- מריצים לאחר ה-PCR את הבדיקה בקפילרה

קרן הלייזר יודעת האם יש כמות גדולה . עליה מסתכלת קרן לייזר

). היא נותנת פיק גבוה ופיק נמוך(או כמות קטנה של הדוגמא

השיטה נחשבת לשיטה חצי כמותית כי היא נותנת פיקים שונים

באופן עקרוני לגובה הפיק . ותו אדםעבור אותה בדיקה של א, עבור אותה דוגמא

. 2או 1, 0: שנותנת קרן הלייזר צריכות להיות שלוש אופציות בלבד

PGD. כיום אפשר לעשות דיאגנוסטיקה על תא אחד –) משמאל' ר( Nested PCR. ד

שיטה שבה עושים הפרית מבחנה לצורך גילוי מומים גנטיים ומצבעים את הבדיקה –

לוקחים זוג פריימרים מרוחק אחד מהשני ועושים . טרם השרשה ברחם האישה

-את ה. לאחר מכן לוקחים זוג פריימרים פנימיים לאיזור שרוצים לבחון. אמפליפיקציה

PCR אן מכ(השני עושים על הפרגמנט הראשון שהוגברNested.(

Northern-שיטה אלטרנטיבית ל – RT-PCR – Reverse Transcriptase PCR. ה

Blot , הנעשית עלmRNA ה. שבודד מתוך רקמה-RNA וכדי להפוך את המולקולה לחומר שאפשר , הוא מאוד לא יציב

לצורך כך משתמשים באנזים ). cDNA )complementary DNA-ל RNA-הופכים את ה –לעשות עליו דיאגנוזה

Reverse Transcriptase שיודע להשלים גדילDNA עלRNA .כ משלימים את הגדיל היחיד של ה"אח-DNA גדיל -לדו

DNA )ds-DNA (גדיל אפשר לעשות מניפולציות רבות כי זו מולקולה שיציבה משמעותית -ועל הדו, בעזרת פולימראזות

. RNA-מה



(אבי אורטרגר – 2) –שיטות אבחנה למוטציות ידועות ולא ידועות –גנטיקה

של 1%שנמצא בלפחות , שינוי שכיח –ופולימורפיזם , שינוי שגורם למחלה –מוטציה : כיום יש חפיפה בין מושגים

.האוכלוסיה ואין לו תפקיד ברור ביצירת מחלה

:סוגי מוטציות

לדוגמא עוד לפני . והעובר החדש נוצר עם המוטציות, שינויים שנמצאים בתאי המין של ההורים – Germline .א

. בנשים CF-ההריון ניתן לערוך בדיקות ל

.אלו המוטציות שנראה בסרטן. במהלך החיים ואינן עוברות בתורשה, נוצרות בתאים כל הזמן -Somatice .ב

1 .Point mutation – החלפת בסיס אחד

החלפת פורין בפורין ופירמידין בפירמידין – Transition .א

.החלפת פירימידין בפורין – Transversion .ב

Point mutation ל, יכולה לגרום לשינוי של חומצת האמינו-Stop codon ,או לא לגרום לשינוי כלל.

המוטטציה הקלאסית הייתה בחומצת האמינו השישית של , אמריקאים-שכיחה באפרו – אנמיה חרמשית

. Val-הפכה ל Gluוכך , T-הוחלף ב Aהבסיס . β-globinהחלבון

Point mutation מסווגת לפי השינוי לו הן גורמות:

ה חומצת אמינו אחת באחרתפימחל -Missence .א

אינה גורמת לשינוי בחומצת אמינו – Silent .ב

).Stop codon )TAA, TAG, TGAמחליפה חומצת אמינו באחת משלושת – Nonsense .ג

2 .Deletion/Insertion

Deletion – מתוך הקוד הגנטי נעלמים חלק מהבסיסים

Insertion – מתוך הקוד הגנטי מוחסרים בסיסים.

CF- המוטציה הכי ידועה ב-CF )מחולי 70%-אשר מוצאים ב, )מחלה מורשת רצסיביתCF :Delta-F508 .

). F )Phenyl-alanineחומצת האמינו החסרה היא –בשרשת החלבון 508במוטציה זו במקום

השכיחה ביותר בארץ היא דוקא . CFמוטציות בגן של 1000ידועות מעל CF-ב, באופן טיפוסי אין רק מוטציה אחת

.Delta-F508ולא ) W1282X(מוטציה אחרת

.מוטציות שונות יכולות לגרום לאותה מחלה

3 .Frameshift

. כך שמסגרת הקריאה מוסטת, נוסף/גום החלבון ממשיך ללא בסיס שחסרתר

. חומצת אמינו אחת תחסר בחלבון, אין הסטה של מסגרת הקריאה -בסיסים 3 אם חסרים

. אלא תתווסף לנו חומצת אמינו אחת, לא נראה הסטה במסגרת הקריאה, שוב –בסיסים 3במקרה שבו נוספו



שיטות איתור מוטציות

מוטציה ידועה

1. RFLP )Restriction Fragment Length Polymorphism- ( אם המוטציה מעורבת באתר חיתוך של אנזים

נום המלא את דפוסי החיתוך של נשווה בג. ניתן לבדוק האם הגן תקין בעזרת אנזימי רסטריקציה –רסטריקציה

). כ יחסרו אתרי חיתוך"שבו בד(האנזימים בגן התקין ובגן המוטנטי

2. ASO )Allele Specific Oligonucleotides (– מקבעיםDNA יברידזיציה עם פרגמנט יוצרים הו, לממברנה

האם הפרגמנט שלפנינו הוא כך ניתן לדעת. או את הרצף המוטנטי WT-את האו שמכיר )ASO(גלאי , ידוע

.autoradiograpghy –הסיגנל הנוצר . נורמלי או מוטנטי

3. RE-PCR – למהגנום פרגמנט קטן לוקחים-PCR )ולא את כל הגנום כמו ב-RFLP( .שיטה פשוטה וזולה .

קל לבדוק רק פרגמנט אחד שבו צפויה להתרחש מוטציה ב –ברגע שהמוטציה ידועה-PCR.

ידועהמוטציה לא

1. Gold standard- Sequencing – ומטיכיום הריצוף הינו כמעט אוט .

הקומפלמנטריים לרצף הגן הידוע, יוצרים פרגמנטים בכל האורכים

הוכנס לו סובטרט (ומסמנים את הקצה שלהם בבסיס שנעשה בו שינוי

). פלורסנטי/עוצר ראקציה וסימון רדיואקטיבי

.ל'הריצה בגמטה למעלה לפי בונים את הרצף מל

בשיטה הפלורסנטית מסמנים כל בסיס בצבע אחר וקוראים את

כל פרגמנט רץ -כיום ). שוב מלמטה למעלה(הפרגמנטים לפי הצבע

. ל'ולא בתוך ג, בתוך קפילרה מול קרן לייזר

Colon cancer – בודקים את –ל "השימוש של השיטות הנ

השינוי הוא . שמביא למחלה) אקסונים 15שבו ( APCרצף הגן

-ה). stop codon( TGAיש ) CGA )Argבמקום : 9באקסון

Stop מתחיל הסרטן 20-ובשנות ה, גורם לפוליפים בגיל נעורים ,

.לחיי החולים 40-שמביא למוות עד שנות ה

2. DGGE )Denaturing Gradient Gel Electrophresis (– בודקים

.100%-או לא קומפלמנטרי ב 100%-האם הרצף קומפלמנטרי ב

כשנשים את –בסיסים 200אם יש הבדל בבסיס אחד בתוך פרגמנט של

דפוס הריצה של המוטנט שונה מדפוס –ל בתנאים המתאימים 'הפרגמנט בג

של דיסאוציאצית הגדילים משתנה כשיש ' גם הטמפ. WT-הריצה של ה

. ל בריכוזי מלחים שונים'הרצה בגי "האבחון נעשה ע. חוסר התאמה מזערי

.אבל השיטה הייתה מסובכת, הדטקציה היתה טובה



3. TGGE )Temperature Gradient Gel Electrophresis (– שיטה הזהה ל-DGGE מלבד השימוש בגרדיאנט

.ראגנט מחזר/ל ולרא בגרדיאנט מלחים'של טמפרטורה לאוך הג

4. SSCP )Single Strand Conformation Polymorphism( –

שהתקפלו על (את הגדילים הבודדים , DNA-מפרידים בין גדילי ה

–כשיש מוטציה . ובודקים את דפוס הריצה, ל'מריצים בג) עצמם

20-30%אך היא מפספסת , השיטה הייתה טובה. ודפוס הריצה שונה, הקונפורמציה של הגדיל משתנה

.מהמקרים

5. Heteroduplex formation – שיטה משמעותית יותר מהירה מ-DGGE ) במקום

בו , כשיש מוטציה אין קומפלמנטריות באיזור מסוים). דקות 7שעות מחכים 24לחכות

. יזרימריצים את המקטע בתנאים הנכונים בקפילרה עליה מסתכלת קרן ל. נוצרת בועה

כשהפרגמנט לא . לא עובר כמו מקשה אחת heteroduplex-ה –אזור חוסר ההתאמה

זוהי אחת . ויש הבדל בין הפיקים, יש כמה פיקים, נוצר זוג שהריצה שלו לא סדירה, תקין

.השיטות הנפוצות והיעילות שיש

6. Gold standard- dHPLC )denaturing High Performance Liquid

Chromatography (– לא . גדיל-מבוסס על חוסר ההתאמה של הדו

כ צריך "אח(מגלה גדיל שחשוד שיש בו מוטציה , מגלה את המוטציות

ואם קיימת מוטציה יש , בחימום DNA-מפרידים את גדילי ה). לרצף

, השיטה מהירה. הדיסאוציאציה תהיה נמוכה יותר' חוסר התאמה וטמפ

. רגישה ומדוייקת

7. PTT – )Protein Truncation Test- ( שיטה ספציפית שיוצאת

אפשר לקחת . יווצר חלבון קצר יותר – Stop codonאם יש , משימוש

ואז לחלבון RNA-של החולה ובמעבדה לגרום לשעתוק ל DNA-את ה

). אם כי לא יודעים מי המוטציה( Stop codonנדע שיש לנו בגנום –אם החלבון שמתקבל קצר יותר –

Missense א היא לאו דווקDiesease causing mutation ,ו-Silent היא לאו דווקא לא גורמת למחלה .

.יגרמו למחלה Frameshift-ו Nonsense –לרוב

למשל אם – splicing-מוטציה שקשורה במוטציה שלא משנה חומצה אמינית אבל גורמת למחלה יכולה להיות

. ועושה לו רגולוציה splicing-המוטציה נמצאת באלמנט באקסון שקשור ל

:פ"או לא ע) disease causing mutation(נוכל לדעת הם היא גורמת למחלה – Missenseכשיש מוטציית

.)אם כי הסטטיסטיקיות המתקבלות אינן מדויקות(בחינת הרצפים של משפחה שבה חולים ובריאים .א

.לא הכנסת החלבון המוטנטי לתוך תא ובדיקה האם החלבון גורם למחלה או .ב

.עקב ההחלפה בחומצת האמינו המבנה התלת מימדי משתנה האם -יקת מבנה החלבון באופן וירטואלי בד .ג

סימן שחומצות אמינו –אם היא שמורה לאורך האבולוציה . השתנתה שמורהבדיקה האם חומצת האמינו ש .ד

. י סלקציה"ם הזה נכחדו עות שהיו במיקואחר


10 2008' סמסטר ב

.יש עדיין דברים רבים שאינם ידועים –ם של אדם מסוים ולמרות שכיום ניתן לרצף את כל הגנ

).CF-גורמת ל Delat-F508המוטציה –דוגמא לקשר ידוע (בחלק מהמקרים אנו יודעים את הקשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ

וכן שינויים , )DNA ,RNA ,splicing ,editing( מות המידע של הגנוםכל ר אנו צריכים להיות מסוגלים להבין את .א

).fragile Xכגון שינויים בפרומטור כמו במקרה של מחלת (זורי בקרה בא

שחלקם חוסרים משמעותיים של עשרות אלפי בסיסים ולעתים גם עם , אנו צריכים לזהות מאות ואלפי שינויים .ב

.שינויים אלה ניתן לחיות

.m-fishאו sky ,Fish: או השיטות החדשות יותר, Giemsaמים בעזרת וכיום ניתן לצבוע את הכרומוז

FISH

אשר ספציפי לפרגמנט , בודקים קומפלמנטציה בעזרת גלאי מסומן

ניתן לעשות את האנליזה אפילו על תא עוברי אחד . בכרומוזום מסוים

או אבנורמליות ) י זיהוי כרומוזמי המין"ע(ובכך לזהות את מין העובר

. כרומוזמלית

m-FISH

, 18, 13: את כרומוזמי המין ושלושת הכרומוזמים שיוצרים הכי הרבה טריזומיות –בודקים כמה כרומוזמים בבת אחת

21 ,X ו-Y.

-הרזולוציה של בדיקת כרומוזמים רגילה תחת המיקרוסקופ נמוכה משמעותית מזו של ה

FISH ,בנוסף ניתן לזהות טרנסלוקציות ב-FISH ,כי עבור כל כרומוזמום אנו מגדירים צבע ,

".וזום טורקיז עם נקודה אדומהכרומ"כך שקל לזהות

Multiple Forms of Biochips

DNA chips .א

Protein chips .ב

Lab chips .ג

Tissue array .ד

.ועליה עושים אנליזה Microarray, על שבב) DNA ,RNA, חלבונים, רקמות(שמים דגימה


11 2008' סמסטר ב

DNA array מתחלקים לכמה סוגים:

1. Expression chips- בבדיקה זו לוקחים . כיום השיטה קיימת באופן קליני – הגן בודקים את הביטוי של

וניתן להבין האם הכימותרפיה תשנה את , של התאים RNA-בודקים את ה, מגידול של סרטן שד) תאים(דגימה

. הפרוגנוזה או לא

2. Genomic chip – יפ 'שמים דגימות של הגנום על צ

. וקובעים כמה עותקים של גן מסוים יש לאדם

Neuroblastoma – אחד הסמנים

הפרוגנוזטיים לגידול אמבריונלי זה הוא מספר

ככל שיש יותר . N-mycהעותקים של גן בשם

משווים את . הפרוגנוזה פחות טובה –עותקים

בהם יש גנים , עוצמת הסיגנל בריבועים מסוימים

.הידועים בעלי חשיבות למחלה

Pradder Villi – ברוב המקרים לא ניתן . 15מהחולים חסר איזור בזרוע הארוכה של כרומוזום 75%-ב

נורמלי DNAלוקחים . מסמנים אותו בצבע ירוק, של החולה DNAלוקחים . לזהות זאת תחת המיקרוסקופ

י "זה נקרא ע –) כלומר הבקרה והבדיקה זהים(אם עוצמת הצבע של אדום וירוק שווה . וצובעים בצבע אדום

של נקבה DNA-ביקורת פנימית לשיטה היא שימוש ב). חסר בהשוואה לנורמלי/אין עודף(מכשיר כאפור ה

וגנים עודפים בנקבה כי , Y-כך מתקבלים גנים שחסרים לנקבה על כרומוזום ה, עבור בדיקה של זכר ולהיפך

.Xכרומוזומי 2יש לה

3. Sequencing chip – יפ 'נשים על הצDNA ,הגן ונקבל את הרצף של.

:היתרונות

. מכיוון שנדרשים פחות ראגנטים, העלות היא נמוכה פר נקודת מידע

)השיטה מאפשרת בדיקה של גנים רבים ביחד, מאשר בדיקה של גן אחד בכל פעם(זמן הבדיקה קצר יותר

.הבדיקה כמעט אוטומטית

תבטאים יותר במקרים סרטנייםשמ) לפעמים עשרות גנים(גנים מסוימים , לרקמות סרטניות יש חותמת גנטית.

Exon-array – מיליון אקסונים ואפשר לאתר לא רק שינוי 1.4יפ מכיל 'הצ. בודקים את פרופיל הביטוי של אקסונים

י מציאת הוריאנטים "כיום אפשר להבדיל בין חולים לבריאים בעזרת שיטה זו ע. alternative splicingאלא גם , בביטוי

).alternative splicesכיוון שיש לכל גן (

).באינטרונים(אבל רובם נמצאים כמובן באזורים שכלל לא מקודדים לחלבונים , מהגנום 0.3%ההבדל בין בני אדם הוא


12 2008' סמסטר ב

SNP

כשבודקים בגיל . A-ל Gלמשל שוני בין . נולקאוטיד אחדשוני ב

Aכלומר ייתכן ויש קשר בין , Aולא Gרואים שלרוב יש –מבוגר

.וחולי

כיום . חלקם קשורים למחלות וחלקם לא, SNPיש מיליוני

.קשור במחלה SNPהמטרה היא לגלות איזה

. השיטות מתוחכמות ויקרות במיוחד

disease causing-מתגלה כ SNP-חלק קטן מה. ומעלהחולה בסכרת 60מהאוכלוסיה בגילאי 15%-10% –סכרת

mutation .ההערכה היא שכנראה רוב ה-disease causing mutation אבל עדיין לא יודעים את הגורם , ידועים כבר

. לסכרת

. SNPגנים הודות לשיטות זיהוי 8התגלו עוד 2007-וב, גנים שקשורים בסכרת 3התגלו 2006ועד 2000משנת

.בגנים ואחרים לא נמצאים בגנים SNP-חלק מה

יש גורמי סיכון . חוסר מחלה/גורמי סיכון תוביל למחלה קומבינציה של. גורם SNPניתן גם להבין את מידת הסיכון שכל

. גנטיים וגורמים מגנים גנטיים


13 2008' סמסטר ב

(לינה באסל – 3)השונות של מחלות גנטיות

).חוסרים/עודפים(בדיקות לבעיות מולקולריות ובדיקות לבעיות כרומוזמליות : קיימים שני סוגי בדיקות

טרמינולוגיה

. מקטע מסוים בגנום -גן

לכל . לאו דווקא נמצא הגן למחלה, אם נמצא הלוקוס למחלה. מיקום ספציפי של גן או מקטע על פני הכרומוזום -לוקוס

.לוקוס שני אללים

אלל יכול . גן=לעתים רבות אלל. המקטע עצמו, הגן עצמו – אלל

.פתולוגי/או מוטנטי WTלהיות

ביטוי של /שינוי באחד הגנים מספיק כדי להביא לשינוי – דומיננטי

תכונה מסוימת

.יש צורך במוטציות בשני העותקים כדי לגרום למחלה – רצסיבי

.ולא לתכונות פנימיות של הגן לביטוי קליני של המחלהשני המושגים לעיל מתייחסים רק

למשל (ות מועברות כך גם שאר התכונ, רצסיבי/לא רק מחלות מועברות באופן דומיננטי

).תנוך ארוך הינו דומיננטי

שילוב האללים שמרכיבים את האדם – גנוטיפ

.משקפות את ביטוי הגנוטיפ, התכונות שניתן לראות בבדיקה – וטיפנפ

Pleiotropy- שינוי באלל מסוים יכול לגרום לשינויים קליניים בהרבה מערכות בגוף

).למשל כאשר מדובר בגן שמרכיב לחלבון חשוב במספר רקמות(

Marfan syndrome – כך שיש ביטוי במערכת השלד , יש פגיעה בגן שמקודד לחלבון חשוב לרקמת חיבור

.'תזוזה של עדשת העין וכיוב, הרחבה של אבי העורקים, )אצבעות ארוכות במיוחד(

Homozygote- שני אללים תקינים או שני אללים מוטנטיים באופן זהה. פרט עם שני אללים שזהים באותו לוקוס.

Heterzygote – פרט עם שני אללים שונים

Compound heterozygote – המחלה ). כאשר המוטציות שונות זו מזו(פרט עם שני אללים מוטנטיים באותו לוקס

. תתבטא בכל מקרה כי יש שני עותקים מוטנטיים ואף עותק תקין

.לאו דווקא יביאו למחלה -שתי מוטציות בלוקוסים שונים על אותו גן

Cis – והאלל השני תקין, על אלל אחד) בשני לוקוסים(שתי מוטציות .

Trans – שני האללים מוטנטניים, שתי המוטציות יושבות כל אחת על אלל אחר .

.אנו לא יודעים על איזה אלל יושבות שתי מוטציות( PCRכגון )בבדיקות מולקולריות

של הילד אינם סימן ששני האללים –אם כל מוטציה מגיעה מהורה אחר . לבדוק את ההורים: הדרך היחידה לוודא

.תקינים


14 2008' סמסטר ב

Locus heterogeneity – זהו מצב שכיח(י מוטציות בגנים שונים "אותו פנוטיפ יכול להיגרם ע(

Tuberous sclerosis – 16, 9מוטציות בכרומוזמים

Adult polycystic kidney disease – 16, 4מוטציות בכרומוזומים

Hearing loss- תורשה אוטוזומלית רצסיביתמ יכול לנבועוהליקוי , בליקוי שמיעה יש מאות גנים שונים ,

.X lineked-מיטוכונדריאלית ו, אוטוזמלית דומיננטית

.אם כי יש גן אחד שכיח במיוחד אותו בודקים קודם, כמעט בלתי אפשרי לבדוק ליקויי שמיעה בבדיקות גנטיות

תסמונתית ללא תסמונתית נבדיל בין מחלה

.שכן יש גנים רבים שעלולים להביא לליקוי, יש בעיה לזהות את המוטציה –ליקוי שמיעה בלבד

פיגמנטציה של -יש גם ליקוי שמיעה וגם דה Waardenbeurg syndromeלדוגמא בתסמונת –ליקוי שמיעה תסמונתי

.כרומוזמים הפגומים/במקרה כזה יותר קל לזהות את הגנים. השיער

Allelic heterogenity – י מוטציות שונות בלוקוס מסוים"ם עלול להיגרם עפנוטיפ מסוי.

אנמיה חרמשית עובדת לפי (מוטציה אחת אלל אחד גן אחד : רוב המחלות מתאימות למודל זה ולא למודל הפשוט

).המודל הפשוט

.טרום ההריון מתבססות על מוטציות שכיחות לאכלוסיה מסויימת/בדיקות במהלך ההריון

Pedigree- בניית עצי משפחה

תאומים מונוזיגוטיים -ישנה טעות באיור משמאל

. לא יכולים להיות בעלי מינים שונים

Propositus – הפרט שהגיע לייעוץ הגנטי.

:שאלות חשובות בבניית

, האם המחלה משפיעה על מספר דורות .א

?או שרק דור אחד מושפע

האם לפרטים חולים יש הורים .ב

?םגם וג/חולים/בריאים

האם בנות ובנים חולים באותה שכיחות .ג

למרות שעצים הם קטנים לפעמים אי (

?)השוויון בולט

?האם יש יותר בנות מבנים במשפחה .ד

?)זכר לזכר(האם יש העברה מאב לבנו .ה

?האם כל הבנות של גבר חולה חולות .ו


15 2008' סמסטר ב

תורשה אוטוזמלית רצסיבית

25% -סיכוי ההישנות

אחותו הנשואה שואלת . SMAבמשפחה מסויימת ילד חולה במחלה הרצסיבית :דוגמא

?מה הסיכוי שיוולד לה ילד חולה

.1:50 –שכיחות הנשאים למחלה באוכלוסיה

).כי היא בטוח לא חולה( 2/3 –הסיכוי של האחות להיות נשאית

0.02, 1:50: הסיכוי שבעלה נשא

0.25 –הסיכוי שיוולד להם ילד חולה

2/3*0.02*0.25 =1/300

: כללים

ילדים חולים להורים בריאים .א

בנות ובנים חולים באותה מידה .ב

לרוב ילד אחד חולה .ג

).היא נשאות נדירה CF(נישואי קרובים משמעותיים בעיקר עבור מחלות נדירות .ד

באיזור מסוים בארץ נמצאה . כ"בד 1:1000ששכיחות הנשאות שלו היא , קיים גן מסוים שגורם לפיגור שכלי

.כך שהייעוץ הגנטי שם עבורם יהיה שונה, 1:10שכיחות של

)כמעט כל מחלה מטבולית היא מחלה רצסיבית: (דוגמאות

CF .א

Phenylketonuria .ב

Gaucher disease .ג

Tay Sachs disease .ד

, אבל יכולות להיות גם רצסיביות, מחלות שנראות אותו דבריש

. X-דומיננטיות וגם אחוזות ל

הורשה אוטוזומלית דומיננטית

50% –סיכוי ההישנות

.ההורשה היא דומיננטית אוטוזומלית –משמאל

מצביע על הורשה –גן שעבר מאב לבנו -II1-ו I1נסתכל על פרטים

.אוטוזומלית


16 2008' סמסטר ב

:כללים

). מספר דורות חולים(הפנוטיפ עובר מדור לדור .א

.בנים ובנות נפגעים באופן דומה .ב

אין זה , אם לא ראינו הורשה כזו(). זכר לזכר(העברה מאב לבנו .ג

).שולל הורשה דומיננטית אוטזומלית

לא מעבירים את המחלה הלאה) אחים של חולים(כ בריאים "בד .ד

רכישת פונקציה ( gain of function-לעתים מדובר ב. של אנזימים כ המחלות הן של חלבונים מבניים ולא"בד .ה

).חדשה פתוגנית שגורמת לנזק

:דוגמאות

75%יש סיכוי של – achondroplasiaכשלשני ההורים . גמדות -Achondroplasia .א

וסיכוי של ) הומיזגוטים להטרוזיגוטים Achondroplasia )1:2שיוולד להם ילד עם

. לילד נורמלי 25%

Marfan syndrome .ב

Huntington chorea .ג

Neurofibromatosis .ד

Tuberous sclerosis .ה

הטרוזיגוטי השפעה על חומרת /ויש כאלה שאין לגנוטיפ ההומיזוגוטי, יש מחלות שהומוזיגוטיות מחמירה את המחלה

.סובלים מפגיעות נוירולוגיות רבות מדי ולא נולדים) aa(הומוזיגוטים Achondroplasia-לדוגמא ב. המחלה

de-novoמוטציה – יוצא דופן

Kabuki syndrome גבות לא תקינות, ריסים ארוכים, מתאפיינת במפתח עין ארוך .

. ותמיד ההורים בריאים, אין משפחות שנולדו בהם שני ילדים עם המחלה: הפרט החריג

התורשה היא . באחת הגמטות של ההורים de-novoמתרחשת מוטציה : ההסבר

ומספיק מוטציה אחת כדי , כי נדיר שיהיו שתי מוטציות זהות באותה ביצית –דומיננטית

. לגרום למחלה

.חומרת המחלה תקבע האם המחלה תעבור לדורות הבאים

. יש מקומות בגנום אשר מועדים למוטציות

-deהיא מוטציה Achondroplasia-מהחולים ב 80%המוטציה של

novo ,ומתרחשת אצל הורים בעלי קומה תקינה .

de-novo – בעיקר למחלות דומיננטיות.

כאשר יש מקרה בודד במשפחה וחושדים במחלה אוטוזומלית

. de-novoיש לבחון מוטציות –דומיננטית


17 2008' סמסטר ב

דומיננטית-קואוטוזומלית ורשה ה

.קבוצות הדם: הדוגמא הפשוטה ביותר. תרומה שווה לשני האלליםוימים יש סלגנים מ

Penetrance- זהו מצב שכיח עבור . המחלה/פרט עם גן אוטוזומלי דומיננטי פגום שלא מבטא את הפנוטיפ – חדירות

.התופעה של החדירות מתייחסת לתורשה דומיננטית. ויכול להטעות אותנו, הרבה מחלות

: הסברים אפשריים לתופעה

גנים אחרים שמפריעים לביטוי המחלה .א

שינוי נוסף בפרומוטור של הגן הפגום .ב

שינויים קלים בגנים אחרים .ג

Complete penetrance- 100%

Incomplete penetrance- נוכל -100%-כאשר החדירות קטנה מ

.skip generationלראות

מהנשים 30%רק . Torsion dystoniaהאם חולה במחלת :דוגמא

.אך עלולים להיוולד לו ילדים חולים, אמנם נולד לאישה בן בריא .עם הגן הפגום יבטאו את המחלה

.0.15הסיכוי של אישה חולה להוליד ילדים חולים הוא -30%אם החדירות

להעביר את הגן פגום -0.5

0.15=0.3*0.5. שהגן הפגום יתבטא 0.3

Split hand/foot malformation- ההחלטה האם אדם מבטא מחלה או לא מבטא את המחלה לעתים

.X-rayלפעמים אנו לא מזהים ביטוי של מחלה ללא בדיקות נוספות כמו צילום . תלויה בעומק הבדיקה

, נוכל לטעות ולחשוב שיש חדירות נמוכה –אם המחלה מתחילה להתבטא בגיל מבוגר . בחדירות יש עניין של גיל

.ועל בדקנו חלק מבני המשפחה בגיל צעיר מדיכשבפ

בחדירות יש עניין של מין

אין פה תאחיזה למין כי אבא מעביר . ההורשה היא דומיננטית -משמאל

). חדירות נמוכה בנשים. (לבן את המחלה

בהם , אך כמובן שיש מצבים אחרים, בדוגמא משמאל מדובר בהתקרחות

). למשל במקרים של גנים לסרטן שד(החדירות לגברים היא הנמוכה


18 2008' סמסטר ב

Expressivity- ברמות שונות של המחלה אצל החולים ביטוי.

. אך לחלק בעיות קלות בלבד בשלד, שכן לחלק מהחולות בעיות לב קשות. יש קושי לייעץ לזוגות Marfan syndrome-ב

.יש בעיה לייעץ – Variable expressivityברגע שיש

דומיננטיותמתייחסת בעיקר לתורשה expressivityגם

.genotype-phenotype correlationיביות יכולה להיות בקורלציה לסוג המוטציה או ללא קשר לסוג המוטציה פרססאק

יש מחלות שיש להן גם שינויים בחדירות וגם שינויים באקפרסיביות.

Paternal age effect- כגון (במחלות מסוימותAchondroplasia ( יש שיעור גבוה של מוטציותde-novo יחד

נמצא קשר בין 50-60בגברים בני . רוב המחלות דוקא לא תלויות בגיל האב אלא בגיל האם. עם עליה בגיל האב

. נפוץ בעיקר במחלות אוטוזמליות דומיננטיות. Achondroplasia-גיל האב ל

רק בשלבים מתקדמים של ההריון ואז יש בעיה להפסיק את Achondroplasiaאפשר לזהות –הבעיה העיקרית

.לכן ייתכן שכדאי לבדוק את המחלה כבר בבדיקות מי שפיר בזוגות בהם האב מבוגר, ההריון

יתרצסיב X-linkedורשה ה

.מכיוון שהאישה היא תמיד נשאית בריאה, רצסיבית X-linkedההורשה היא -משמאל

:כללים

)זכר לזכר(אין הורשה מאב לבנו .א

הסיכוי של הבנות , 50% –הסיכוי של בנים לנשאיות להיות חולים .ב

50% –להיות נשאיות

כל הבנות של זכרים חולים נשאיות .ג

לאישה חולה חייב להיות אב חולה .ד

רק גברים יחלו –אם גברים חולים אינם יכולים להביא צאצאים .ה

מספיק אלל מוטנטני פגום אחד כדי לגרום למחלה -בזכר .ו

כל הגברים החולים יקושרו דרך אמותיהם .ז

:דוגמאות

XL hydrocephalus .א

Duchenne muscular dystrophy .ב

Hemophilia A, B .ג

.מול אישה עם שני גנים לא תקינים, אישה עם גן אחד לא תקין: יש להפריד בין שני מקרים :הערה

)אחד מהאב ואחד מהאם(שני גנים פגומים –באישה חולה .א

כאשר יש ) למרות שהמחלה רצסיבית ויש רק עותק פגום אחד(נראה פנוטיפ של מחלה –באישה נשאית .ב

.התקין X-אינאקטיבציה של כרומוזום ה

)נראה את המחלה –ולמרות שיש רק עותק אחד פגום , אחד Xרק (יש גם מקרים של תסמונת טרנר .ג


19 2008' סמסטר ב

תסמונת טרנר

)מורש( Xחוסר בכרומוזום .א

.ואז יש אינאקטיבציה של הכרומוזם הפגום – Xלכרומוזם שחלוף כרומוזמלי בין אוטוזום .ב

האב חולה והאם נשאית :כלל

דומיננטית X-linkedהורשה

).כולן יהיו חולות(גבר חולה מעביר לכל הבנות שלו את המחלה

)זכר לזכר(אין העברה מאב לבנו .א

.יהיו חולות) ונקבה בריאה(כל הבנות של זכר חולה .ב

יהיו בריאים) ונקבה בריאה(חולה כל הבנים של זכר .ג

צאצאים חולים 50%-נקבה חולה וזכר בריא יביאו ל .ד

מכיוון שלפעמים יש –נקבות נפגעות בצורה פחות חמורה .ה

התקין X-השפעה של גן ה

סטטיסטית יהיו יותר נקבות חולות .ו

.מחלות מיטוכונדריאליות מועברות דרך האם בלבד: הערת סוגריים

:דוגמא

.פרכת עצמות הנובעת ממשק סידן ופוספט לא תקין – hypophosphatemic rickets .א

בגברים הפגיעה כה חמורה -Incontinentina pigmenti .ב

נוכל לראות שיש –בעץ גדול .עד שהם כלל לא נולדים

.פחהמשמעותית יותר בנות מבנים במש

Y-linkedהורשה

. רק הזכרים מעבירים את המחלה לזכרים

אין הרבה Yכי על כרומוזום , הרזוהי הורשה מאוד נדי

. גנים חשובים

כיום . בעית פוריות בגברים: אחת הדוגמאות הבודדות

בעבר לא הייתה , מצליחים להתגבר על בעיות הפוריות

. הורשה של הבעיה


20 2008' סמסטר ב

(לינה באסל – 4) המשך -השונות של מחלות גנטיות

pseudo-dominannce

ואז יש –) נשאות גבוהה(לפעמים מחלה רצסיבית היא מאוד שכיחה באוכלוסיה הכללית

.סיכוי גבוה שחולה יפגוש נשא

-pseudo, העץ יראה אוטוזמלי דומיננטי אבל למעשה מדובר בהורשה רצסיבית

dominant.

. 50%: סיכוי הישנות המחלה בילדים –כאשר חולה הומוזיגוט מתחתן עם הטרוזיגוטית

FMF – Familial Mediterranean Fever – מחלה הגורמת להתקפי חום ,

. נשאים 1:5-ו, חולים במחלה 1:200: באוכלוסיות מסוימות. כאבים בחזה ובבטן, דלקת פרקים, בצקת, פריחה

):בריא/נשא(הולדת ילד חולה אצל חולה שהתחתן עם אישה שאינה חולה הסיכוי ל

1/10) = שהילדים יהיו חולים( ½) * יתנשא שהבריאה הינה( 1/5

Leri-Weil dyschondrosteosis – לחולים במחלה

.קומה נמוכה ועיוותי עצם של הגפיים העליונות

, לא מדובר בתורשה אוטוזמלית, האב מעביר גן פגום לבן

. X-linkedההורשה היא

שכן חיפשו את המוטציה בגן , לקח זמן רב לאתר את הגן

בכרומוזומי המין יש . Xאבל הגן יושב על כרומוזום , אוטוזמלי

. שעוברים רקומבינציה במיוזה – pseudo autosoamal regionאיזורי

לראות העברה ולכן נוכל Yלכרומוזום Xכשהגן יושב באיזורים אלה ועובר רקומבינציה היא יכול לקפוץ מכרומוזום

. מאב לבן

pseudo-recessiveness

3אך יש , לפעמים נראה שמחלה מורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי

):מלבד אבחון לא נכון של המחלה(אפשרויות אחרות

חלקית בהורים/חדירות נמוכה .א

האב הוא לא תמיד האב של הילדים – Non-paternity .ב

כך שיש מספר תאי , מוטציה שהתרחשה בתא מין והתא התחלק כמה פעמים מאז – Germline mossaicism .ג

. כי אי אפשר לבדוק אותו, מראש לא ניתן לדעת שהמצב קיים. נותלהיש 1-2%למוטציה סיכוי של . מוטנטייםמין

לפעמים המוטציה היא לא רק בכמה תאי מין)Germline mossaicism (– אלא בכלל הגוף)Somatic

mossaicism .(תלוי , לפעמים מדובר גם בחצי גוף, חלק מהתאים הם שונית גנטית מתאים אחרים בגוף

:Germline mossaisicmההשלכות של . באיזה שלב אמבריונלי התרחשה המוטציה

מחלה כללית אבל יחסית קלה .1

.ימנים של מחלהחצי מהגוף מראה ס –מחלה סגמנטלית .2


21 2008' סמסטר ב

גנטית-הורשה די

אך , ביתיומלית רצסחשבו שמדובר בהורשה אוטוז -Bardet Biedlמחלת

. 25%-ראו ששיעור החולים לא מגיע ל

2ולא מספיק שיש , מוטציות רצסיביות באותו גן 2הבינו שלא מספיק שיש

מוטציות בגן 2כדי שהמחלה תתפתח דרושות –מוטציות בשני גנים שונים

. ראשון ומוטציה שלישית בגן שני

ובקליניקה

שני הורים בריאים עם ילד חולה מגיעים לייעוץ גנטי בטרם –המצב השכיח ביותר בקליניקה הוא המתואר משמאל

.הולדת ילד שני

:האפשרויות הן רבות

אוטזומלי רצסיבי

x-linked

אטוזומלי דומיננטי עם חדירות חלקית

מוטציהde-novo

הורשה מולטיפקטוריאלית

תמחלה שאינה גנטי

תרגול

עם חדירות חלקיתדומיננטית אוטוזומלית תורשה

)דומיננטי(מספר דורות חולים

)אוטוזמלי(העברה מאב לבנו

) אוטוזמלי(בנים ובנות חולים

)חדירות חלקית(דילוג על דורות

de-novoתורשה אוטוזומלית דומיננטית שהחלה במוטציה

).גן פגום חלהכל מי שקיבל (החדירות מלאה -מהצאצאים חולים 50%

)דומיננטי(שני הדורות חולים

)אוטוזומלי(בנים ובנות חולים

).אוטוזומלי(העברה מאב לבן


22 2008' סמסטר ב

רצסיבית X-linkedתורשה

(X-linekd) –) עד הדור האחרון(רק זכרים חולים

)X-linked(אין העברה מאב לבנו

)רצסיבי(לא בכל הדורות יש חולים

הביאו לנקבה הומוזיגוטית –) consanguinity(נישואי קרובים –בדור האחרון

.חולה

לו לא ידענו (מה הסיכוי שהאישה שהתחתנה בנישואי קרובים נשאית

. 1/16 ? -)שנולדה לה ילדה חולה

עץ שבו רק גברים חולים

:קיימות שתי אפשרויות לעץ כזה

ההורשה היאY-linked )כל הזכרים –) אם ההעברה היא לא דרך נקבה

). אלא אם החדירות חלקית(אמורים להיות חולים

והמחלה היא עם חדירות , מהגברים חולים 50% –דומיננטי אוטוזומלי

.לגברים בלבד

תרצסיבי תאוטוזומליתורשה

)רצסיבי(רק דור אחד נפגע

)רצסיבי(הורים בריאים וילדים חולים

)אוטוזומלי(בנים ובנות חולים

דומיננטית X-linkedתורשה

)דומיננטי(כל הדורות נפגעו

) X-linked(חולות גם הן –כל הבנות של אב חולה

לכן יש יותר בנות חולות מבנים חולים כי אב לא (אין העברה מאב לבן

).X-linked -יעביר את המחלה לבניו

פרסיביות מאוחרתסעם אק תורשה אוטוזמלית דומיננטית

)אוטוזמלי(ובנות חולים בנים

)דומיננטי(כל הדורות נפגעו

)אקפרסיביות מאוחרת(רק בדור הצעיר אין חולים כלל


23 2008' סמסטר ב

יתלפקטוריא-תורשה מולטי

פקטוריאלית בשלב מסוים -מהתינוקות יבטאו מחלה מולטי 10%עד

.בחייהם

אלא רק להסיק אמפירית , אין אפשרות לחשב את הסיכויים להישנות

.מהסתכלות על משפחות

הגורם הכי משפיע על סיכוי ההישנות של המחלה תלוי במידת הקירבה המשפחתית

100אפילו (מחלה באופן אדטיבי /מספר לוקוסים מעורבים בביטוי התכונה(

רצסיביות בכל אחד מהלוקוסים/אין דומיננטיות

כגון תזונה(על ביטוי המחלה יש השפעה של הסביבה(.

מסוים סף/כדי שהמחלה תתבטא יש להגיע לסך

pyloric stenosis

.בנים נפגעים יותר –יש שוני בין המינים . היצרות בקיבה שמתרחשת בגיל צעיר

ואז היא תעביר , היא צריכה לצבור יותר מוטציות מאשר זכר –כדי שהנקבה תבטא את המחלה

).יש לה יותר גנים פגומים(את המחלה יותר בקלות הלאה לילדיה

.הסיכוי להישנות המחלה של צאצאי הבנות גבוה יותר –ושכיחה בנים אם המחלה נדירה בבנות

חיך ושפה שסועה

)משמאל(קיים חתך חד צדדי או דו צדדי – 6-השפה צריכה להיסר בשבוע ה

אז הענבל מחולק (וחיך רך שסוע , קיים חיך קשה שסוע – 9-החיך נסגר בשבוע ה

.מימין –) לשניים

הסיכוי להישנות אינו קבוע כמו בהורשה –כשיש ילדים חולים במשפחה

)טבלה משמאל' ר(מנדלית

.1:1000: שיעור ההיארעות של חיך ושפה שסועה

:של חיך ושפה שסועה האטיולוגיה

3% שפה שסועה קשורים לגן אחד בלבד/ממקרי חיך שסוע

כגון סכרת לא מטופלת –מחלות של האם

טרטוגנים

מולטיפקטוריאליתהורשה


24 2008' סמסטר ב

יש תסמונות שמורשות באופן אוטוזמלי אך נראות כאילו הן תסמונות מולטיפקטוריאליות

Van der woude – בתסמונת זו הסתמין היחיד שניתן לראות בבדיקה– depreesion על

50%וסיכוי ההישנות הוא , התסמונת מורשת באופן אוטוזומלי דומיננטי. השפה התחתונה

). שפה שסועה/כמו בחיך שסוע 4%ולא (

מחקרי תאומים –מציאת המרכיב הגנטי

.להשוות הישנות של מחלה בתאומים מונוזיגוטיים –הדרך הכי טובה להחליט מהו המרכיב הגנטי

.בין תאומים מונוזגיטויים לעומת ההישנות בתאומים דיזיגוטיים להשוות הישנות –בנוסף

אפשר לחפש מקרים של תאומים מונוזגיוטיים שלא גדלו באותה סביבה כדי להבין את המשקל של הסביבה בביטוי

.התכונה

.זיגוטייםשיעורי ההישנות בקרב תאומים מונוהתאמה ב 100%אם תכונה מסוימת מורשת באופן מנדלי תהיה

מחלה בתאומים /לא אמור להיות הבדל מבחינת שכיחות התכונה –אם תכונה מסויימת היא לחלוטין סביבתית

.זיגוטיים-מונוזיגוטיים ודי

.פ הנוסחה משמאל"החיושב נעשה ע

H2=0 – סביבתי

H2=1- גנטי

פקטוריאלית-בין הורשה מנדלית להורשה מולטיהבדלים

אם יש גן . בתורשה מנדלית הסיכון להישנות אינו תלוי בחומרת המחלה -חומרת החלה והישנות עתידית .1

סיכוי –במחלות מולטיפקטוריליות יש מצבים שככל שהמחלה יותר חמורה . הוא יוכל לעבור הלאה –מוטנטני

.ההישנות עולה שכן יש לפרט יותר גנים פגומים שיוכל להוריש

מספר הילדים החולים במשפחה לא משנה את הסיכוי לילדים –במחלה מנדלית – מספר החולים במשפחה .2

כי ההורים יותר (הסיכון עולה עם כל ילד חולה שיש כבר במשפחה -פקטוריאלית -בתורשה מולטי. חולים בעתיד

).קרובים לסף

בערך פי (ותית את הסיכון להישנות עפקטוריאלית נישואי קרובים מעלים משמ-בתורשה מולטי – קרבת משפחה .3

.סיכוי ההישנות יורדים משמעותית –ככל שהקרבה המשפחתית יורדת ). 2

.הורים בריאיםלרוב לילדים החולים דווקא .4

את המחלה הלאה פחות יורישהוא –מבחינת המין אכן חולה יותר סיכוי לחלותאם פרט שיש לו סטטיסטית .5

).ולהיפך(


25 2008' סמסטר ב

NTD – Neural Tube Defect

.מים גנטיים וסביבתייםהן שילוב של גור NTD-רוב ה

.homocysteineבמעגל המטבולי של MTHFRפקטוריאלי נפגע האנזים -מולטי NTD-ב

מתן חומצה פולית בחודשים שלפני ההריון ובמהלך השליש הראשון מורידים את הסיכוי

אין –ת כגון טריזומיות שנובע מאבנורמליות כרומזוליו NTDעבור ( 70%-להישנות ב

).לחומצה פולית כל השפעה

עבור קרובי . 2-5%סיכוי ההישנות בילד הבא הוא NTDידוע שאם במשפחה יש ילד עם

.0.5-1% –ועבור קרבה מדרגה שלישית , NTD 1-2%-משפחה מדרגה שניה הסיכוי ל

.NTD – 4%הסיכוי שיוולד להם ילד עם -NTDבחולי

:נובע מ NTDמיעוט

טרטוגנים

מחלות אם

סידנרומים גנטיים

אבנורמליות כרומוזמלית

Hirschprung disease

:ואפשר לחלק את המחלה לפי חומרה, מדובר בחסר גנגליונים במעי הגס

short-segment – הורשה (רוב החולים -חוסר גנגליונים בחלק מהמעי הגס

)עם ביטוי קל, פקטוריאלית-מולטי

long-segment – מהחולים 15% -החוסר הוא בחלק נרחב של המעי הגס

total-colonic aganglionosis – אין תנועה –אין גנגליונים בכלל המעי הגס

.הגס פרסיטנית של המעי

total intestinal aganglionosis – גם המעי הדק פגום.

.והמחלה יותר שכיחה בבנות. RET –הגן שגורם למחלה

. 100%-הגן מתבטא ב –אך בהומוזיגוטים , במחלה זו החדירות חלקית בהטרוזיגוטים

ץ משפחתי של המחלהע

.short-segmentedילד אחד עם -משמאל

.total-colonicבנות עם 3 -מימין

אך בשני , RETאצל הילד בענף השמאלי יש מוטציה אחת של הגן

.ההורים נשאים –ההורים נמצאו מוטציות

ההורים הנשאים , הן הומוזיגוטיות –אצל הילדות בענף הימני

.בריאים


26 2008' סמסטר ב

SNP

. מוריד את הסיכון שהגן הפגום יתבטא/שילוב של פולימורפיזמים מסוימים מעלה

.מורידים את הסיכון/סביר להניח ששינויים בגנים נוספים מעלים

. חשובים להבנה של מחלות מולטיפקוטריאליות SNPכיום

SNP-למחלות שונות משתמשים ב SNPן את הקשר בין כדי להבי

array – יפ עם'צSNP ומצליחים למצוא ש –) 500,000עד (רבים-

SNP שמופיע בשכיחות גבוהה יותר אצל חולים בסכרת .

. תכונות שונות/למחלות SNPמבינים את הקשרים בין –לאחר שמכניסים את כל הנתונים למאגרי מידע גדולים

SNP פיזית ולכן מאותת לנו שהוא סמוך לגן חשובטרון סמוך לאקסון שנמצא בתאחיזה להיות באיניכול.

.נמצא באקסון ולכן יש לו השפעה ממשית עם החלבון SNP-ויכול להיות שה


27 2008' סמסטר ב

(שוחט. מ – 5) – השונות של הגנום והשימושים הקליניים באבחון

לאחר פרוייקט הגנום חשוב להבין את השונות

:מוגדרים בשני מושגים נפרדים אך יש בלבול ביניהם DNA-הבדלים ברצף ה

כל אישה שלישית שנבדקת בדיקות הריון נשאית . שינוי ברצף שגורם לידירה בתפקוד של תוצר הגן – מוטציה .א

יש בגנום , מחלות 26-צע כל אחד נשא לבממו). כי יש מחלות שהנשאות עבורן שכיחה מאוד(למחלה כלשהי

. מוטציות לפחות 26שלנו

נותנות יתרון גנטי לנשאים על פני הומוזיגוטים –מוטציות שהן רצסיביות "חיובית"מוטציה יכולה להיות

. כנראה שיש לה יתרון כלשהו –מוטציה שהגיעה בשכיחות גבוהה לימינו –הסיבה שמדובר ביתרון . בריאים

. 'נשאים לאנמיה חרמשית מוגנים מפני מלריה וכיוב, מוגנים יותר מפני שחפת CF-למשל נשאים ל

למשל שינויים במבנה הפנים ). לא –תוצר פגום , כן –תוצר אחר (שינוי שאינו גורם לתוצר פגום – פולימורפיזם .ב

למשל פולימורפיזם שמביא לייצור יתר של . ים לגרום למחלהשינויים שלא דופקים את הגן עלול. או בצבע עור

אותיות מהגן אבל יש לה השפעה על הבקרה של הגן 1000אות שמרוחקת . חלבון שיביא לפגם בהמשך השנים

לכל המחלות שיש עבורן –מחלות לב /סכרת/נטיה גנטית לסרטן(תשפיע על הייצור ותביא למחלה מסוימת –

). אה המוטציה בגן מסויםנטיה גנטית אך לא נמצ

.דווקא הפולימורפיזם עלול להביא למחלה

SNP – מכונה פולימורפיזם אך השלכותיו דווקא יכולות להביא למחלה .

).מהנולדים עם פיגור שכלי 2%למשל (יש גם מחלות גנטיות עם בסיס גנטי שאינו ידוע

, כתלות במבנה השלישוני(השינוי יכול להשפיע על תפקוד החלבון או לא להשפיע על תפקוד החלבון -מהות השינוי

).רגולטורי/באתר הקטליטי

Missense ,Deletion ,Frameshift – סוג השינוי

הראשון הגנום פרוייקט

–זהה בין בני אדם 99.9%-ב למרות שיש מבנה שהוא. זוגות הכרומוזומים 23לרצף את : מטרת פרוייקט הגנום הראשון

אותיות שונות בין 106*6עדיין יישארו –אותיות 6x109מכיוון שבגנום . אחת לאלף אותיות שונה בין הפרטים באוכלוסיה

.שני פרטים

נזיכר במבנה הגנום

. bp 10,000- 10kB –אורך גן בממוצע

. בסיסים מרווח 100,000 –מאורך הגן 10המרחק בין שני גנים הוא בערך פי

.אקסונים המרכיבים גן –הריבועים באדום

.אפשר להעריך כמה גנים יש במקטע מסוים אם יודעים את אורכו


28 2008' סמסטר ב

:סוגי שינויים

הרקומבינציה היא אקראית ויכולה להתרחש בכל מקום -hotspots-רק ב (crossing over)רקומבינציה .א

90%אך , ידוע) גמדות( achondroplasiaהגן לתסמונת . יש איזורים חמים –ביציבותו דהגנום אינו אחי. כמעט

). דומיננטית(ת מוטציה חדשה מתרחשבו ו )kb30(הגן לגמדות הוא עצום . מהילדים נולדים להורים בריאים

השינוי התרחש –התשבשה אותה אות נדומלי אלא ברבים מהילדים שחוליםמתרחשת באופן רהמוטציה אינה

. hotspot-ב

") כחולים"ו" שחורים", "אדומים"אזורים (הגנום מורכב מבלוקים . רקומבינציה מתרחשת רק בצמתים בין בלוקים

).באורך של גן( kb10-שגודלם כ

אותיות 999יהיה במרחק של –הבא SNP-ה. Aאו C-בנקודה מסוימת יש אות אחת שיכולה להופיע כ -SNP .ב

. SNP 10אחד יש " בלוק"כלומר ב). 1:1000משם אמרנו שהשוני הוא

Tag-SNP- שתי נקודות /מספיק לדעת על נקודה אחת). רצפים 4למשל (לבלוק אחד מספר מופעים אפשריים

מסיקים מתוך . מדוברהמופעים הללו 4-כדי להחליט באיזה מ –) 'וכיוב Tאו G ,Cאו Aהאם יש בנקודות אלו (

SNPעושים זאת בעזרת (בסיסים 106*6בסיסים ולא 105*6כלומר כעת עלינו לקרוא . על בלוק שלם SNPכמה

chip microarray .(ופות מתאימות לכללמחלות נפוצות ולשם בדיקת תרזו יטה משתמשים בשSNP ספציפי.

.אך מספר החזרות שונה מאדם לאדם, יש רצף שחזור על עצמו -Repeats variability .ג

. 'חזרות וכיוב 6חזרות ובגדיל השני 8יש מצבים שבהם גדיל אחד נותן

. לעתים מספר החזרות עצמ הוא הגורם למחלה

Di-nucleotide repeats – CACACA )CA*n(

Tri-nucleotide repeats –

Tetra-nucleotide repeats –

VNTR – Variable Number Tandem Repeats – פעמים 10, 8, 6אותיות אקראיות שיחזרו 12רצף של

.'וכיוב

.תאחיזה גנטית –מספר החזרות יכול לסמן את הגן הפגום – VNTRיש CF-אם ליד הגן ל

.אך הן יכולות להיות גם בתוך בלוק, יש יותר סיכוי שהחזרות יהיו באיזורים חמים

, מהזרע DNAמפיקים –למשל שאדם מסוים הוא האנס . SNP-ש בחזרות כסמנים גנטיים ולא בנעדיף להשתמ

האדם הוא האנס –האתרים 5אם לחשוד יש התאמה של מספר החזרות בכל . אתרי חזרות 5בודקים

). לא סביר שמדובר באדם אחר ושההתאמה מקרית –הסתברותית (


29 2008' סמסטר ב

פרוייקט הגנום השני

מייצגים לכל SNPולתת , להבין איפה מתחיל ואיפה נגמר כל בלוק -מטרת פרוייקט הגנום השני שהסתיים לאחרונה

לבריאים ) למשל ביתר לחץ דם(נוכל להשוות את הבלוקים בין אנשים חולים –ברגע שאנו יודעים כל בלוק ובלוק ". בלוק"

.את הנטייה הגנטית למפות -מופעים שונים למחלות שונות /וקיםולשייך בל –

).אזורים מסוימים/יש בלוקים ששכיחים יותר במדינות(לפי הבלוקים אפשר אפילו להבין את המוצא

:לדוגמא

.CFילדים חולי 4בכל משפחה נולדו , CFבשתיהן שני ההורים נשאי , שונותשתי משפחות

. mB50-ינציה הוא כבמן שתי הנקודות ביניהן מתרחשת רקוהמרחק בי

במרחק רב ). אחד הכרומוזומים פגום(יש לכל הורה שני כרומוזומים עליהם יושב הגן למחלה -במשפחה הראשונה

לגן SNP-אין קשר בין ה). יעברו לילדים 2ומהם , לכל הורה 2, סמנים הוריים 4כ "סה(סמן , על כל כרומוזום, מהגן

. רשים יחדכי הם במרחק גדול מאוד זה מזה והם לא מו, שמקבלים הילדים

.כמעט תמיד הסמן יילך יחד עם הגן. יש תאחיזה – CF-לכל הורה הסמנים סמוכים מאוד לגן ל – במשפחה השניה

).פרנטאלי, גן+סמן(במקרה זה לילדים ולהורים יהיו אותם כרומוזמים

מהי המוטציהכדי לעקוב המוטציה בגן אפילו בלי שיודעים לגן חולה הוא כלי חזק שימוש בסמן שנמצא סמוך .

. אפילו בלי לבדוק את המוטציה עצמה, פ הסמן שהועבר אפשר לדעת האם העובר שצפוי להיוולד יהיה חולה"ע

לבדוק את הסמנים האלו , לבדוק סמנים שקיימים ליד הגן, כיום אפשר ללכת למאגר המידע של מאגר הגנום האנושי

).לחפש את המוטציה בעשרות אלפי אותיות/רצף גניםבלי ל(בשאר בני המשפחה וכך להסיק על הסיכוי למחלה

1mB=1% Recombination Rate

שימוש בסמנים בכל הגנום . ונבדוק את הסמנים בילדים, mB10נבחר סמנים כל , נסתכל על משפחה עם מחלה רצסבית

יש לבדוק את כל הסמנים עד שמגיעים לסמן שמראה . מאפשר לאתר את הגן למחלה בהם ההורשה היא מנדלית

ראה את שנהסתברות ה מה – LOD score –אנו צריכים מבחן סטטיסטי כדי לתקף את התוצאות . תאחיזה גנטית

. נים המורשים באופן רנדומליהתמונה של הסמנים והג

. 0.25הסיכוי שהילד השני יקבל באופן רנדומלי את אותם סמנים הוא –) AT(אם הילד הראשון קיבל זוג סמנים מסוים

). הסיכוי שאחים מתאימים לאחיהם לצורך השתלת רקמות, HLA, כך זה קורה בהתאמת רקמות(

.וכן הלאה, )0.25x0.25( 0.25שוב הסיכוי שהילד השלישי יחלוק את אותם סמנים הוא

.סימן שיש תאחיזה והוכחנו תאחיזה –) log=3( 1000:1-אם הגענו ל. כעת נבדוק את הסמנים בעוד משפחה

3Z=LOD> .Z<-2 – ייתכן שפשוט התרחשו הרבה מאוד רקומבינציות(שלילת תאחיזה.(

.הכוח הסטטיסטי יופיע בכל העבודות שממפת גנים לאיזור מסוים. לא הוכחנו דבר Z<3>2-בתחום

16מהחולים יש פגם בכרומוזם 90%-למשל ב. מה אתרים בגנום שיכולים להביא לאותה מחלהכיש – הטרוגניות גנטית

ם יש לבדוק כמה חולים כדי להשתמש בסמנים גנטיי –במשפחות בהן יש הטרוגניות גנטית . 4הפגם בכרומוזום 10%-וב

. התאמה בכמה מהחולים במשפחה/במשפחה ולהראות אי התאמה


30 2008' סמסטר ב

(שוחט. מ – 6) השונות של הגנום והשימושים הקליניים באבחון

זהו הסיכוי שהגנים לא ישבו זה לצד זה בדור – 0.1%RR-והוא שווה ערך ל kb 100המרחק הממוצע בין שני גנים הוא

.הבא

. 99.9%כל הסמנים הגנטיים שנמצאים בין שני גנים נותנים כוח אבחוני של

).בסיסים 10,000בלוק מכיל -כזכור (בבלוק SNP 10יש . בסיסים 1000הם SNPהמרחק הממוצע בין שני

הקליניים השימושים

בעזרת סמנים לבצע מבחן תאחיזה –למפות גנים למחלות גנטיות .א

אפשר להשתמש בסמנים כדי להגיע לאבחנה –כאשר יודעים את הסמנים והמיקום שלהם ביחס לגן הרלוונטי .ב

. מבלי לבדוק את המוטציה עצמה

תאחיזה

אפשר לקחת סמנים רחוקים מהגן ולמצוא –) מחלות קשות שעוברת על גן אחד(יש תאחיזה גנטית במחלות מנדליות

.טית שהגן נמצא קרוב לסמןועדיין לראות הסתברות סטטיס –רחוק מהגן mB10ניקח סמן שהוא . את התאחיזה

. וכך לאתר את התאחיזה הגנטית – mB10במחלות מנדליות מספיק לקחת חזרות בכל

.)ההורים נשאים וכל הילדים חולים( במשפחה שבה יש מחלה רצסיבית tri-nucleotide repeatsסמן של -1דוגמא

).hotspotsכ בין בלוקים בין "חזרות הן בד. (היחודי שנמצא סביב איזור החזרות, לאיזור הקבוע PCRנעשה

).לכל אחד שני בנדים(פ גודל הפרגמנט "כל בנד הוא פונקציה של מספר החזרות ע –ל 'בהרצה בג

חזרות על אלל שני 5-חזרות על אלל אחד ו 3 –לאב .

ף הנבדקרצ/חזרות של הסמן 7-חזרות ו 8לאם יש.

קיבל מהאב(חזרות 8-ו) קיבל מהאם(חזרות 3בילד הראשון נראה.(

7-ו 3 –בילד השני

8-ו 5 –בילד השלישלי

7-ו 5 –ובילד הרביעי

.אין תאחיזה –המסקנה

הסמנים של ההורים זהים לאלו בדוגמא לעיל – 2דוגמא

לא חולק 3,7 –י חמישבילד ה. הפלוטיפים 2חולקים הם -3,8: ת הילדים הראשוניםבארבע: מספרי החזרות בילדים הם

.הפלוטיפים 2

10% recombination rate – 10%המסקנה היא שאנו נמצאים קרוב לגן עם שיעורי רקומבינציה של.


31 2008' סמסטר ב

DMDמשפחה עם – 3דוגמא

DMD – ניוון שרירים שעובר בתורשה ,X-linked .נוכל ללכת לפי סמנים אם קשה לחפש . הגן למחלה הוא מאוד ארוך

. את המוטציה

ב-CF הבדיקה זמינה וזולה. מוטציות ידועות באוכלוסיה היהודית ובמקרה זה קל לחפש את המוטציה 11למשל יש.

כאשר המוטציה היא -במחלה אחרתPoint mutation לא נחפש -80% ולבדיקת המוטציות רגישות של, בגן ארוך

. את המוטציה

.לילד חולה 25%ולכן יש סיכוי של , האם נשאית

).0.5x0.5=0.25(שיהיה חולה 50%-ו, לבן 50%

.מהבנות יהיו נשאיות 50%-ו, לבת 50%

.מהנשים הן נשאיות 2/3באופן סטטיסטי

de-novo mutation יותר נפוצות במחלות דומינטיות ו-X-linked – גנים גדולים ויש סיכוי גבוה יותר לגן שהן מחלות של

. הזה לעבור מוטציה חדשה מאשר גן קטנטן

. hot-spotsמחיקת אקסונים שהם , deletionמוטציות מסוג יש DMD-לרוב החולים ב

. DMDעבור hot-spotsהבדיקה בודקת את אורך האקסונים שהם

.המוטציותהבדיקה פשוטה כי היא מבוססת על הידע שלנו על אופי

אם העובר קיבל את אותו אלל שקיבל אחיו (במקרה זה לא נבדוק לפי סמנים כי אז אנו עלולים להפסיק הריון שלא לצורך

כי ייתכן שבאלל שקיבל אחיו החולה התרחשה , וייתכן שהפסקת ההריון לא לצורך, נפסיק את ההריון –הבוגר החולה

de-novo mutation ,העובר לא יהיה חולה, האלל ואין בעיה עקרונית עם.(

4דוגמא

. AD-ו ABהנשאים סמנים הורים ל

כל , גם הסמנים –) שמקורה באותו אב קדמון(אם מדובר באותה מוטציה . AAלכל ארבעת הילדים החולים הסמנים

.זיגוטיגם הסמן יהיה הומו. יישארו כפי שהיו כשחלה המוטציה) ואפילו כמה בלוקים סמוכים(הבלוק של הגן הזה

linkage disequilibrium – כ קרוב לגן עד שהסמן והגן שבו חלה המוטציה נשארו צמודים לאורך "סימן שאנו נמצאים כ

.ההסיטוריה

equilibrium – מנדלי(קשורה לתכונה אחרת /כל תכונה אינה תלויה .(

Z – מבחן תאחיזה ,LOD score

).1000:1( 3-כשערכו גדול מ linkageמצביע על

).100:1( -2כשערכו קטן מ linkageמצביע על חוסר

Z המרחק מסומן כ. זוהי פונקציה של מרחק, הוא לא נתון אחד לסמן-θ )מה הסיכוי שסמן מסוים נמצא במרחק ). תטא

...'מהגן וכו 0.05מה הסיכוי שהוא נמצא במרחק , מהגן 0.001


32 2008' סמסטר ב

θ0.1 0.05 0.03 0.02 0.01 0.001 -מרחק מהגן

0.1 1 2.3 3.4 2.3 1.3 'סמן א

0.1 1 2 1.3 1.0 0.6 'סמן ב

'סמן א

?לגן' סיטית שיש תאחיזה גנטית בכל מרחק שבדקנו בין סמן אימה ההסתברות הסטט

.סימן שיש תאחיזה –) בתא אחד –אפילו רק במרחק אחד ( Z>3-מכיוון ש

).0.03במקרה שלנו המרחק הוא (הגבוה ביותר Z-לגן הוא זה המתקבל בערך ה' המרחק האמיתי בין סמן א

'סמן ב

.עדיין הגן ממופה לאותו מקום –בסמן השני Z>3למרות שלא קיבלנו

.0.02מרחקו מהגן –אך דווקא הוא הקרוב יותר לגן מבין שני הסמנים ) קטן יותר Z(הוא חלש יותר ' סמן ב

).למשל 3האנשים מספר החזרות הוא כמעט בכל –חלש יותר כי הוא פחות פולימורפי ' סמן ב(

הארדי ויינברג –גנטיקה של אוכלוסיות

:אוכלוסיה וגן נמצאים בשיווי משקל כאשר

אין הגירה פנימית של גנים חלשים

מחסל את עצמו(כאשר הגן אינו לטאלי(

CF תאורטית –כי ילדים חולים מתים בגיל צעיר ואינם מעבירים את הגן הלאה –היא מחלה שמחסלת את עצמה

להיפך אחוז , הוא לא בשיווי משקל כי הוא לא חיסל את עצמו CF-אך הגן ל. שכיחות הגן אמורה לרדת עם השנים

).מהאוכלוסיה האשכנזית 4%(הנשאים כיום הוא עצום

.אמור יש גנים שאינם נמצאים בשיווי משקלאך כ, החישובים שנערוך הם על גנים בשיווי משקל

q= שכיחות הגן החולה -1/50

= pשכיחות הגן הבריא -49/50

p+q=1

q2+2pq+p2=1

p2 – הומוזיגוטים בריאים

q2 – הומוזיגוטים חולים

2pq – שכיחות הנשאות

מחלה רצסיבית -CFחישוב עבור –דוגמא

.q=1/50-מכאן ש q2=1/2500מכאן ש. 1:2500היא CF-הומוזיגוטים ל – CFשכיחות של חולי

2pq = 2 x 49/50 x 1/50 – 2מכאן ששכיחות הנשאים היא , )1-כי זה קרוב ל( 49/50נזניח את x 1/50 1/25כלומר.


33 2008' סמסטר ב

השימושים הקליניים

?ילד חולה) ולאשתו(הגבר רוצה לדעת מה הסיכוי שיוולד לו – CFאם לגבר יש אחות חולה

).כי הוא לא חולה בוודאות( 2/3הסיכוי שהגבר הזה נשא הוא

.1/25 –נחשב לפי שכיחות הנשאות באוכולוסיה הכללית –הסיכוי שאשתו נשאית

!)הסיכון גבוה( 1:150-ל 1:2500-הסיכוי לילד חולה עלה מ. 1/4x1/25x2/3=1/150: הסיכוי לילד חולה

.1:400-מסיכון גבוה למחלה מוגדר כאשר הסיכון גדול

הרבה . קשה להגדיר את הסיכוי למחלה בדור הבא) בניגוד למחלות מנדליות(עבור מחלות מולטיפקטוריאליות

. כגון מומים בלב –מהמומים המולדים הן מולטיפקטוריאליות

.1% –הסיכון לילד חולה הוא הסיכוי באוכלוסיה –הריון ראשון לזוג בריאים ב

.לים מה הסיכוי שילדם השני יוולד עם מום לבוהם שוא, נולד לזוג ילד חולה

ההיארעות וים את אחוזימשו). הגן כמובן נמצאאו ש(מבחן תאומים : ההוכחה היחידה שלמחלה יש מרכיב גנטי

. concordance rateהמחלה בתאומים מונוזיגוטיים לעומת תאומים דיזיגוטיים

. 8%-5%זיגוטיים ובתאומים די, 70%-50% -בתאומים מונוזיגוטיים : למשל

)'תסזונתי וכיוב(סימן שיש גם מרכיב סביבתי -100%בגלל שבתאומים מונוזגוטיים ההתאמה היא לא

פקטוריאליות עבור קרבה מדרגה ראשונה-לחישוב הסיכון במחלות מולטי כללים

. היא שורש השכיחות באוכלוסיה( אחד במשפחהלאחר ילד חולה )הסיכוי להישנות בילד שני .א

)1/10( 10%-ל) 1/100( 1%-הסיכון עולה מ –בדוגמא לעיל

על השורש, יש מספר גורמים המשפיעים על הסיכון .ב

a. 25%(הסיכון עולה לסיכון של מחלה רצסיבית –ילדים חולים במחלה 2כאשר יש – ריבוי מקרים(

b. הסיכוי עולה ל –אם המום הוא קשה , 3%הסיכון הוא –אם הילד נולד עם מום קל - המוםחומרת-

.סימן שהסף באותה משפחה יותר נמוך –ככל שיש יותר מקרים . 10%

c. סימן שהסף –נניח שהמחלה שכיחה בזכרים והיא הופיעה בנקבה -היארעות המחלה במין הנדיר

.במשפחה זו נמוך יותר ויש יותר סיכוי להישנות המחלה בילדים הבאים

.בזכריםשכיחה פי כמה pyloric stenosisלדוגמא

הסיכוי לילד חולה –באחת המשפחות האם חולה ובמשפחה השנייה האב חולה : משפחות 2לפנינו

.הוא גבוה יותר -במשפחה שבה האם היא החולה

d. הורים –קרבה ממדרגה ראשונה (ככל שהקרבה המשפחתית לחולה גדולה יותר – מרחק מהחולה ,

.הסיכון עולה) אחים, ילדים


34 2008' סמסטר ב

(שוחט. מ -7) תרגול

1שאלה

. בריאיםאך בני הזוג עצמם , לשני בני הזוג אחים חולים. זוג מגיע למרפאה לייעוץ לייעוץ לגבי מחלה אוטוזמלית רצסיבית

:ההסתברות לילד חולה היא )א

1( 1/2

2( 1/3

3( 1/4

4( 1/9

5( 0

.2/3 –הסיכוי שאדם עם אח חולה הוא נשא

x 2/3 x 2/3 = 1/9 ¼מכאן שהסיכוי הוא

-ת מופח(הייעוץ מיפו את הגן למחלה ובדקו את המחלה עם סמנים פולימורפיים שממופים קרוב מאוד לגן לאחר )ב

ל הביאו לתוצאות 'והרצה על ג) southern blot( Molecular Linkage anaylsis-תוצאות ה). רקומבינציה 1%

:הבאות

בגלל ( נשאית) בת הזוג שהגיעה לייעוץ(ונראה שאחותו , הטרוזיגוט –הוא אינפורמטיבי –הפרט החולה משמאל

). 17כי אביה של בת הזוג בריא אין לו את הסמן , שנראה כי הוא האלל הפגום, 17 עם הסמן את האלל שיש לו

והוא , מוטציות שונות 2נ יש "אבל ככה, אינו הומוזיגוט לסמןהחולה משמאל –למרות שמדובר במחלה רצסיבית

).לפחות(נראה שלמחלה יש שתי מוטציות . למוטציה/לא הומוזיגוט לסמן

Linkage disequilibrium נכון רק כאשר מדובר באותה מוטציה.

. מוביל את המחלה 11מן האלל עם הסונראה ש) בריאים, הטרוזיגוטים(לחולה הימני שני הורים אינפורמטיביים

אחיו של החולה ). שכן וייתכן שלא ייתכן(הומוזיגוט אינו מהווה הוכחה שמדובר באותה מוטציה העובדה שהחולה

אך , בינציהמאלא אם התרחשה רקו( נ אינו נשא"כך שככה, ינם נמצאים אצל אחיו החולהשני סמנים שא קיבל

).1%-אמרנו שהרקומיבציה היא פחות מ

:היא )מאביו 11מן מאימו וס 17שיכיל את האלל עם סמן הומוזיגוט ( ההתסברות כעת לילד חולה

1( 1/2

2( 1/3

3( 1/4

4( 1/9

5( 0

.0התשובה היא


35 2008' סמסטר ב

):הטרוזיגוט(והתוצאות התקבלו כשל האם , בשבוע העשירי להריון נבדק העובר )ג

)בהנחה שאין רקומבינציות(? מה ניתן לקבוע לגבי העובר

.הוא בריא, )אינו נשא(הוא אינו הטרוזיגוט למחלה

). שגם הוא אלל תקין(מהאב 17הסמן ואת , )שהוא אלל תקין(מהאם 11 העובר קיבל סמן

) של המחלהסמן הוא ה – 17 סמן(המחלה מהצד השמאלי של המחלה של האם מוביל את 17האלל עם הסמן

.העובר לא קיבל אלל זה –

.ולכן הוריש לו את האלל הבריא, )שהוא בריא( 17 הומוזיגוט לסמן האב

(לא ניתן להשליך על כלל האוכלוסיה)מסוימת בלבד הוא כלי למעקב אחר מוטציה במשפחה , הסמן אינו מוטציה

2שאלה

נראה כי המחלה היא . שבה נבדק סמן פולימורפי, של משפחה pedigreeלפנינו

.ילד בריא ועובר, ילד חולה, שבה ההורים נשאים, אוטוזומלית רצסיבית

ואלו שני המרקרים לאללים –מהאם 3 וסמן, מהאב 4הילד החולה קיבל את סמן

.פגומים

).בתנאי שאין רקומבינציה בין הסמן לגן(העובר אמור להיות חולה

3ה שאל

.בה האם חולה והאב אינו חולה, של מחלה אוטוזומלית דומיננטית pedigreeלפנינו

).X-linkedאך עדיין לא שללנו (זה כנראה אוטוזומלי –מכיוון שאין העברה מזכר לזכר

.והילדה החמישית התחתנה וכרגע בהריון, ילדים 5במשפחה

סימן שהסמן הנושא את . 4 ולשני הילדים החולים סמן, 6-ו 4לאם החולה סמנים

. 4המחלה הוא אלל עם הסמן

.4 חולה קיבל את האלל הפגום עם סמן שאינו, היא שגם הילד הרביעי" הבעיה"

:יש כמה אפשרויות להסביר את התופעה

ת חלקיתחדירו .א

רקומיבנציה .ב

אקפרסיביות מאוחרת .ג

.ייתכן שיש עוד גן למחלה וכל הסמנים במשפחה אינם רלוונטיים -הטרוגניות גנטית .ד

.כך שהוא אמור להיות בריא, 2-ו 7סמנים העובר קיבל את ה

.לא ניתן להשליך על כלל האוכלוסיה, לההוא אינפורטיבי לגבי המח 4סמן רק במשפחה זו

פקטוריאליות-האנליזה המולקולרית נעשית רק עבור מחלות מונוגניות ולא מולטי.


36 2008' סמסטר ב

4שאלה

יש ילד חולה עם הסמנים , CD-ו ABבמחלה דומיננטית שבה ההורים בריאים ולהם סמנים

AC .יהיה ) הנכד(מה הסיכוי שילדו . הילד התחתן עם אישה בריאה ומעוניין להוליד ילד

?חולה

?כיצד נוכל להעריך בכל זאת. לדעת מהו האלל שמוביל את המחלה אין לנו אפשרות

freshהסיכוי לילדים עם . מהמקרים באלל האבהי 90%מוטציה ספונטנית מתרחשת במעל

mutation ו-point mutation שכן מוטציות אלו הן פונקציות של , עולה כתלות בגיל האב

כל יום יש העתקה של , ת רבותתא הזרע עובר מיוזו. מספר המיוזות שעובר תא זרע

9 x 109 ולכן אצל נשים עם הגיל עולה הסיכון , לעומת זאת בביצית אין מיוזות היא ממתינה מהלידה לביוץ. בסיסים

.להוליד ילדים עם טריזומיות ולשאר בעיות כרומוזמליות

נוכל להסתמך ש –ם לחשב את הסיכוי אם במחלות אוטוזמליות דומיננטיות אם לא נמצאה מוטציה ובכל זאת רוצי-A

. 95%-בהסתברות של כ) הגיע מהאב Aכי (הוא המוביל של המחלה

5שאלה

–וכל הילדים חולים , CD-ו ABבמשפחה שבה ההורים נשאים עם הסמנים

. ACכל הילדים קיבלו את הסמנים

, הפלוטיפים 2חולקים , הם חייבים להיות גם שווים בסמן –אם יש תאחיזה

.1וההסתברות היא

.4(¼) –הסיכוי שכל האחים קיבלו את אותם סמנים כשאין תאחיזה

:רצסיבית לקבוע האם מחלה היא דומיננטית אוהסימנים

בניית עץ משפחה .א

.כ פחות קשה ממחלה רצסיבית"מחלה דומיננטית בד -חומרת המחלה .ב

. סטרוקטורליות ומחלות רצסיביות הן מטבוליות –מחלות דומיננטיות – סוג הביטוי הקליני .ג

.וייצר את האנזים התקין, יש אלל תקין שיפצה על כך –אם יש אלל פגום שיוצר אנזים פגום -מטבולי


37 2008' סמסטר ב

הגנום המיטוכונדריאלי

ת כך שאח, טבעתי אופייני לחיידקים DNAכ "בד". רגיל"הגנום המיטוכונדריאלי הוא טבעתי לעומת הגנום הלינראי ה

.התאוריות היא שמקור הגנום המיטוכונדריאלי הוא מחיידק שחדר לתא

ויש שונות רבה בכמות , מיטוכונדריות 200-יש כ) בממוצע(בתא . מעגלי DNAמולקולות 3בכל מיטוכונדריה יש בממוצע

).'בתאי שריר יש מיטוכונדריות רבות וכו(המיטוכונדריות בין התאים

.הגרעיני"/רגיל"ה DNA-עותקים בלבד של ה 2לעומת , מיטוכונדריאלי DNAתקים של עו 600כלומר בתא יש בממוצע

.100kbקרי –בלוקים 10ובין שני גנים יש , kb10ניזכר שגודלו של בלוק אחד בגנום הגרעיני הוא

). רק כבלוק וחצי(גנים 15-16והם מכילים Kb16.5 -גודל הגנום המיטוכונדריאלי

. כולו מקודדו, הגנום דחוס, בגנום המיטכונדריאלי אין אינטרונים

.כמעט ואין פולימורפיזם בין פרטים שונים

ונוצרים מצבים בהם כמות המיטוכונדריות שמקבלים כל , התא נחצה לשניים. החלוקה של המיטוכונדריות היא רנדומלית

).מיטוכונדריות 120ריות ותא הבת השני קיבל מיטוכונד 80תא בת אחד קיבל (אחד משני תאי הבת אינה זהה

. בצמחים רואים זאת יותר מאשר בבני אדם .המיטוכונדריאלי עובר בתורשה אימהית DNA-ה

תא הזרע מגיע ללא מיטוכונדריות לביצית ולכן לא יעביר את . שנה 20-בבני אדם יודעים על תורשה מיטוכונדריאלית רק כ

וכודנריות של הביצית יעברו לצאצאים המיט, המיטוכונדריות לצאצאים

). ולכן הורשה מיטוכונדריאלית היא רק מהאם(

עץ משפחה קלאסי למחלה שמועברת דרך הגנום –משמאל

המיטוכודריאלי

העברה מיטוכונדריאלית באדם אינה מלאה, בהורשה מיטכונדריאליות" לפי הספר"לא רואים מחלות שמתפלגות בפועל

הבנות אמור להיות אותו גנום 4בנות חלו למרות שלכל 2רק -משמאל

. מיטוכונדריאלי

. לא נמצא העברה דרך זכר –ההעברה היא תמיד דרך נקבות

יש מספר סיבות לכך שמחלות מיטוכונדיראליות מתנהגות כמו מחלות עם

:חדירות חלקית

באותה משפחה יכולות להיות . נות ויש פגומותיש מיטוכונדריות תקי –) כמו הטרוזיגוט( Heteroplasmy .א

אחוז ההטרופלזמיה קובע את . תקינות 500-פגומות ו 100או , תקינות 300-פגומות ו 300: התפלגויות שונות

. קיום המחלה-קיום או אי

אך הגרעין משרת את כל התא כולל , מיטוכונדריאלי מייצר חלבונים רק לפעילות המיטוכונדריה DNA -סימביוזה .ב

). ATPרק (המיטוכונדריה לא נותנת חלבונים לתא . המיטוכונדריה

.אחוז המיטוכונדריות והיעילות שלהן הולכת ויורדת עם הגיל

המיטוכונדריות תקינות והאנרגיה היא מ Xכאשר . יש סף מסוים של אנרגיה הדרשת לפעילות תקינה של התא

.תתרחש מחלה –כאשר יורדים מהסף הדרוש -כם הגיל , האדם בריא –מעל לסף


38 2008' סמסטר ב

אז מגיעים למשבר –אלא בשנים הראשונות לחיים , כמעט כל המחלות המיטוכונדריאליות לא יופיעו בלידה

).זה לא מתרחש מיד(האנרגיה

.שכל המיטוכונדריות יהיו מאותו סוג, Homeoplasmyמנסה ליצר ) מסיבה שאינה ברורה(הטבע

! אותיות שונות בכל הגנום המיטוכונדריאלי 10-רק כ -בין בני אדם יש שינויים מעטים

של המוטציה ואז homeoplasmyאו שתהיה , )heteroplasy-שתביא ל(יכולה להתרחש מוטציה –במחלות

).סעיף הבא' ר(ביטוי המחלה תלוי באינטרקציה עם גנים אחרים

י חלבון יותר יעיל שמגיע "המיטוכונדריאלי יכולה להיות מפוצה ע DNA-מוטציה ב – אינטרקציה עם גנים אחרים .ג

יש חלבון יותר יעיל אצל חלק מבני המשפחה והוא –באותה משפחה יכול להיות פולימורפיזם גרעיני . מהגרעין

-בניגוד למקרה הראשון , הפעם. ביטוי או לא זה שקובע האם המוטציה המיטוכונדריאלית תבוא לידי

.האינטרקציה היא בגלל מוטציה בכל הגנום המיטוכונדראלי

)חשוב לזכור(ות דוגמא

.שמיעה, שרירים, ראיה: מחלות מיטוכונדריאליותנפוצות מערכות שצורכות אנרגיה בכמויות גדולות ב

.ומחלות נוירולוגיות ושריריות נוספותסכרת , מחלות מטוכונדריאליות נקשרו גם בפרקינסון

1. LHON – Leber Hereditary Optic neuropathy – יש מוטציה מיטוכונדריאלית שפועלת לפי

homeoplasmy )מוטציות שיכולות להביא למחלה הזו ולכן 3יש ). כל המיטוכונדריות של אדם חולה יהיו זהות

. בבדיקה לא צריך לעשות ריצוף של כל הגנום

וך שבוע הילד מאבד ות, )בממוצע( 7מתבטאת בילד נורמלי בגיל , בזכרים מאשר בקבות 4המחלה שכיחה פי

). כאילו עיני הילד לא עוברות עוד את סף האנרגיה הדרוש לפעילותן(את מאור עיניו

יש גן שיושב על כרומוזוםX הוא גורם שעושה אינטרקציה עם הגנום המיטוכונדריאלי כך שבמופע מסוים שלו

).עוד לא מצאו את הגן(למוטציה לא להתבטא

הילדים 10האב שומע וכל , במשפחה זו האם חירשת :המחלה המיטוכונדריאלית הראשונה שתוארה

DNA-מבדיקת ה. כל הילדים החירשים חלו רק דרך האם –מבדיקה במשפחה המורחבת . חירשים

, עלה שיש שינוי –משפחות נוספות 3מבדיקה עם . חהשינויים בין בני המשפ 20-המיטוכונדריאלי נצפו כ

. שימוש באנטיביוטיקה יכולה להביא לביטוי המחלה. 1555מוטציה של אות אחת בעמדה

2. MELAS & MERFF- מחלות עם אפקטheteroplasmy – עם שמוטציה בהן נקשרהאותיות 10בודקים רק

. חולשת שרירים וחמצת מטבולית, בהידרדרות נוירולוגיתירולוגיות שריריות ומתבטאות ושתי המחלות נ. המחלה

.ים שמתחילה באופן פתאומי וקיצוניחולשת שריר ,ל מסוים שבו פתאום חלה ההידרדרותמגיעים לגי


39 2008' סמסטר ב

(פרידמן. מ – 9)כרומוזומים ומחלות כרומוזמליות

שכיחות , 1:500 –שכיחות סכרת נעורים –לשם השוואה ( 1:400או 1:350השכיחות של ליקויים כרומוזומליים היא

).Rheumatic Fever – 1:10,000שכיחות , 1:2000 –לוקמיה

:לליקויים כרומוזומליים השלכות רבות

רובם מגיעים עם פיגור שכלי

מאפיינים מומים מולדים

מהווים סיבה מובילה להפלות

גורם חשוב לחוסר פריון

o ומלי סמוימכיוון שאחד ההורים נושא ליקור כרומוז

o באחד ההורים תאי ביצית/חוסרי יצור תאי זרע

כשלים חיסוניים

סרטן

רת כרומוזומיםתסמונות של שבי

:התבוננות על כרומוזמים

לפעמים (כ מתבוננים על כרומוזמים במטאפזה "בד

כאשר הכרומוזמים עדיין ארוכים אך יש דחיסה , )בפרופאזה

.של כרומטין

.זוגות 23, כרומוזומים 46ישנם

) q -זרוע ארוכה , p –זרוע קצרה (זרועות 2לכל כרומוזום

. וצנטורמר

.בעזרת הצנטרומר הכרומוזום נקשר לסיבי הכישור

:הכרמוזמים מתחלקים לכמה סוגים

צנטרומר במרכז –צנטריים -מטא

הצנטורמר אינו ממוקם בדיוק במרכז –צנטרי -מטא-סאב

הצנטרומר נמצא בקצה הכרומוזום –אקרוצנטריים

הבעיה היא . ניתן לראות מטאפזה בהסתכלות ישירה על משטח –ברקמות המתחלקות במהירות כמו מח עצם

כרומוזמים 48שיש באדם 1955לכן חשבו עד שנת (מים נמצאים כולם במרכז התא וקשה להבדיל ביניהם ושהכרומוז

).46ולא


40 2008' סמסטר ב

:תאיםעל כרומוזמים מסתכלים מתוך מספר סוגי

לימפוציטים

תאי מי שפיר בתרבית

פיברובלסטים בתרבית

תאי מח עצם

:תהליך הכנת תאים להתבוננות בכרומוזומים

שמופק PHAהפופורלרי ביותר הוא (חומר שגורם לתאים להתחלק –מדגירים את התאים עם מיטוגן .א

). משעועית

. הכישור שגרמים להתפרקות Colchicineי הוספת "ה עוצרים את החלוקה עימים של הדגר 3לאחר .ב

. הכישור נעביר את התאים לתמיסה היפוטונית שגורמת לתאים להתנפח לאחר פירוק .ג

, ניתן לצבוע אותם, מתקבלים הכרומוזמים –לאחר ההתנפחות או פיצוץ של התאים .ד

לסדר אותם לפי הצבעים שלהם בזוגות , לצלם אותם באופן ממוחשב בזמן המטאפזה

.ולבצע אנליזה) karyotype-זהו ה(

.G-bandingכרומוזמים צבועים בשיטת –משמאל

וכן 3, 2אחריו , 1הכרומוזם הגדול ביותר הוא מספר . המספור של הכרומוזמים לפי הגודל

).600-700עם ( 22קטן יותר מכרומוזום ) גנים 400עם ( 21כרומוזום -מלבד יוצא דופן אחד . הלאה

קיים סיווג נוסף לקבוצותa ,b, c- פ מיקום הצנטרומר"ע, הסיווג מתבצע בנוסף לגודל.

.צנטריים-הם אקרו – 22, 21, 15, 14, 13כרומוזומים

שיטות צביעה

).לא מפוספסים(הצביעה היו כאלה שהביא לכרומוזום להיראות חלקים תחילה שיטות

: לאחר מכן התפתחו שיטות נוספות. G-bandingיצרו שיטה שמאפשרת ליצור פספוס המכונה 1973בשנת

C-Banding – םצובע רק צנטרומרי

R-Banding – צובעת את הנגטיב שמתקבל מG-Banding

Q-Banding – צובע פלורסנטית

:מולקולריות שמאפשרות צביעה של כל כרומוזום בצבע אחר-פיתחו שיטות ציטו 80-בשנות ה

FISH- Fluoresence in-situ Hybdization

M-FISH

SKI- Spectral karyotypic Imaging

CGH- Comparative Genomic Hybridization

Microarray-CGH


41 2008' סמסטר ב

G-banding

.הכרומוזמיםצביעה שמביאה לפספוס של

FISH- Fluoresence in-situ Hybdization

אפשר לראות את . ניתן לצבוע איזור ספציפי בכרומוזום או כרומוזום שלם

והיא מאפשרת צביעה ספציפית של גנים , הצנטרומרים גם באינטרפאזה

. ספציפיים על כרומוזום אחד

או (השרשה -גלאים בבדיקות טרום 5צביעה של בלסטומרים עם -מימין

).שפיר-בבדיקות מי, בדומה

הצביעה משמשת לזיהוי מקטעים . כרומוזום שעבר טרנסלוקציה –למטה

. אבודים

:מהות השיטה

חותכים את הפלסמיד עם . גדילי ששימש כגלאי-שמים בפלסמיד מקטע דו

פלסמיד וחלקים שמכלים פלסמיד +אנדונוקלאזות לחלקים שמכילים גלאי

ומוסיפים דקסטרן שמאפשר , הפלסמיד דנטורציה מעבירים את. בלבד

.לחתיכות פלסמיד להידבר אחת לשניה

כפי שתואר (מכינים אותם להתבוננות , לוקחים כרומוזמים של הנבדק

י "ע(עושים לכרומוזומים דנטורציה . ומסדרים אותם על זכוכית נושא )לעיל

. פי הגלאימאפשרים היברידיזציה עם הגלאי ושוטפים את עוד, )pHשינוי

לפעמים רוצים לזהות חלק מגן . הסיגנל הפלורסנטי יהיה יותר חזק –הפלסמיד משמש כפלטפורמה –היתרון בשיטה זו

. והסיגנל הפלורסנטי יהיה נמוך, מאוד קטנה DNA-כמות ה –

:סוגי גלאים

גלאי ספציפי לצנטרומר .א

ילד :לדוגמא). לספירת כרומוזמים(פאזה -ובאינטר )לזיהוי כרומוזמים( פאזה-מים במטאומאפשר זיהוי כרומוז

ואז אין ( FISHנעשה בדיקת –כדי לדעת האם לנתח במהירות .ם חשד לסתמונת דאון ומום לב חמורנולד ע

). ימים בתרבית 3צורך לגדל את התאים

סגלאי ספציפי ללוקו .ב

האם על הכרומוזום (לוקוס מסוים לא תמיד יודעים על איזה כרומוזום נמצא. הכפלות/ת חוסריםקמשמש לבדי

יחד עם הגלאי הספציפי (גלאי ביקורת , גם גלאי ספציפי לכרומוזום –לכן צריך לשים בנוסף –) או לא" הנכון"

).ללוקוס


42 2008' סמסטר ב

FISHדוגמאות לשימושים בקליניקה של

.שעות 4-24הזמן מתקצר ל FISHאך בעזרת , קה עת התוצאות אורך כשבועייםידהבזמן –בדיקת מי שפיר .א

מעלה כי הגן SRYבדיקה של הגן . XXמים שלו הם ותגלה שהכרומוזבגבר המגיע לבדיקות במרפאת פיריון ה .ב

אך אינו קשור לייצור תאי , קובע את ההתמיינות הפנוטיפית לכיוון זכרי X.SRYבר טרנסלוקציה לכרומוזום ע

. עקר עקב הגנוטיפ הנקבי אך יהיה, כלומר האדם ייראה פנוטיפית זכר. זרע

. ילדה שהגיעה עם פיגור שכלי שאינו מתאים לאף תסמונת ידועה .ג

בעזרת צביעה של . יש פס נוסף 2בדיקה התגלה שבכרומוזום מספר ב

הכרומוזום ראו שככל הנראה לא מדובר בטרנסלוקציה אלא בהכפלה של

.ונמצא שהגן מוכפל בקצה הכרומוזום – c-Nycנבדק הגן . מקטע

. ונמצא שאין טלומר בזרוע הקצרה, ערכו צביעה נוספת של הטלומרים

הטלומר למעשה נמצא . התרחשה דופליקציה בתמונת ראי: המסקנה

.במרכז בין שני הגנים שהוכפלו

M-FISH ו-SKI

כל הצבעים M-FISH-ב. כל כרומוזום נצבע בצבע אחר

אך שתי , י מחשב"ע "מיוצרים"הצבעים SKI-וב, אמיתיים

. השיטות עובדות על אותו עיקרון בערך

י היברידיזציה עם גלאי "ע, "אמיתי"הצבע הוא – FISH-ב

פלורסנטי נוכל לזהות בעזרת מיקרוסקופ אלקטרוני את

. הכרומוזמים הצבועים

, משתמשים בסמנים שמסומנים בתערובת הצבעים SKI-ב

פיים מכל כרומוזום ונותן יוהמחשב קורא את אורכי הגל הספצ

). למעשה אנו יכולים לבחור את הצבע המתקבל(את הצבע

CGH (Comparative Genomic Hybridization )ו-Microarray CGH

CGH- קו . אדום וירוק ומשווים אותם לכרומוזמי ביקורת: צובעים את הכרומוזמים בשני צבעים

הקו . מתחת לממוצע/מציינים סטיית תקן אחת מעל -אדום או קו ירוק אחד המרוחקים מהמרכז

מה שרואים במרכז . סטיות תקן מהממוצע 2האדום המרוחק והקן הירוק המרוחק מצביעים על

. בה האדום והירוק מתמזגים, אהזו הקרי –בצהוב


43 2008' סמסטר ב

Microarray CGH- גנים בודדים(לוקחים מקטעים של כרומוזומים( ,

ומקבלים – צובעים עם גלאי מסומן בצבע, נושאמסדרים על זכוכית

.תמונה לעיל

קורא לייזר קורא את התוצאות ומתקבלת המסקנה מה יש בעודף

.כתום –כשהכמות שווה . עודף –ירוק , חוסר –אדום . ומה בחסר

.למטרות בקרה –פעמים 5הסיבה שכל אחד מופיע

CGH- מהות השיטה:

של החולה וצובעים בסמן פלורסנטי DNAלוקחים -משמאל

של אדם נורמלי וצובעים בסמן פלורסנטי DNAלוקחים . ירוק

.אדום

, הדגימות מתקבל צבע משותף 2כשמערבבים את -מימין

.מכן עושים דנטורציהלאחר . כתום

DNAמאפשרים היברידיזציה עם –משמאל

.של פרט נורמלי

הם ייצבעו –צובעים כרומוזומים -מימין

. בערך באותה כמות עם ירוק ועם אדום

, אין ירוק –באיזור שיש בו חסר אצל החולה

.והאיזור ייצבע באדום

לחילופין אם יש הכפלה של כרומוזום

. צבע בעודף ירוקהוא יי –של החולה

Array CGH – מהות השיטה:

הסטיות מיוצגות כעיגולים . בדיקה המאפשרת לגלות ליקויים כרומוזמוליים מזעריים עד לרמה של אקסון בודד

. ירוקים/אדומים

CGH פסים בכל 500-600נותן רזולוציה של

.הכרומוזומים

בדור . סמנים 20,000מזהים – array CGH-ב

ונוכל –הבא של הבדיקות יהיה סמן בכל אקסון

. לזהות מצב שבו חסר אקסון ספציפי בגן נתון

הנקודות חורגות , רואים שאין חפיפה -משמאל

.איזור הטלומר –משמאל . חוסר –הממצא בבדיקה זו . מהקו

שכן לכל אדם יש חוסרים והכפלות – הבדיקות אפילו רגישות מדי- CNV – Copy Number Variation.


44 2008' סמסטר ב

הם CNV-ייתכן שחלק מה(הכפלות באיזורים מסוימים מאוד גומרים למחלות /זה נורמלי ורק חוסרים CNV:הבעיה

).נרכשים ולא מולדים

-לפעמים ה. מתקבלים שינויים שלא ברור אם לשינויים אלה יש השפעה על מחלה של הנבדק -כלומר מתקבל רעש

CNV או שיש הכפלות בגן גם אצל ההורים אך הם בריאים לגמרי, מקודדיםהם באיזורים שלא .

מביאה CNVמוטציה בגן אחר עם שילוב , י חדירות חלקית בהורים וחדירות מלאה בילד"המצב יכול להיות מוסבר ע

. 'למחלה בילד וכיוב

טלומרים

זהו מבנה חשוב לכרומוזום והוא חשוב הן על ייצוב הכרומוזום והן כשעון

. ביולוגי שקובע כמה חלוקות נותרו לתא עד לאפופוטוזיס

-3באורך TTAGGGקצה הטלומר הינו איזור חוזרני של הרצף – בירוק

20kb ,הוא זהה בכל הכרומוזמים ומשמש לצביעת טלומרים לא ספצפית.

.הרצף יוצר לולאה בסיום הכרומוזום

אך החזרות אינן מסודרות כמו החזרות של , איזור חוזרני ארוך –בכתום

.100-300kb אורכו, ראיזור זה גדול יות. האיזור שמעל

.משמש לצביעת הסמן הספציפי לכרומוזום –איזור ייחודי לכל טלומר – באדום

צביעת טלומרים לא ספציפית לכרומוזום –משמאל

זוג צביעות ספציפיות לטלומר –מימין

יקויים כרומוזמלייםל

מספריים .א

a. ליקוי במספר הכרומוזומים – אנפלואידיות

b. כרומוזמים 92, כרומוזום 69למשל –מצב שבו יש סט הפלואידי אחד או יותר בנוסף – פוליפלואידיות .

.כ לא יכולה להתקיים"היא בד, מוצאים אותם בעיקר בעוברים שהופלו

c. כימריזם /מוזיאקה

i. שהמקור הגנטי שלה למרות , וסיית תאים אחתלמצב שבו בפרט נתון יש יותר מאוכ – מוזאיקה

נוצרה זיגוטה תקינה ובאחד משלבי החלוקה . זיגוטית-התופעה נגרמת מתקלה פוסט. זהה

אוכלוסיות 2לדוגמא לפרט יש . הבאים נוצרה שורת תאים עם מספר שונה של כרומוזומים

) תסמונת דאון(כרומוזמים 47מהתאים עם 50%-ו, מהתאים נורמליים 50%: תאים

ii. למשל במקרים של תרומת . שמקורם שונה, לפרט יש יותר מאוכלוסיית תאים אחת –כימריזים

.הכרומוזומים בתאי העור הם של המושתל, הכרומוזומים בתאי הדם הם של התורם –מח עצם

הלימפוציטים הללו אף (כי יש לה לימפוציטים שמקורם בילדיה –כל אישה שילדה היא כימירת

.שני עוברים שהתחברו לעובר אחד יוצרים כימריזם). קשורים במחלות מסוימות


45 2008' סמסטר ב

מבניים .ב

a. חוסרים וטבעות

i. Interstitial deletion

ii. Terminal deletion

iii. Ring – שני הקצוות הלכו לאיבוד

לעתים הן . והכרומוזום התחבר

עקב , ד בתאיםהולכות לאיבו

ובחלוקה , נוצרת טבעת יותר גדולה –כשמנסים להפריד בין הכרומוזומים – Moebiusאפקט

.הבאה אין הכפלה והתחלקות נורמלית של הכרומוזום

b. רק זרועות קצרות או רק זרועות ארוכות( כרומוזומים-הכפלות ואיזו.(

מתרחש –גם הכפלה וגם החסרה -כרומוזים -איזו

ולא (המיטוזה הצנטרומר נשבר לרוחב כאשר בזמן

זרועות 2-מתקבל כרומוזם שנוצר מ –) רךולא

התופעה מתרחשת מתרחש . זרועות קצרות 2-ארוכות וכרומוזום מ

. Xצנטריים או בכרומוזום -רק בכרומוזומים אקרו

c. טרנסלוקציות ואינוורסיות

i. Robertsonian translocation – מתרחשות רק בין שני

נקודת השבר והחיבור היא . צנטריים-כרומוזומים אקרו

זרועות 2נוצר כרומוזום אחד עם . בצנטורמר

וכרומוזום אחד עם זרועות קצרות שהולך , ארוכות

אין בעיתיות גדולה מדי עם הטרנסלוקציה כי . לאיבוד

כל המידע הגנטי החשוב משני הכרומוזמים נמצא

.כרומוזמים 45בו למרות שיש, בתא

הבעיה מתחילה בייצור גמטות

מים וכרומוז 2תא בת אחד מכיל : אופציה א

טרנלסוקציה מכיל(ותא בת שני יכיל את הכרומוזום הטרנסלוקנטי , נורמליים

).רוברטסונית מאוזנת

יש כאן עודף(תא בת אחד מכיל כרומוזום טרנסלוקנטי וכרומוזום תקין : אופציה ב ,

).יש כאן חוסר(ותא בת שני מכיל רק כרומוזום אחד תקין , )לא מאוזנתהטרנסלוקציה

אבל המחלה –כרומוזמים בלבד 46של חולה עם תסמנות דאון עם ) מימין(כלומר ייתכן מצב

.21עותקים של כרומוזום 3נגרמת עקב הימצאות


46 2008' סמסטר ב

ii. Reciprocal translocation – והחיבור הוא לא דרך , שני הכרומוזומים מחליפים מקטעים

כ כי "הפרטים נורמליים בד. הצנטרומר

אלא אם השבר עבר , הטרנסלוקציה מאוזנת

לא נזהה אותה כי CGHבבדיקת ( באמצע גן

). אין עודפים או חוסרים

. SKIרואים את התופעה בבדיקת -משמאל

, התרחשה הכפלה של כרומוזום שקפץ לכרומוזום אחר – טרנסלוקציה לא מאוזנת -משמאל

. 46גם אם מספר הכרומוזים הכללי הוא , כך שיש טריזומיה של חלק מהכרומוזום

.טרנסלוקציה מאוזנת –מימין

בזמן המיוזה הראשונה נוצר

Quadrivalent ,צלב טרנסלוקציה .

A+D – הפרט המתקבל יהיה נורמלי.

B+C – כמו (זן נשא טרנסלוקציה מאו

)ההורה הנשא

. כל שאר האפשרויות יוצרות פרטים לא מאוזנים

הפלות חוזרות מסיבה לא ידועה בודקים את הכרומוזמים 2-3בזוגות שיש להם .

.PGD –הפתרון . מהמקרים מגלים שאחד ההורים נשא של טרנסלוקציה 5%-ב

iii. טרנסלוקציות מורכבות

. רואים מספר שינויים כרומוזמלייםבתאים סרטניים

iv. אינוורסיה

-אינוורסיה פארא, )רמכוללת צנטרו(צנטרית -אינוורסיה פרי –נוצרו שני שברים בכרומוזום נתון

).ומררשאינה כוללת צנט(צנטרית

:מלבד שני מקרים, כ אין בעיה עם אינוורסיה"בד

רבין גן לפרומוטו, בין גן לרגולרטור, שבר שעובר בתוך הגן .א

אם זה . יש עודף או חסר של חומר כרומוזמלי –רקומבינציה לא סימטרית במיוזה הראשונה .ב

דעים להגיד להורים האם העובר ולא י – de-novoזה מצב כמו טרנסלוקציה de-novoמפיע

).7%נותנים סיכון של (יוולד בריא


47 2008' סמסטר ב

(פרידמן. מ – 10)תסמונות כרומוזומליות

טריזומיות

דאוןתסמונת

הגורם הראשון לפיגור שכלי

.שהוא הכרומוזום הקטן ביותר, 21טריזומיה בכרומוזום

. צנטורמרים 3רואים –עם גלאי צנטורמרי FISHבעזרת בדיקת

:המנגנון שגורם לתסמונת דאון

מהמקרים 95% – טריזומיה. א

רוב הפגמים במיוזה הראשונה הן של האם - 1אנפלואידיות במיוזה ,

הביצית של האם נוצרת כשהאם היא בעצמה עובר והביציות כי

אך משלימות את החלוקה , מתחילות את החלוקה בשלב העוברי

.פרק הזמן הארוך שמחכה הביצית הוא הסבר לעלייה בטריזומיות עם גיל האישה. השנייה רק בזמן הביוץ

רומטידותכ 2-כרומוזמים כל אחד מורכב מ 23בגמטה יש : 2אנפלדואידיות במיוזה.

o normal disjunction – לכל תא בת כרומטידה אחת נודדת.

o non-disjunction – ואין כרומטידות , הכרומטידות הזהות נעות לאחד מתאי הבת 2. לטריזומיות מביא

. לא יכול להיוולד – 21עובר שחסר לו כרומוזום -בתא הבת השני

).בהמשך' ר(טרנר תסמונת –להיוולד ללא כרומוזום שלם רק תסמונת אחת מאפשרת

o anaphase lag – נשארת בכישור ולא נודדת –כרומטידה אחת שאמורה לנדוד לאחד מתאי הבת.

אם ה-non-dusjunction סוג אחד בשני עותקים, סוגים של כרומוזומים 2מתרחש במיוזה הראשונה יהיו.

בבדיקה . יותר שכיחה באב anaphase lagתופעת ודווקא , שכיחות תסמונת טרנר אינה משתנה עם העליה בגיל האם

.של חולות טרנר מגלים שהכרומוזום החסר הוא של האב

(.אין צורך בהכפלה של כל הכרומוזום)יוכפל כדי לקבל תסמונת דאון 21על כרומוזום q22, מספיק שפס אחד

3.3% – טרנסלוקציה. ב

)חלק מהתאים עם טריזומיה וחלקם נורמליים( 2.5% –מוזאיקה . ג

שכיחות

ילודים 1:000עד 1:600

:שכיחות המחלה תלויה בגורמים רבים

יש שכיחות גדולה יותר –באוכלוסיות בהן ממשיכים ללדת עד גיל מאוחר –גיל האם .א

.מידת הניצול של אבחון טרום לידתי .ב

הסיבה –רוב הילדים עם תסמונת דאון דווקא נולדים לנשים צעירות –למרות שהסיכון לתסמונת דאון עולה עם גיל האם

+. 40נולדים לנשים צעירות ולא לנשים בנות –לכך היא שפשוט רוב הילדים שנולדים

).וד לבדיקת סיסי שליהגבני(לידתיות עלולות להחמיץ את התופעה -הבדיקות הטרום


48 2008' סמסטר ב

כון ההישנות סי

-1%-העלייה ל. אליו מצטרף הסיכון של הגיל. 1%הוא –) לאישה שיש לה ילד חולה(הסיכון להישנות לילד חולה שני

.ייתכן עקב מוזאיקה בגוף האישה שלא התגלתה

ד הסיכון להישנות המחלה במשפחה עם יל – 21/21 –כאשר יש טרנסלוקציה רוברטסונית בין שני כרומוזמים הוריים

. כי זו האופציה היחידה שההורה יכול להוריש, 100%חולה עולה עד

ממצאים קליניים

פיגור שכלי– IQ 50-ממוצע של כ~

כישורים חברתיים שעולים על ה-IQ

המוח כל הזמן שולח סיגנלים -בנורמה . מתח השרירים נמוך – היפוטוניה

מלבד בשינה (כך שהשריר כל הזמן פעיל במידה מסוימת –לשריר

).מדיטציה/עמוקה

החזרMoro מ "בתינוקות נורמליים לאחר שמרימים אותם ס -חסר /חלש

יפתחו את , הם יעשו תנועה של חיבוק – בפתאומיות בודדים ומורידים

.וישמיעו קול בכי, העיניים

קומה נמוכה

כל הזכרים עקרים

כי חלק מהביציות הפגועות לא שורדות 50%-אך הסיכון לילד חולה הוא פחות מ, ילדים נשים יכולות להביא

קפלים בזווית הפנימית -אפיקנטוס

פנים שטוחות

עור עודף בעורף

קטרקט ואבנורמליות בעיניים, מפתח עיניים מונגולואידי

החולים מייצגים רגרסיה בעבר האמינו שעקב מבנה המוח הפרימטיבי . קו יחיד בכף היד –קו סימיאני

.אבולוציוניות חזרה לקופים

חסר/זרת קצרה עם גליל אמצעי קצר.

מהמקרים יש חסימה של התריסריון 2%-ב .

כאשר האופייני ביותר מכונה , יש מומי לב 40%-בA-V canal) . כאשר רואיםA-V canal – מהמקרים 90%-ב

).מדובר בתסמונת דאון

ואם , הלוקמיה לעתים מולדת. נטייה לזיהומים ולוקמיה) עד לגיל שנתיים(בתקופת הילדות -מהחולים 1%-ב

. היא עוברת לבד -החולה שורד

אלצהיימר – 40מגיל.


49 2008' סמסטר ב

-nonולכן רוב הטריזומיות שמתרחשות על כרומוזמים גדולים הן , יש עליו יותר גנים –ככל שהכרומוזום יותר גדול

viable ,מוצאים אותן בבדיקות מי שפיר, בך זה לא אומר שהן לא מתרחשתא .

יש שקיפות עורפית 10-14בבדיקת אולטראוסונד בשבועת – זיהוי תסמונת דאון

.פ מידת השקיפות העורפית"אפשר לחשב את הסיכוי לתסמונת דאון ע. מוגדלת

אך ,היא קיימת גם בקופים, תסמונת דאון אינה אקסלוקסיבית לבני אדם

).כרומוזמים 48לקופים ( 22בקופים מדובר בטריזומיה של כרומוזום

18טריזומיה בכרומוזום –תסמונת אדווארדס

:שכיחות

מהחולים שורדים את גיל שנה 10%רק , הסיכון למחלה קשור בגיל האם, 1:3600-1:5000

:ממצאים קליניים

אינם מתקשרים כלל(פיגור שכלי קשה (

מלפורמציות , סנטר נסוג, אופייניות הכוללות מפתח עיניים צרפנים

באוזן ואוקסיפוט בולט אחורנית

רגל בצורת כיסא נדנדה

זה קיים . לופתות את שאר האצבעות 5-ו 2אצבעות (זרוע קפוצה

)גם בתסמונות אחרות

חדרית-פגם במחיצה הבין –הפגם השכיח –לכולם יש מום לב

כלית פרסה הוא המום השכיח(מהמקרים 75%-מומי כליה ב(

13טריזומיה בכרומוזום –תסמונת פאטאו

:שכיחות

רובם נפטרים בשנה הראשונה, 1:5000


אין (יש רק המיספרה אחת במוח –במקרים קשים -פיגור שכלי קשהcorpus

callosum ,יש רק חדר אחד .(

ולכן למקומו האף לא מצליח לנדוד , רק עין אחת במרכז הפניםלעתים יש להם

.צדדים-וחיך ושפה שסועה דו, יש רק נחיר אחד מעל העין

מהמקרים 80%-מומי לב במעל ל

פלזיה של הרשתיתועיוורון עקב היפ

פגמים שכיחים בעור הקרקפת

6 אצבעות וידיים קפוצות


50 2008' סמסטר ב

מונוזומיות

.כלומר חוסרים של חלק מהכרומוזום, הן מונוזומיות חלקיות –המוכרות היחידותהמונוזומיות האוטוזומליות

.תסמונת טרנר –כן יש מונוזומיה של כרומוזום המין -כמו

5חוסר חלקי של כרומוזום – Cri-du-chatתסמונת

:גורם המחלה

טרנסלוקציות אצל האם -15%-10%-ב

אין קורלציה לגיל האם


נשמע כבכי חתול(מאופיין בבכי באוקטבה גבוהה במיוחד(

פיגור שכלי

ראש וגוף קטניםלכולם

hypotonia – מתח שרירים נמוך

Microdeletions

:מעורבים בתסמונות מוכרות רבות. מועברות בתורשה דומיננטית, הכוללים יותר מגן אחד, חוסרים קטנים

Williams syndrome ) גנים בזרוע 26חוסר שלq 7של כרומוזום( ,Prader Willi ) גנים בזרוע 7חסר שלq של

)15של כרומוזום qגנים בזרוע 7חוסר של -ל באם "כנ( Angelman-ו) באב 15כרומוזום

Velo-cardi-facial syndrome- diGeorge

CATCH-22 :ממצאים קליניים

CA- Cardiac malformations- ש פאלו"טטרלוגיה ע –מום לב

o פגם במחיצה בין החדרים

o אאורטה בעמדה ימנית

o היצרות המסתם הפולמורי

o התעבות חדר ימין

T- Thymic hypoplasia - גורם לפגיעה במערכת החיסון גם בזרוע התאית

יכולות parathyroid-בלוטות ה –יה מנטייה להיפוקלצ .וגם בזרוע ההמורלית

.להיות היפופלסטיות או חסרות לגמרי

C- Cleft soft palate

H- Hypocalcemia

22- 22q deletion - גנים 20-חוסר בזרוע הארוכה שמכילה כ.


51 2008' סמסטר ב

שינויים קרניאליים הכוללים :

o עיניים צרות

o התעבות גשר האף

o היפופלזיה של כנפי האף

o פה קטן יחסית

o מלפורמציות של האוזניים

o השטחה של החלק המרכזי של הפנים

. ת בחוסרים של טלומרים ובחוסרים מאמצע הכרומוזמיםבעבר חשבו שהתסמונות מסתכמ

.אך לא בכולן יש פיגור שכלי, התברר שיש מאות תסמונות כאלו -CGHעם התפתחות , כיום

פלה של גן נגרמת עקב הכ המחלה –באחת המחלות יש סוג של ניוון שרירי שנובע מפגיעה בעצב היקפי : לדומא

שבה יש נטייה להירדמות של –יה של אותו הגן מביאה לתסמונת אחרת לגמרי מות מונוזאלעומת ז. 17בכרומוזום

.גפיים

אבנורמליות בכרומוזמי מין

.IQ-לפעמים מתאפיינים בירידה של כמה נקודות ב, כ אבנורמליות בכרומוזמי מין לא קשורה בפגמים משמעותיים"בד

XXYזכרי קלייפלטר

1:800 :שכיחות


ה –מהמקרים 85%-ב-IQ נקודות מהממוצע המשפחתי 15-נמוך ב.

נטייה לאיברי מין פחות מפותחים– hypogonadism )אשכים קטנים וקשים המאפיינים ילדים צעירים.(

סובלים מ-azoospermia

מהמקרים יש התפתחות של שדיים 40%-שכן ב –נמצאים בסיכון לסרטן שד 1%-כ– gynecomasita .

גפיים ארוכות

אינם נזקקים לגילוח ואינם מאבדים את השיער(השמנה נשית ומאפייני שיעור נשיים(

עליה בשכיחות של הפרעות פסיכוסקסואליות

.ICSI-מעקב סרטן שד ו, 11מתן אנדרוגנים החל מגיל :טיפול

במרפאות (בבגרות או , )עיכוב בהתפתחות המיניתעקב (בגיל ההתבגרות , )hypogenitalismעקב (בילדות :אבחנה

)פוריות

נוכחותSRY על כרומוזוםY התפתחות איברי מין זכרייםהוא הגורם ל.


52 2008' סמסטר ב

Triple X- XXXנקבות

1:800 –והשכיחות זהה , יש דמיון לתסמונת קלייפלטר :שכיחות

. Xכרומוזומי 5-ו 4מוכרים גם פרטים עם


עם כל תוספת של כרומוזוםX ה-IQ יורד.

כ"קומה גבוהה בד

ואין עליה משמעותית לצאאצים עם תסמונות , פריון תקיןXXX או קליינפלטר

Multy Y- XYYזכרי

Yכרומוזמי 2מאשר פרט עם סובלים מפיגור שכלי הרבה יותר חמור Yכרומוזומי 4-ו 3פרטים בעלי

. סוציאלית-סובלים מהתנהגות אנטי

X – Gonadal Dysgenesis -נקבות טרנר

:שכיחות

.נקבות 1:5,000השכיחות היא , מהעוברים עוברים הפלה ספונטנית 95%-אך מכיוון ש, מכלל ההתעברויות 1:250

)אין קשר לגיל האם(פטרנלי Xכ נגרם מאובדן של כרומוזום "בד


רובן לא סובלות מפיגור שכלי

נשארת רקמה סיבית , השחלות נספגות

מ"ס 150עד (קומה נמוכה(

cubitus valgus – לזרוע 25%-האמה הולכת בזוית של כ

webbed neck- התרחבות של הצוואר

החולותמ 60%-ב(מומי כליה(

coarctation of aorta – אליו מתחבר ה םהיצרות של אבי העורקים במקו-ductus .הכל , זהו מום לב בעייתי

בחיים . וההיצרות באה לידי ביטוי נסגר ductus-ה –לחיים בערך אך ביום השלישי , עם הלידה נראה תקין

ductus-כשה. ומשם מגיע לאאורטה ducts-עובר ל, פתוח הדם זורם דרך עורק הריאה ductus-העובריים כשה

.ספיקת לב-אבי העורקים הצר מקשה מאוד על הלב לדחוף את הדם עלולה להופיע אי –נסגר

ידיים ורגליים בצקתיות

החזה לא מפותח כי חסרים אסטרוגנים –חזה רחב עם פטמות מרוחקות.

וייתכן שיש קשר ל, התרחבות הצוואר קשורה בבצקת שחלפה-coarctation של האאורטה.


53 2008' סמסטר ב

)למרות שאין חסר של הורמון גדילה(מטפלים עם הורמון גדילה :טיפול

.שיעור/עם התקרבות לגיל ההתבגרות נותנים אנדרוגנים שאינם גורמים להתעברות הקול 9-10בגיל

).לאחר שמסתיים פוטנציאל הצמיחה(מתן גלולות למניעת הריון מסדרות דימום מחזורי –אם יש רצון מצד הבנות

לאישה שחסרה לה הזרוע הקצרה של כורמוזםX יש את כל המאפיינים של תסמונת טרנר מלבד קומה נמוכה .

אוטוזומליים של כרומוזום -האיזורים הפסאודוX הנשים הם אלו שמונעים את תסמינים תסמונת טרנר בכל –מושתק .

אינדיקציות לביצוע בדיקת כרומוזומים

למשל בודקים תסמונת דאון כדי לדעת האם היא נגרמה מטריזומיה או (תסמונות כרומוזומליות ידועות

)מטרנסלוקציה

פיגור שכלי

מומים מרובים

נקבה עם קומה נמוכה

חוסר וסת או כשלון שחלתי

זכרים עם בעיות ייצור זרע

3 בודקים את שני בני זוג(הפלות או יותר(

נקבה עם מחלהX-linked recessive – אב חולה –לשני ההורים גן להומופיליה : יכול להתרחש במקרה הבא

עובר X-בכל תא אחד משני כרומוזמי ה. Xאינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום ומתרחשת , ואם נשאית

הבת תחלה -והכרומוזום הפטרנלי יעבור השתקה , של האם Xאם יש גן שנישא על כרומוזום . אינאקטיבציה

טרנסלוקציה בין –אחד הגורמים לאינאקטיבציה שאינה אקראית . במחלה למרות שנקבות לרוב לא חולות

. לאוטוזום Xם זוכרומו

לחסר כרומוזמלי) או אבחנה ודאית(חשד

הורים בריאים עם ילד שנולד עם תסמונת דומיננטית(נטית חדשה מוטציה דומינ(

חשד לשבירות כרומוזמים

o Bloom syndrome – בהורשה אוטוזמלית רצסיבית מחלה .

ופס כהה , חדש DNA –מים רואים פס בהיר ורומוזכשמסתכלים על כ

– DNA אך אצל , באנשים נורמליים רואים את התופעה לעתים. ישן

. התופעה מאוד שכיחה –אנשים החולים במחלה

o Fanconi anemia – ניוון של , פרטים המפתחים אנמיה וממאירות

.ודפורמציות של הגפיים, מוח העצם

o Ataxia Telaneiectasia – נטייה , התרחבות של נימי העין

. Xרגישות גדולה לקרינת , קטנים במוחאינפרקטים , למחלות ריאה

o Xeroderma Pigmentosa – רגישות לקרינת (כתמים מרובים על העור שגורמים לסרטן עורUV(


54 2008' סמסטר ב

(פרידמן. מ – 12)נוקלאוטידיות -מית וחזרות טריהטבעה גנו, תורשה שאינה מנדלית

הנחות מנדל

תמיד נדרשים שני אללים .א

הורשה היא איכותית ולא כמותית .ב

.י והאבהי זהיםמהאוטיפי של האלל הנהאפקט הפ .ג

הגן היחיד שקיים על . Y-ו Xובגברים כרומוזום , Xבנקבות יש שני כרומוזומי

. שאינו קשור בהתפתחות אשכים קשור בגדילת השלד Yכרומוזום

Dosage compensation – מי הואחד מכרומוז-X בנקבות עובר

. Barrש "הגופיף עומכונה , ונצמד לממברנת הגרעין, נדחס, אינאקטיבציה

.Lyonizationהתהליך מכונה

.'וכיוב Barrגופיפי 2נראה - triple Xבנקבות

לא תמיד נדרשים שני אללים. 1

.פעילים X-שני כרומוזומי ה –בשלבים הראשונים של חלוקת הביצית

האמהי מושתק ובחצי X-כלומר בחצי מהתאים ה, מים עובר אינאקטיבציה רנדומליתואחד מהכרומוז –בשלב הבלסטומר

. האבהי מושתק X-מהתאים ה

כל תאי הבת שיווצרו מאותו בת מאותו רגע ועד לסוף ימיו של האורגניזם –כאשר בתא נתון כרומוזום עובר אינאקטיבציה

.יישארו באותו דפוס של אינאקטיבציה

רק כרומוזום –יות כיס בחX ולכן בחיות כיס , אקטיבציהנשבא מהאב עובר אי

.פוגעות גם בנקבות Xמחלות שנישאות על כרומוזום

תופעת ה -בחתולים-calico )י 'ינג'שחור וג. קיימת רק בנקבות) טריקולור

י "שנקבע ע" רקע"הצבע הלבן הוא ( Xי גנים שנמצאים על כרומוזום "נקבעים ע

).ום אוטוזומליכרומוז

לפעמים האדם הוא מעין פסיפס, לא תמיד ההורשה מתנהגת לפי חוקי מנדל

Incontinentia Pigmenti

). לא נולדים זכרים עם המחלה(ולטאלית לזכרים Xמחלה נדירה דומיננטית שנישאת על כרומוזום –באדם

.לא נושאים את המוטציההנקבות נולדות בגלל שחלק מהתאים שלהן נושאים את המוטציה ואחרים

לאחר מספר חודשים נעלמת הפריחה ). הפיזור אינו אקראי(פריחה שלפוחיתית על העור –הביטוי הקליני של המחלה

.לאחר מכן נשארים פסים שחורים שנעלמים גם הם עם הגיל. והופכת למעין יבלות ויראליות

.ובעיניים) לגרום לפרכוסים(המחלה עלולה לפגוע גם במוח


55 2008' סמסטר ב

ההורשה היא כמותית. 2

יש אנשים , מכאן הניחו שההורשה היא כמותית. אינטיליגנציה ועוד מתפלגים בצורת פעמון גאוסי, גוון עור, ראו שגובה

.אינטליגנציה מאשר לאחרים/שיש להם יותר גנים לגובה

Fragile X- תסמונת ה-X השביר

). אחרי תסמונת דאון(הסיבה השניה לפיגור שכלי

Xישנה תופעה של זכר נורמלי שמעביר תכונה שיושבת על כרומוזום

:שכיחות המחלה

.נקבות 1:7000-ו, זכרים 1:4000

:המחלה מאפייני

אפילו באותה משפחה, יש דרגות שונות של פיגור שכלי.

התנהגות אוטיסטית

אוזניים גדולות, לסת בולטת, ראש גדול .

גמישות יתר במפרקים

אשכים גדולים

בעיות בשסתום המיטראלי

:מחלההגורם ל

מוכפל ) CGG(נוקלאוטידים 3כאשר רצף של FMR1המחלה נגרמת ממוטציה שמרחיבה איזור שקשור לגן -לרוב

מתילציה . כאשר יש הרחבה זה גורם למתילציה של הגן. איזור ההכפלה נמצא באיזור הפרומוטור. מספר רב של פעמים

.מוטציה שגורמת לחוסר חלבון מביאה למחלה. לא עובר שעתוקהגן -חוסר ביטוי = של גן

תית בגן ולא הרחבהדומהמקרים יש מוטציה נק 1%-ב .

:קטגוריות עיקריות 3-אפשר לחלק את האוכלוסיה ל

.30של חזרות הוא ) השכיח ביותר(המספר המודלי . חזרות 54אנשים נורמליים הנושאים עד .א

גם . בלות מוקדמת –הבעיה הקלינית העיקרית שלהן , הנשים בריאות. חזרות 55-199. מוטציה-נשאיות של פרה .ב

יש להם סיכון מוגבר לפתח מחלה דמוית 50אך אחרי גיל , מוטציה ולהיות בריאים-גברים יכולים לשאת פרה

בכל –חזרות 100מעל . למספר החזרות יש נטיה לגדול בהעברה לדור הבא –בזמן המיוזה הנקבית .פרקינסון

. חזרות 200אך לא תמיד זה יעבור את המספר הקריטי של , מיוזה תהיה הרחבה

חוסר היציבות הוא גם . השכלי היא פונקציה של מספר החזרות מידת הפיגור. חזרות 200-עם יותר מזכרים .ג

יש בנדים ת בסיסי ומעליו ויש מספר חזר. מספר החזרות בדם לפעמים נראה כפסיפס. וקיים בשני המינים ימיטוט

.southern blot-נוספים ב

Anticipation- התופעה שבה מוטציה גדלה מדור לדור והמחלה מחמירה.

. היא מטרנלית בלבד anticipation-השביר ה X-במחלת ה


56 2008' סמסטר ב

:גנוטיפים אפשריים 3מוטציה יכולה ללדת ילדים עם -נקבה שנושאת פרה

.הנקבה מעבירה את האלל הנורמלי שלה לילדים שיהיו בריאים –מהמקרים 50% .א

.זכר יעביר רק לנכדים. מוטנציה עם מספר חזרות מתחת לסף הקריטי-העברת הגן שנושא את הפרה .ב

-ו, כל הזכרים חולים – Anticipationמוטציה שעברה את הסף הקריטי לאחר -העברת הגן שנושא את הפרה .ג

.פנוטיפי מהבנות יסבלו מביטוי 60%-40%

Huntington Chorea

.המחלות נוירונליות –למרות שהגנים מתבטאים בכל הגוף . 45למרות שגיל החציון הוא , מהמקרים מופיעים בילדים 4%

:מאפייני המחלה

, קפלי המוח עוברים אטרופיה. חללי המוח מורחבים משמעותית. הפגיעה העיקרית היא בגרעינים הבזאליים .א

. וחלק גדול מהחומר האפור חסר

רצוניות-תנועות בלתי .ב

שיטיון -דמנציה .ג

אובדן אינהיביציות –הפרעות אישיות .ד

Anticipation:

. ההחמרה מתבטאת רק בהקדמת גיל המחלה. ההחמרה חלה דווקא באב - paternal anticipationההמחלה מציגה

. י האם"היא נוטה להקדים בשנתיים מאשר לו הייתה מועברת ע –כשהמחלה מועברת דרך האב

:הגורם למחלה

.HDבגן ) CAG(נוקלאוטידיות -המחלה נגרמת מחזרות טרי

.רים בתורשה מהורה חולהכל המקרים עוב, ההנחה הייתה שבמחלה אין מוטציות חדשות

בתורשה מנדלית . הנטינגטון נחשבה לדוגמא טובה של מחלה אוטזמלית דומיננטית –כשתיארנו מחלות מנדליות

לעומת זאת כמעט בכל המחלות הגנטיות מכירים את . קלאסית אין הבדל פנוטיפי בין הומוזיגוט דומיננטי להטרוזיגוט

.כ זה לטאלי"ומיננטי לא מכירים פנוטיפ כי בדמוזיגוט דואך בה, טיפ בהטרוזיגוטוהפנ

.התברר שמחלת הנטיגנטון לא מתנהגת כפי שחזה מנדל. נמצא שאין הבדל בין ההומוזיגוט להטרוזיגוט -בהנטינגטון

, הומוזיגוטים בריאים 25%, טוןגנים שלהם יהיו הומוזיגוטיים להנטימהילד 25% –כאשר זוג חולי הנטינגטון נישאים

.הטרוזיגוטים 50%-ו

מוטציה ומטציה מלאה-במחלה יש פרה

חזרות של 27עדCAG – אנשים בריאים שלא להם ולא לצאצאציהם יהיו ילדים חולים הנטיגנטון.

28-37 יכולה להתרחש הרחבה לטווח המוטציה המלאה, מוטציה-נשאי פרה –חזרות .

37-40 וחלקם ימותו בגיל מבוגר עוד לפני , גיל הופעת הסימפטומים משתנה –למרות שרובם יחלו –חזרות

.שיחלו הסימפטומים למחלה

41 יפתחו כולם את המחלה בגיל צעיר באופן יחסי, נשאי מוטציה מלאה –ומעלה חזרות.


57 2008' סמסטר ב

נוקלאוטידיות-מחלות נוספות שנובעות מחזרות טרי

Xעל כרומוזום

Fragile X- תסמונת ה-X השביר

קנדי מחלת

Rett syndrome- )ראה בהמשך(

אוטזומלי דומיננטי

הנטיגנטון

Myotonic dystrophy )קושי בשחרור היד מאגרוף(

spino-cerebellar ataxis – מחלות שונות 27מעל .

רצסיבי

friedrich’s ataxia- חוסר שיווי משקל

Rett syndrome

. ולטאלית בזכרים פוגעת רק בנקבותה, Xשנישאת על כרומוזום תסמונת דומיננטית

.חודשים מתחילה נסיגה בהתפתחות 10בסביבות גיל

).אצל ההורים אין מוטציות(הם ספורדיים –מהמקרים 95%

הפגום עבר השתקה X-מהמקרים לאם יש את אותה מוטציה כמו אצל הבת אבל האם לא חולה כי כרומוזום ה 0.5%-ב

).חצי מהבנים לא יוולדו, רק אחת תהיה חולההבנות 2מתוך ( 2:1עומת הבנים יחס הבנות ל. סלקטיבית אצל האם

זהה השפעה/אפקטי והאבהי אין אלל האמהל. 3

הטבעה גנומית

.אך בחלק מהגנים קיים תהליך הטבעה הגורם להשתקת גן. ברוב הגנים שני האללים פונקציונליים ופועלים במידה שווה

.מתילציה –האחרון בהטבעה השלב

:פיזיולוגיה של הטבעה

) מוכרים כעשרים גנים כאלה(גנים מסוימים gametogenesis-בזמן ה. הגמטות הפלואידיות ובהן עותק יחיד מכל גן

. מסומנים באופן דיפרנציאלי ובהתפתחת העוברית אחד משני האללים יעבור מתילציה ויושתק

מכאן שיש בעיה לבדוק , בערך 13-14וגדר כי הוא מסתיים רק בשבוע בבדיקות סיסי שליה מצב המתילציה עדיין לא מ

.מחלות הקשורות בהחתמה בבדיקות סיסי שליה

כך שאפילו בדיקת סיסי שליה , יש מתילציה –שביר Xבתסמונת

.ת לא תיתן לנו אפשרות לאבחן את המחלהרחמאו

. גנים שעוברים הטבעה יושבים במקבצים על מספר כרומוזומים

. ה מועברת לדור הבא כמות שהואנעה איההטב


58 2008' סמסטר ב

הזכר יסיר את הסימון המטרנלי –כשהזכר מייצר תאי זרע ). לא פעיל(זכר ירש גן מוטבע מטרנלי -לדוגמא

אם הוא מקבל גן שהוטבע פטרנלית הוא לא צריך . (מהאלל המוטבע ויסמן את שני האללים בסימון פטרנלי משלו

).להסיר את ההטבעה

מהגן הפטרנלי המוטבע היא תסיר את ההטבעה . תוריש את הגן כמות שהוא –נקבה שירשה גן מטרנלי מאמה

. ותסמן את הגן בהטבעה מטרנלית משלה

כדי שגן יעבור מזכר לנקבה לזכר לנקבה הוא יעבור הטבעה בכל דור שני.

להשתקת , שלהם ותפקידם לגרום למתילציהשמצויים קרוב לגני המטרה imprinting control elementsישנם :בקרה

. הגן עליו הם יושבים

:פגמים בהטבעה עוברית

:מצבים 4מוכרים

השליה מפרישה גונדוטרופין , הרחם מלא שלפוחיות, רק שליה ללא עובר –Complete mole Hydatidiform .א

נוצר כאשר יש mole-ה. וםעותקים מכל כרומוז 2יש לו -מבחינה כרומוזומלית העובר נראה נורמלי . שלייתי

, מכאן ניתן להבין שהתרומה האבהית חשובה בעיקר לשליה. י שני תאי זרע"הפריית ביצית נטולת גרעין ע

אם לא מטפלים בזמן נוצרות גרורות שעלולות להביא למות . והתרומה האמהית חשובה בעיקר ליצירת העובר

גונדטורטפין שלייתי מוצאים ערכים -קים בטאמזהים את הבעיה כשהאישה מתחילה לדמם וכשבוד. האישה

.גבוהים במיוחד

. כאשר מקור כל המידע הגנטי הוא מהזכר -Hydatidiform Partial mole .ב

או איחוי שתי , כאשר הגרעין בביצית עובר דופליקציה -הריון פרטוגנטי – Ovarian teratoma/Dermoid cyst .ג

. למרות שיהיה לו קריוטיפ נורמלי של נקבה, יתפתח גידול, העובר לא יתפתח לעובר תקין. ביציות לעובר אחד

:אפשר לחלק לשני מצבים. גרעינים 3ביצית עם – Triploidity .ד

a. diandry – 2 תאי זרע שהפרו ביצית אחת. Incomplete mole

b. digyny – 2 י תא זרע"ביציות שהתאחו והופרו ע .Triploid fetus

.וקרומים באצבעות, ראש גדול, מאופיינים במומים מולדים רבים וכן בגוף קטן

Prader Willi Syndrome - PWS

. ילודים 1:15,000 :שכיחות

H202: מאפייני המחלה

H – Hypotonia- מתח שרירים נמוך

H – Hypogonadism- איברי מין לא מפותחים

O- Oligophrenia- בין היתר , פיגור שכלי והפרעות התנהגות

.התפרצויות זעם

O – Obesity- בעיות –עד גיל שנה . השמנת יתר לאחר גיל שנה

. אכילה כפייתית –ומעל גיל שנה , באכילה


59 2008' סמסטר ב


כי האמהי עבר , רק האלל האבהיפעיל -נורמלי בגן . עה אימהיתבר הטבגרמת מאובדן האלל האבהי של גן שענהמחלה

.כלומר שני האללים לא פעילים, הבנות מקבלות מהאם גן לא פעיל והאב הפעיל מהאב נעלם. השתקה

ן לבלתי פעיל ומורישות אותו לא פעיל הלמנות גם את העותק האבהי הפעיל שמס אך הבנות, הבנים מסירים את הסימון

.הןלילדי

מהמקרים יש 70%-בmicrodeletion , גנים בזרוע 7חסר שלq ום האבהיבכרומוז .

הגן האבהי עובר בטעות מתילציה(יש מוטציה במרכז המתילציה שגורמת לגן לעבור מתילציה לא תקינה 5%-ב ,

). ממותל ומפסיק להיות פעיל, מתנהג כאילו הוא עבר מהאם

מהמקרים יש 25%-בMaternal UPD – UniParental Dizomy – מים מקורם בהורה אחדושני הכרומוז .

אך בחינות מולקולוריות מראות ששני הכרומוזמים הגיעו , כלומר מבחינת מספר הכרומוזמים הכל נראה תקין

. אין גן תקין -ושניהם מושתקים , המחלה נגרמת כשמקור שני הכרומוזמים מהאם –ובתסמונת זו , מאותו הורה

זיגוטות רבות מתחילות טריזומיות ובמנגנון . rescue –ביותר הנפוץ – UPDיש מספר מנגנונים להיווצרות

2/3ב –מים שבאו מאותו הורה וכרומוז 2מכיוון שיש . הזיגוטה נפטרת מהכרומוזמים העודפים –שאינו ידוע

החוצה הכרומוזום הלא נכון ייפלט ) 33%סיכוי של (מהמקרים 1/3אך ב, ומוזם העודףמקרים ניפטר מהכר

). Paternal, Prader(הפטרנלי את המחלה הוא הכרומוזום החסרמה שקובע . שנמצא רק בעותק אחד

UPD ם יש ביטוי קליניאך רק עבור חלק, ומיםמתרחש בכלל הכרומוז .

:בעובר נורמלי

מרכז ההחתמה פעיל על הכרומוזום המטרנלי וגורם להטבעה והשתקה

. של הגן המטרנלי

בכרומוזום הפטרנלי מרכז ההטבעה אינו פעיל ולכן הגן פעיל .

Angelman Syndrome

1:15000 :שכיחות


פיגור שכלי חמור

היקף ראש קטן

הפרעת שיווי משקל– ataxia

משורבבתפה רחב ולשון

התקפי צחוק

אפילפסיה ו-EEG אופייני


60 2008' סמסטר ב


. התסמונת נגרמת כשחסר הכרומוזום המטרנלי. PWSבמחלה זו ההטבעה בדיוק הפוכה מזו של

:בעובר נורמלי

בכרומוזום המטרנלי מרכז המתילציה לא פעיל ולכן הגן פעיל .

פעילבכרומוזום האבהי מרכז המתילציה פעיל ולכן הגן לא.

.Angelmanתביא ילדים עם Prader Williאישה עם

הצאצא יהיה חולה , על אחד האללים deletionאם שני הגנים עוברים

).תלוי באלל שעבר חסר(באחת משתי התסמונות

רוקלית מאוזנת פיינו משפחה שבה לאם טרנסלוקציה רצלפנ

:נולדו לה שני בנים. 21לכרומוזום 15בין כרומוזום

הצאצא . לוקציה המאוזנתבריא שירש את הטרנס בן .א

Prader Williשלו נולד עם

עם , בן שירש את הטרנסלוקציה בצורה לא מאוזנת .ב

. angelman-הילד היה חולה ב – 15חוסר לגן

יש ) הבן שנולד לבן הראשון(למרות שנראה כי לבן השני ולנכד

הנובעות , תסמונות שונות 2יש להם –את אותו קריוטיפ

). אבהי/אמהי(מזהות הכרומוזום החסר

כרומוזום אמהיחסר – Angelam

חסר כרומוזום אבהי– Prader Willi


61 2008' סמסטר ב

(אבי אורטרגר – 8)גנטיקה של סרטן

. מהאוכלוסיה 1/3-מחלת הסרטן היא אחת המחלות העיקריות באוכלוסיה ופוגעת בכ

.מכלל התמותה 20%-מחלת הסרטן גורמת ל

.מהעלות הכללית של שירותי הרפואה במדינות המפותחות 10%-הסרטן אחראית ל תלמח

:היפותזות 2וקיימות , יש תהיה האם סרטן הוא תהליך טבעי

קיימות מספיק מוטציות ושינויים גנטיים ספונטניים כדי לגרום לסרטן

די לגרום להתפתחות הסרטןצלילות בקישון כ/עישון/רנוביל'צ/יש צורך במאורע מוטגני גדול כמו פצצת אטום

.נ שתי התאוריות נכונות במידה כלשהי"ככה

יגרמו לעליה ) 'צלילות בקישון וכיוב(האם סרטן שנגרם בגלל אירוע מוטגני גדול -תהיה נוספת שעלתה לאחרונה

.נ התשובה היא שלא"ככה. בשכיחות הסרטן בדור הבא

: השינויים שגורמים לסרטן הם בשתי רמות

שמתרחשות ברמת ברצף הגנטיטעויות .א

שינויים ברמת הכרומוזום .ב

כולם קשורים . וכולם בקבוצות של גנים שמקודדים לחלבונים עם תפקידים נורמליים בתא, יש מספר שינויים עיקריים

.חלבונים ייעודיים שגורמים לסרטן/לא מדובר בגנים, מות תאים/התמיינות/בגדילת

:קיימות שתי קבוצות גנים

gatekeepers .א

a. tumor suppressor genes )אם צריך . גנים שקשורים בתהליכים תאיים כגון אפופטוזיס –) הבלמים

תהליך – loss of function mutationי מוות תאי מתוכנן והגנים עוברים "לעצור את גדילת התא ע

. האפופוטוזיס משתבש ויש פחות תמותה של תאים

b. Oncogenes )מכונים , הקבוצה הראשונה שהתגלתה –) המאיציםproto-oncogenes , כאשר נוצרת

גנים שקשורים , גנים שקשורים בגדילה יעשו גדילה מואצת – gain of functionבהם מוטציה של

.בהתמיינות יביאו לבעיה בהתמיינות

caretaker .ב

בעיות ושינויים גנטיים שנוצרים גנים אלה קשורים בתיקון של . גנים שגורמים לתיקון המוטציות באופן מתמיד

ולכן , DNAגורמת לשינויי UV-למשל חשיפה ל(י סביבה "או ע) בכל מיוזה נוצרות מוטציות(בתא או באופן טבעי

). סרטן העור –קרינת השמש היא הגורם לסרטן הכי נפוץ בעלם


62 2008' סמסטר ב

אופן יצירת הגידול

כאשר תא אחד עם פגם גנטי יוצר עוד תא בת

, לאט יווצר שלנו שבט-לאט –עם אותו הפגם

clone זה עדיין לא סרטן(של תאים פגומים ,

).אך זו התחלה של גידול סרטני

.צריך הצטברות של מספר שינויים לאורך זמן עד שיהיה סרטן, לא מספיק שינוי גנטי אחד בשביל סרטן

).גרורות(ומטאסטזיס ) גידול(ם שמתחיל מתא נורמלי ונגמר בקרצינומה סרטן הוא רצף תהליכי

נאופלזיה נאופלזיה ראשונית הגדלה של הפרוליפרציה : בין התא הנורמלי לתא הגידול עוברים מספר שלבים

. מטאסטזיס קרצינומה מתקדמת

ת נוספות ובכל אחד מהשלבים צריכות להיות מוטצי

. כדי שיביאו לסרטן

caretakerל "לת. דרך הצגה נוספת -משמאל

genes את התפתחות הסרטן לפני אמורים למנוע

. gatekeeper genesם להיכנס לפעולה ישאמור

זה קורה עקב רכישת מספר . תא עוזב את המקום בו הוא גדל ועובר למקום חדש ושם יוצר גידל –גרורה

ים לו לאבד את מררוחש שינויים גנטיים נוספים הגו בנוסף הוא, שינויים המאפשרים לו לגדול בסביבה החדשה

.הספציפיות לרקמה

:רשימת מסלולים תאיים שגורמים לסרטן כאשר הם משתבשים

רגולציה של מיטוזה ומיוזה –מחזור חיי התא

contact inhibition – הוא עלול להפוך לסרטני –שכנים מהכאשר תא מאבד את הצורך שלו בסיגנל מתאים.

מוות תאי מתוכנן –אפופוטוזיס

תיקון מוטציות

סוגי המוטציות שעלולות לגרום לגידול סרטני

שינויים ברצף .א

שינויים במספר הכרומוזמים .ב

טרנסלוקציות בין כרומוזומים .ג

אמפליפיקציה של גנים .ד

:סוגי מוטציות 2

Somatic mutation – רוב סוגי הסרטן נוצרים ממוטציות . מוטציה שמתרחשת בתאים סומטיים ואינה מורשת

. תא מסוים עבר שינוי גנטי שלא היה בתאי המין. סומטיות

Germline mutation – עבור אדם שנולד עם .בור הלאה לדור הבאמוטציה שמתרחשת בתאי המין ותע

.המוטציה תימצא בכל התאים בגופו –מוטציה מורשת מהוריו


63 2008' סמסטר ב

Germline

hereditary cancer – germline cancer-מתכוונים ל" סרטן תורשתי"אך כשמדובר על , הבסיס לסרטן הוא אמנם גנטי

:hereditaryלהלן רשימת הסימנים שמסייעים לקבוע שסרטן הוא . מוטציה שעוברת בין הדורות

בסרטן שד -צדדי-דוhereditary צדדי גדל מאשר עבור סרטן סומטי-הסיכוי לסרטן דו.

ככל שהגיל צעיר יותר הסיכוי לסרטן -החולה גילhereditary אך זה אמפירי, 50הקו נקבע בגיל . עולה.

צבר מקרי סרטן ביותר מדור אחד ואצל מספר אנשים בכל דור – משפחתי עץ.

מגדיל את הסיכוי –) סרטן שחלה ושד(כמה מקרי סרטן במספר איברים בחולה אחד -מספר איברים סרטניים

.hereditaryשמדובר בסרטן

Oncogenes

. אך כאשר הם עוברים מוטציה גורמים לגידול, גנים נורמליים שיש להם תפקיד נורמלי בתא

.התפקוד העיקר שלהם הוא במחזור חיי התא

.ומתחילים לדחוף להתמיינות ופרוליפרציה או למנוע אפופטוזיס) gain of function mutationצוברים (הם המאיצים

oncogenes הם הצורה הפגומה שלproto-oncogenes . אונקוגנים 400-500יש.

.ר מוטציה עלול להביא לגדילה מואצתחאך לא, תפקידו לאפשר גדילה של תאים – Growth Factor: לדוגמא

:מוטציה יכולה לגרום לפעילות יתר בכמה צורות

הרצפטור עצמו יהפוך פעיל מדי -שינוי ברצפטור .א

פגיעה באלמנט רגולטורי של המסלול .ב

.פקטור/ם רבים מדי של הרצפטוריצירת עותקי .ג

.הגנים כדי להביא לסרטן/מספיק שינוי באחד החלבונים - האפקט הוא דומיננטי

צורות הורשה לסרטן 2

כ "בד. hereditray-בעיקר במקרים הרואים זאת – אחד כדי לגרום לסרטןבגן יק שינוי פמס -Single gene .א

.תסמונות מנדליות בהן הסיכוי לסרטן עולה משמעותית 50-יש כ. צריך מספר שינויים כדי לגרום לסרטן

.נובע משינוי גנטי וסביבתי – Complex trairs .ב

גנים ידועיםמוטציות באונקו, ידנרומים גנטייםדוגמאות לס

.מעורבים מכלול שינויים במספר מערכות –סינדרומים

1. MEN2A – Multiple Endocrine Adenomatosis type 2 – בסינדרום כזה יש קרצינומה של ה-thyroid ,

.בנוסף יש גידולים קטנים על השפתיים – parathyroid .MEN2B-ואדנומה של ה

שעובר ) RET )Receptor Thyrosine Kinaseהמחלה היא אוטוזומלית דומיננטית ותוצאה של מוטציה של גן

gain of function mutation ) במחלתHirschprung הגן עובר דווקא מוטצייתloss of function.(

אך בביופסיה רואים שתאי הגידול עברו , עוברית קשורים לסרטןהיום ברור שגנים הקשורים להתפתחות

.עוד מוטציות בנוסף לאלו עימם נולד האדם


64 2008' סמסטר ב

2. Hereditary Papilary Renal Carcinoma - ן הנגרמת לאחר מוטציה בג מחלה אוטוזמלית דומיננטיתMET

.יו הרצפטור מתחיל לפעול באופן עצמונבמדובר בסרטן כלייתי ש. Receptor Thyrosine Kinas-המקודד ל

המביאים לביטוי אונקוגנים מלייםווזמשינויים כרו

טרנסלוקציה ממקמת את האונקוגן לאחר פרומוטור וגורמת לביטויו. 1

טרנסלוקציה מביאה לחלבון כימרי. 2

חלבון מאונקוגן מתחבר לחלבון אחר ונוצר החלבון , טרונים של שני גנים מביאה ליצירת חלבון כימרינטרסנלוקציה באי

. שגורם לסרטן

ה בעניתן לראות טרנסלוקציות בעזרת צבי-FISH אוSKY ,אך כך לא רואים את הבנדים הספציפיים.

כימריזם/בנוסף לטרנסלוקציות) זומיותכגון טרי(ים מליים נוספוכן יש מקרים בהם יש שינויים כרומוז-כמו.

יש קורלציה בין מספר השינויים הכרומוזומליים ל-stage פ מספר "כך שהאבחון ע, לחומרת המחלה, של המחלה

.השינויים הכרומוזמליים מאפשר לתת טיפול ופרוגנוזה יותר מדוייקים

סרטנים כימריים נפוצים בסרטני דם וסטרנים של רקמות קשות

(.ון עצםכג)

ר מדוב – CML – Chronic Myelogenous Lekemia .א

נוצר שבר כרומוזמלי כש .בשני גנים שמתפקדים באופן תקין

נוצר לאחר טרנסלוקציה – 22-ו 9כרומוזמים הבשני

Philadelphia chromosome . שהכיל את הגן 22כרומוזום bcr כעת מכיל גם את

.9וך כרומוזום מת ablהגן

אחת מהן , משתתף בכמה טרנסלוקציות c-MYCן הג -Burkitt Lymphoma .ב

היא בין טרנסלוקציה ה. הגורמת לגידולים בלסת Burkitt Lymphoma-גורמת ל

.14עובר לכרומוזום c-Mycבמהלכה הגן 14-ו 8כרומוזומים

.היא הגידול הנפוץ ביותר בקרב ילדים ובני נוער Ewing Sarcoma – Ewing sarcoma .ג

. סרטן עצם – Ewings Sarcoma-טרנסלוקציות אופייניות ל 6יש

קטע 2הם בנד giemsaי "והקטעים שנצבעים ע 22-ו 11לוקציה בכרומוזום סטרנ – t(11,22)(q24;q12) -סימון

. 2קטע 1ובנד , 4

-שם יושב הגן ל – 1קטע 2בנד , 22המקטע הנצבע הוא בכרומוזום -המוטיב החוזר בכל הטרנסלוקציות

Ewing Sarcoma . ברוב המקרים יש כימריזם של חלבוני הגניםEWS עםFLI1 )85%.(

בשות של השריר כך תשבו מתרחשת ה, גידול אמבריונלי -Rhabdomyosarcoma – Embryonal ARS .ד

. וא גן רגולטוריכאשר אחד הגנים ה 13-ל 2מדובר בטרנסלוקציה בין גן , שבגיל צעיר מוצאים גידול סרטני בתינוק

.Alveolar RMS –קיימת צורה נוספת של סרטן הנפוץ בילדים ובני נוער


65 2008' סמסטר ב

אמפליפיקציה. 3

.כרומוזמים 140-ניתן להגיע ל. מכל כרומוזום) 6-7(אלא עותקים רבים , לא רק טריזומיות

.שמכפיל את עצמו עד מאות פעמים היא תופעה מוכרת שגורמת לסרטן חלק גנומי

double minute – חלקים קטנים של הכרומוזמים שעברו אמפליפיקציה ומכילים אונוקגנים עםgain of function

).עשרות(

.פעם 250לעתים עד פי N-mycמהמקרים מוצאים אמפליפיקציה של הגן 30%-ב – Neurblastoma .א

רטן הנגרם ובמקרים של ס, גן הקשור לסרטן השד שמקודד לרצפטור – Mammary carcinoma- 2HER .ב

הבעיה היא שיש גנים רבים פגומים שמביאים . שחוסם את הרצפטור Herceptin-עקב הגן הזה מטפלים ב

, להפוך את הסרטן למחלה כרונית –בתקווה ). שנתיים-שנה(לסרטן כך שהתרופה עוזרת רק לתקופה קצרה

, היא תרופה ביולוגית שמכוונת לחלבון מסוים herecptin. בכל פעם לטפל בגן אחר וכך להרוויח עוד ועוד שנים

. בהרבה סוגי תאים/ולא תרופה ציטוטוקסית שפוגעת בכלל

Tumor Suppressor Genes

. loss of function mutationהיא –) שמתפקדים כבלמים(המוטציה האופיינית לגנים אלה

.י החדרת גנים כאלה"ן מפני סרטן עהיום קיימת קבוצה גדולה של גנים כאלה ותחילה האמינו שאפשר להג

:קבוצות-יש שתי תת, כאמור

gatekeepers .א

caretakers .ב

two-hit hypothesis = Khudson hypothesis

הראשון מורש והשני נרכש ונוצר כתוצאה מחוסר היציבות הגנטית של המאורע –יש שני מאורעות שגורמים לסרטן

.הראשון

Retinoblastoma – ומתרחש לאחר מוטציה בגן , גידול של הרשתית שנצפה בילדיםRb1 ) שהואtumor

suppressing gene.(

: אפשרויות להתפתחות 2יש

הראשון ומקבלים את השני hit-ילדים שנולדים עם ה -two-hit .א

.מהמקרים 40%-כ –במהלך חייהם

.ילדים ששתי המוטציות מתרחשות במהלך חייהם .ב

אך מדובר , hitתחילה חשבו שמדובר בשני גנים שונים עבור כל

. 13שיושב על הזרוע הארוכה בכרומוזום Rb1, בכרומוזום אחד


66 2008' סמסטר ב

(אבי אורטגר -11)המשך –גנטיקה של סרטן

Tumor suppressing genes

tp53 – גן המעורב בתיקוןDNA ,ריאה/ובמחזור חיי התא המעורב בסרטן השד

2NF – גן המעורב בהתפתחותNeurofibromatosis2 – מאופיינת , מחלה גנטית שכיחה שבה יש כתמים על העור

.בגידולים שפוגעים בעצבים הקרניאליים

VHL – גן המעורב בסינדרוםVan-hippel-landau- סינדרום נדיר שגורם לסרטן כליה

MLH1, MSH2 – קשורים בסרטן המעי הגס.

2 hit hypothesis

Retinoblastoma – 2מחלה נדירה שהובילה לקונספט של-hit hypothesis .

שיש בו מוטציה -התא –במהלך חייהם ). מולד first hit(שבהם נולדים פרטים עם אלל מוטנטי מקרים מולדיםמדובר ב

עוברות כמה ). נרכש second hit(מפתח במנגנונים גנטיים שונים מוטציה גם באלל השני ) -הטרוזיגוט למוטציה(אחת

.היא עצומה secod hit-שנים מהלידה עד לרכישת המוטציה השנייה והויראביליות במשך הזמן שעובר עד ה

כך שאין תפקוד תקין –למוטציה compound homozygoteיצירת המוטציה בגן השני גורמת לתא להיות הומוזיגוטי או

.של הגן כלל

Loss of Heterozygote = LOH

את האלל (כשהתא מאבד את ההטרוזיגוטיות . בתא יש מוטציה באלל אחד והאלל השני תקין. של ההטרוזיגוטיות אובדן

:את המוטציה התא יכול לרכוש במספר צורות. הוא נשאר עם שני אללים פגומים) התקין

איזור אחר/שחלוף עם האלל השני .א

).למשל חסר(רכישת מוטציה חדשה בגן התקין .ב

LOH מייצג את ה-second hit זהו צעד של התא לקראת הפיכתו לתא סרטני. של האלל הנותר.

סרטן המעי

.9%-6%הסיכוי לפתח אחד מסוגי הסרטן הללו היא . סרטן המעי וסרטן השד הם שניים מהסרטנים השכיחים ביותר

:סרטן מעילצורות יש כמה

מהחולים 85% –ספורדי .א

15% –נטייה משפחתית .ב

a. 10% -גנטית לא נמצאה סיבה

b. FAP- 1%

c. HNPCC – 2%-4%


67 2008' סמסטר ב

FAP- Familial Adenomatosis Polyposis

ההתבגרות המון בו רואים החל מגיל) FAP )Familial Adenomatosis Polyposisמהאנשים יש סרטן בשם 1%-ב

ימותו עד גיל FAPאנשים עם (ואחת היחידות שיש לה חדירות מלאה , מחלה גנטית דומיננטית קלאסית זוהי. פוליפים

). מסרטן המעי הגס 40

FAP י מוטציה בגן "נגרם עAPC המקודד לחלבון

β-cateninציטופלזמתי שמבקר את פעולת החלבון

ציטופלזמתי לשלד התוך cadherinהמקשר בין (

עתוק של נודד לגרעין ומתחיל ש, שמצטבר β-cateninאין דגרדציה של – APCללא ). וכאקטיבטור של שעתוק, התאי

). כל אחד מהגנים אחראי למחלת סרטן אחרת(גנים 3יוצר קומפלקס עם עוד APCהגן ). MYCכגון (גנים

.יש עוד כמה גנים שמעורבים בתהליך. APCמוטציה בגן –ההבדל בין אדם נורמלי לאדם שיחלה

.גנטייםגם המעבר בין סרטן לגרורות מעורב בעוד שינויים . שנים 5-10סרטן מקבלים במשך

.שתואר כעשור קודם לכן hit hypothsis 2ר למודל בחלהת first hit-המודל הזה הצליח להסביר את ה

. LOHואז עובר , APC-הפרט נולד עם מוטציה ב

– FAP-וב APC-מקרי סרטן שאינם קשורים ב 80%-40%-ראו שב –) FAP-מלבד ה(כשבודקים את שאר סרטני הגס

.ספורדיים, בסוגי סרטן מעי נוספים first hit-הינו גן שאחראי ל APCכלומר . APC-קשור ב first hit-גם שם ה

. מהמקרים 100%-נזכור שסרטן נוצר משינויים גנטיים ב

סרטן הערמונית הוא הסרטן ה-hereidtary פיו-אך עד היום לא מצאו אף גן שניתן לאבחן על, ביותר שיש.

)ספיםוסינדרומים גנטיים נור שחלקם נכונים עב( FAPעקרונות

ב מיעוט מקרים שבהם מוצאים את המוטציה-germline )1%(

פעם – חדירותFAP אך כיום נוסף סינדרום , חדירות 100%נחשב למחלה עםaFAP )attenuated( , ולכן

FAP חדירות 100%כבר אינו מוגדר כמחלה עם .aFAP מוצאים באנשים שמפתחים פוליפים בגילאים מבוגרים

רובן (חמורות , יש מוטציות קלאסיות. מוצאים מוטציה APC-כשבודקים להם את גן ה. ולא בגיל ההתבגרות

Nonsense( , אבלaFAP יותר" חלשות"מתאפיין במוטציות.

ב – גיל ההופעה-FAP מסכימים הגנטיקאים לבדוק זו אחת המחלות הבודדות שעבורן –גיל ההופעה מוקדם

). ההעברה דומיננטית( FAPשלילד יהיה 50%יש סיכוי של – FAPאם יש שני ילדים להורה עם . ילדים

מדובר בסינדרום(יש איברים נוספים – לא תמיד המחלה מתבטאת במעי הגס .(

o דזמואידים(גידולים קטנים בעצמות , ציסטות בעצמות, אינטרפיגמנטציה באפיטל של הרשתית: יריםשפ .(

o במוח וב, ממאירות בכבד: ממאירים-thyroid .

יאים את המעי הגס בפרטים שיש להםגם אם מוצFAP – עדיין יש להם סיכון גבוה לסוגי סרטן נוספים .

רוב המוטציות ב-FAP הןNonsense ) יוצרותstop codon .(

מקרים 6000זהו אקסון גדול בן ( 15וחצי מהמוטציות באקסון , 1-14חצי מהמוטציות באקסון .(

עודף של גנים/שנוצרת מחוסר(כלומר זוהי מחלה גנומית –מהמקרים מוצאים חסר של חלק מהגן 7%-ב .(


68 2008' סמסטר ב

MAP- MYH Associated Polypsosis

אך הביטוי מעט יותר FAP-גם מסינדרום רצסיבי שגורם למחלה שדומה מאד ל FAPלאחרונה הסתבר שאפשר לקבל

). בערך ולא בגיל ההתבגרות 40הסרטן מגיע בגיל (חלש

זוהי אחת הדוגמאות הבודדות לסרטן שעובר . הגילוי שינה את הקונספט שהורשה דומיננטית מאפיינת מחלות סרטן

כיום שואלים האם גם אלל אחד מוטנטי . רכוש מוטציה משני ההוריםיש צורך ל -כדי להפוך לחולה . באופן רצסיבי

.מעלה את הסיכון לסרטן) רצסיבי(

HNPCC – Hereditray Non Polyposis

אם כי יש מקרים . (כי הוא נובע ממספר גנים, )APC -שהוא בעיקר סינדרום של גן אחד ( FAP-הסינדום הזה שונה מ

). APCשיושב באינטרקציה עם β-cateninשנגרמים עקב מוטציה בגן FAPנדירים של

גנים מאותה משפחה 6-7-המוטציה המביאה למחלה היא ב :Mismatch repair genes ,מתקני מוטציות .

אם כי שני הגנים העיקריים, מוטציה בכל אחד מהגנים יכולה לגרום למחלה :MLH1 ו-MSH2 ) התגלו תחילה

).בשמר

ויש סרטנים נוספים , לסרטן המעי 85%: החדירות של המחלה לא מלאה ויש חדירות שונה לאיברים שונים–

.סרטן בדרכי השתן וסרטן השחלה, סרטן הרחם -60%-40%

למרות ששתי המחלות לא נראות (ייתכן שיש סינדרום גנטי –במשפחה שבה יש גם סרטן מעי וגם סרטן רחם

ויש מחלוקת האם סרטן השד והמוח קשורים אף הם . מערכת השתן, מפיעים במעי דק סרטנים נוספים). קשורות

את לחולה הרופא מפרט, המוטנטי או שלא נמצא הגןהמוטנטי בין אם שנמצא הגן ). כי האחוזים נמוכים יותר(

.אדם יידע להיות במעקב אצל כלל המומחים השוניםהכלל האיברים בהם עלול להתפתח סרטן כדי ש

גיל ההופעה של המחלה יורד -דורות עם ה- anticipation .י הסביבה שהופכת "ייתכן שיתן להסביר זאת ע

שנים מוקדם יותר מהגיל 10ולכן מבקשים מפרטים בסיכון להתחיל את המעקב לפחות ". רעלנית"להיות יותר

.שבו הפרט החולה במשפחה שלהם חלה

:יינים סרטן משפחתיפפ מספר קריטריונים המא"ע HNPCC-מגדירים משפחה כ

a. אחד מהם בקרבה ראשונה, סרטן צריך להיות לפחות בשלושה אנשים במשפחה .

b. לפחות שני דורות שנפגעו מהסרטן

c. בלפחות אחד מהמקרים במשפחה 50-גיל ההופעה צריך להיות נמוך מ.

MSI – Macro Satellite Instability

MSI י בדיקת רקמה"ניתן לאבחן את סרטן המעי הגס ע. שמשתתפים בסרטן המעי הגס הביאה לגילוי הגנים.MSI היא

כשבודקים רקמת גידול מתוך המעי של חולה . נוקלאוטידיות-חזרות די 1-2נסתכל על גן שבו . HNPCC-ייחודית ל

HNPCC ואז זה מופיע כ –ברגע שיש מוטציות אין לתאים את המנגנון לתקן אותן : הסיבה. חזרות 4-6רואים-

instability .את הבדיקה עושים כשיש כבר סרטן: הבעיה .

. splicing-ואז יש בעיה ב, GCבאינטרון יש GTבמקום – HNPCCדוגמא למוטציה של


69 2008' סמסטר ב

סרטן השד

עד היום לא התגלו גנים , לצערנו. שני גנים הקשורים בסרטן השד – BRCA2-ו BRCA1שנה גילו את הגנים 13-לפני כ

.ספים הידועים כגנים לסרטן השדנו

. יוצאי אשכנז יש מוטציות בגנים אלו 2.5%-וב, מיוצאי עיראק 1%-ב

:סוגי סרטן השד

60%-85% מהסרטן נחשב ספורדי

10-30% םתיינחשבים משפח

5%-10%- heredtray.

נשים לב כי ההתפלגות דומה להתפלגות של סרטן המעי

:BRCA2-ו BRCA1של מוטציות בגנים מאפיינים

מספר מקרי סרטן שד במשפחה

סרטן שחלה במשפחה

סרטן שד וסרטן שחלה באותה אישה

לטראלי -סרטן שד בי

סרטן שד בזכר

נמצא מוטציות בשיעור גבוה –מקרים של סרטן שד ביותר מדור אחד 4על משפחות בהן יש לפחות , כשמסתכלים הפוך

:יותר מאשר באוכלוסיה הכללית

1-ת נמצאו מוטציות במהמשפחו 52%-בBRCA

מהמשפחות נמצאו מוטציות ב 32%-ב-BRCA2

מהמקרים נמצאו מוטציות ב 82%-ב –במקרים של סרטן שד ושחלה-BRCA1 )ב 14%-וב-BRCA2(

מהמקרים נמצאו מוטציות ב 76%-ב –במקרים של משפחות עם סרטן שד בזכר-BRCA2

יש עוד מספר קטן של גנים שגורמים לסרטן השד .

founder mutation

אוכלוסיה /כגון אוכלוסיה אשכנזית(מוטציה שמוצאים בשכיחות גדולה באוכלוסיה שהיא הומוגנית יחסית מבחינה גנטית

בגלל נישואים בתוך . והוריש את המוטציה הלאה לצאצאיו) ששרד(המוטציה החלה בפרט אחד ). 'ממוצא עראקי וכיוב

יודעים שהמוטציה התרחשה רק פעם אחת כי . יהודים יוצאי אשכנז 1:40-ה כיום ברואים את המוטצי –הקהילה היהודית

.כלומר שהמוטציה והסמנים עברו יחד, וראים שכולם חולקים הפלוטיפ –בודקים את הסמנים במרחקים שונים מהגן

לעיראק במהלך מעריכים שאדם אחד שישב בארץ ועזב -ביוצאי עיראק מוצאים את אותה מוטציה כמו ביהודי אשכנז

.גלות בבל הוריש את המטציה הלאה

מקרים בהן לא מוצאים את אחת 4ההערכה היא שבמשפחות בהן יש . מוטציות שבודקים כיום בבדיקות גנטיות 3יש

.י ריצוף של הגן"מהמקרים ניתן יהיה למצוא את המוטציה ע 10%-ב –משלוש המוטציות


70 2008' סמסטר ב

.סיכון לסרטן שד מעלה גם את הסיכון לסרטן שחלה –סרטן שד ושחלה קשורים זה בזה

. איברי-הסינדרום המשפחתי שמורש הוא רב

.ישנן מוטציות נוספות יותר נדירות ביוצאי איראן ותימן

. היתר לסרטן שד ושחלה עולה עם הגיל-סיכון

. 70%-כ -לא כל הנשים שיש להן מוטציה לסרטן השד יהיו חולות

!מהאוכלוסיה הכללית 6פי . 70% –הסיכון לנשים עם מוטציה לחלות . 12% –וסיה הכללית הסיכון לסרטן שד באוכל

!מהאוכלוסיה הכללית 25כלומר פי . 40% –הסיכון לנשים עם מוטציה , 1.5%הסיכון לסרטן שחלה באוכלוסיה הכללית

ים בגיל מקדם הרבה יותר כדי אך את הבדיקה לנוכחות מוטציות עוש, ממליצים לנשים לכרות את השחלות 40לכן בגיל

.שהנשים יוכלו לתכנן את הילודה ובניית המשפחה

מהמקרים של סרטן הלבלב מוצאים 5-10%-וב, סרטן המעי –יש לצין כי הסינדרום מדבר גם על סרטנים נוספים

. BRCA2-ו BRCA1-מוטציות ב


71 2008' סמסטר ב

(חופית כהן – 13)פרוטאינים -ליפו –הקדמה –טרשת עורקים

:קבוצות עיקריות 2-ליפידים מתחלקים ל

טריגליצרידים .א

כולסטרול .ב

.ויטמינים/ליפופרוטאינים הם קומפלקסים של חלבונים וליפידים

:מבנה ליפופרוטאינים

אסטר-מורכבת מטריגליצרידים ומכולסטרול –ליבה

בעלת קצה פולרי שפונה לפלזמה וקצה הידרופובי –מעטפת אמפיפטית

. שפונה כלפי פנים

).ומעט כולסטרול חופשי(ליפידים -ופסבנויה בעיקר מפו

פרוטאינים בולטים החוצה-ליפו-חלבוני אפו

:יפופרוטאינים לפי צפיפותל וגויס

HDL – הצפיפות הגבוהה ביותר עם הקוטר הקטן ביותר

LDL – עם קוטר מעט גדול יותר, צפיפות נמוכה ביותר

IDL – הוא חלקיק , אך לא מתייחסים אליו הרבה, צפיפות בינונית

וכמעט לא נבדק בבדיקות דם, ביניים

VLDL – צפיפות נמוכה ביותר

Chylomicron – הצפיפות הנמוכה ביותר עם הקוטר הגדול ביותר.

LDL )35%-45% (ו-HDL )10%-20% (ליבה ומעט חופשי במעטפתבכולסטרול שנמצא בעיקר נושאים .

.המטבוליזם של השניים שונה

Chylomicron )90%-95% (ו-VLDL )50%-65% (בניגוד ל. הם נשאי הטריגליצרידים בליבה-HDL ו-LDL –

.המטבוליזם של השניים די דומה


72 2008' סמסטר ב

פרוטאינים-פולי-פוא

:תפקידים 3פרואטינים יש -פולי-פולא

. מייצבים את המבנה של הליפופרוטאין עצמו .א

.פרוטאין-מהווה ליגנד לרצפטור לליפו .ב

.פרוטאינים-משמעותי במטבוליזם של הליפו, מסייעים לשפעול של אנזימים -פקטורים -משמשים כקו .ג

.פרוטאינים עליהם-פולי-פופרוטאינים יש פיזור אחר של א-לכל אחד מהליפו

- 1A – המשמעותיים ביותר לפרוטאינים -פולי-פוהא-HDL

- 48-B – נמצא רק עלChhylomicron .

- 100-B פיין אמLDL ,VLDL ו-IDL ) המטבוליזם של כולם

)משותף

-ו VLDLמשמעותית בעיקר עבור – Cקבוצה -

chylomicron

- E הוא ליגנד לאחד הרצפטורים ולכן נמצא בכמויות גדולות

chylomicron-ו IDL,VLDL-יחסית ב

של טריגליצרידיםמטבוליזם

ספיגה מבחוץ –המסלול האקסוגני

שמהווה את הנשא העיקרי של טריגליצרידים – chylomicron-ונכנס ל, שומן נספג במעיים

. במסלול האקסוגני והאחראי לספיגתם מהתזונה

. וויטמינים מסיסי שומן 48Bאליו נדבקים חלבוני , chylomicron-במעי נעשית הבנייה של ה

.לכלי הדםchylomicron -ערכת הלימפה מגיעים הבאמצעות מ

). intra-capillaricכל המטבוליזם הוא ( chylomicron-בכלי הדם עוזבים הטריגליצרידים את ה

שיושב בדפנות כלי דם מפרקת את הטריגליצרידים לגליצרול ולחומצות שומן LPLהליפאז

).ליפאזות רבות מצויות ברקמות פעילות מטבולית(

: והוא משלים את המעגל שלו, chylomicronלאחר הפירוק נותר שייר

Scavanger Receptor –" רצפטור שיירים"י "מגיע לכבד ונקלט ע

).ApoEבדוגמא משמאל הרצפטור הוא (

כי הם לא – chylomicronלא בודקים -בבדיקות דם שנערכות בצום

.קיימים לאחר צום


73 2008' סמסטר ב

ייצור עצמי –המסלול האנדוגני

. VLDLהכבד יודע לייצר שומן בעצמו ולהעביר אותו לפריפריה בעזרת

. הוא מכיל ליבה של טריגליצרידים, פרוטאינים-מאוד דומה לשאר הליפו VLDL-ה

:פרוטאינים-ליפו-פועל המעטפת שלו יש שני א

apo-C-2 – פקטור לליפאז -קוLPL )אם הוא חסר יש בעיה בפירוק שומנים(

apo-B-100 ו-E – משמשים כליגנדים.

ואת כולם מפריש , פרוטאינים-ליפו-פוומייצר את הא, הכבד מייצר טריגליצרידים

המטבוליזם הראשוני דומה למה שראינו במסלול . VLDLלפלזמה בתוך

הליפאז בכלי הדם מפרקת אותו , מגיע לפלזמה VLDL-ה –האקסוגני

לא בודקים אותו בבדיקות ( IDLכעת נותר לנו . לחומצות שומן וגליצרול

:אופציות IDL 2-ל). מעבדה כי הזמן מחצית חיים שלו קצר מאוד

Scanager receptorי "נקלט בכבד חזרה ע .א

.במנגנון שאינו ברור לחלוטין LDLהופך להיות .ב

כולסטרולמטבוליזם של

LDL

LDL הכבד הוא בית החרושת לכולסטרול למרות שיש ייצור כולסטרול גם . הוא הנשא העיקרי של כולסטרל לרקמות

.הכולסטרול חשוב לנו בעיקר לסינטזה של הורמונים סטרואידיים. בפריפריה

.על המעטפתapo-B-100 -אסטר ו-ליבה עתירה בכולסטרול: LDL-מבנה ה

:אפשרויות 2היוצא אל הדם LDL-ל

להגיע לרקמות .א

). סינטזת חומצות מרה(י הכבד למטרות פידבק ודרישה "להיקלט חזרה ע .ב

LDL-הרצפטור ל

בלוטת אדרנל : נמצאים ברקמות הדורשות כולסטרול LDL-מרבית הרצפטורים ל

. והגונדות

. טרמינלי של הרצפטור N-הוא הקצה ה apo-B-100ד נהאיזור שקושר את הליג

באותו קצה יש הרבה ציסטאינים טעונים שלילית שנמשכים חשמלית לחלק הטעון

.apo-B-100חיובית של

פירוק יש אנדוציטוזה נקשר לרצפטור LDL: קשירה נורמלית

!יש פידבק. הרצפטור חוזר לממברנה אנזימתי של הכולסטרול בויזוקלה

יש רצפטורים אחרים בכלי דם שקולטים כולסטרול ללא -ה פתולוגיתשירק

כך נוצרים תהליכים ראשוניים של טרשת עורקים. פידבק


74 2008' סמסטר ב

HDL – Reverse Cholesterol Transport

HDL כולסטרול מהפריפריה לכבדהחזרת אחראי על.

:המבנה

ומעט טריגליצרידים(אסטר -ליבה המכילה בעיקר כולסטרול(

1פרוטאינים -ליפו-פומעטפת שמכילה אA 2וA.

תת סוגים של 5ישHDL שמתחילים את חייהם באותו אופן.

HDL שכבתית -ומתחיל כדיסקה דו, נוצר בכלי הדם)Nassant HDL (1והחלבון , ליפידים-עם מעט פוספוA י "שמופרש ע

.י הכבד בלבד"שמופרש ע 2Aהכבד והמעי והחלבון

ו נו זקוק ללדוגמא מאקרופג שמכיל כולסטרול שאי

לוקח את הכולסטרול ABCA1הנשא .א

) שחלקו בממברנה וחלקו לא(החופשי

. לדיסקה – Nassant HDL-ומעביר אותו ל

הכולסטרול החופשי יעבור אסטריפיקציה כדי .ב

. HDLשיוכל להיאגר בליבה של

שהוא LCATי "סטריפיקציה נעשית עהא

.פקטור חשוב עבורו-מהווה קו apo-A1-ו, אנזים פלזמתי

.SR-B1" שיירים"י הרצפטור "שנקלט בכבד ע HDLנוצר .ג

האנזימים שמביאות לחוסר יצירת /מחלות שבהן חסר הנשא 2ישHDL .

HDL יכול לתרום כולסטרול ל-LDL ול-VLDL )למטרת פידבק ואיזון.(

"רע"וכוסלסטרול "טוב"כולסטרול

LDL גורם להצטברות של כולסטרול בכלי דם ועלול לגרום לטרשת עורקים -גבוה

HDL עלול למנוע התפתחות של מחלות כלי דם ולב –גבוה.

סינטזת כולסטרול

. acetyl coA-מ המתחילהסינטזה

שקובע את קצב HMG coA reductase –האנזים החשוב ביותר

ייצור מוגבר של כולסטרול נוצר ( mevalonate-הריאקציה של ההפיכה ל

התרופות הראשונות של עיכוב ייצור כולסטרול הן ). בגלל האנזים הזה

.מעכבים של האנזים הזה

בקצה שמאפשר את האלמנט OHעם , פחמנים 27הכלסטרול עצמו מכיל

). מאפשר לכולסטרול לשבת על מעטפת של ליפופרוטאינים(פולרי

.חומצת שומןב OHהחלפת -אסטר -כולסטרול


75 2008' סמסטר ב

פידבק -כולסטרול

:בתא שיש בו עודף כולסטרל

הסינטזה של LDL receptor ומכאן שהספיגה של כולסטרול יורדת –יורדת.

האנזיםHMG CoA reductase עובר אינהיבציה

מתרחשת אקטיבציה של האנזיםACAT י ההפיכה של כולסטרול "המאפשר אגירה של כולסטרול בתאים ע

. אסטר-לכולסטרול

Dislypidemia

.היעדר ייצורמוגבר או ייצור -הפרעות במשק השומנים

Type1 – עדףchylomicron – מתבטא בבדיקות הדם

.בערכי טריגליצרידים גבוהים

Type2 – ייצור מוגבר של –הפרעה יותר שכיחהLDL .

מתבטא בבדיקות דם בערכים מוגברים של כולסטרול

Type2b – ייצור מוגבר במקביל שלLDL ו-VLDL –

.המתבטא בעלייה הן בכולסטרול והן בטריגליצרידים

Type3 – עלייה ב –הפרעה נדירה קלינית-IDL עקב בעיה

מתבטאת בבדיקות דם . LDL-ו chylomicronבסילוק

.ובטריגליצרידיםבעלייה בכולסטרול

Type4 – ר ועודף ייצVLDL שמתבטא בבדיקות דם בעודף טריגליצרידים.

Type5 – עודףchylomicron ו-VLDL המתבטאים בבדיקות דם בעלייה בטריגליצרידים.

הפלזמה נראית עכורה –כשיש רמה גבוהה של טריגליצרידים

הפלזמה נראית שקופה –כשיש רמה גבוהה של כולסטרול

Type1 – Hyper-Chylomicron-emia

.LPL apo-C2פקטור של -או בחסר של הקו LPLונגרמת עקב חסר של הליפאז , )למיליון 1(המחלה מאוד נדירה

).10פי (ובבדיקות הדם נראה ערכים גבוהים מאוד של טריגליצרידים , בדם chylomicronבמחלה זו יש הצטברות של

.ת רצסיביתהמחלה מועברת בתורשה אוטזומלי

:הממצאים הקליניים שנובעים מטריגליצרידים גבוהים

כאבי בטן .א

דלקת לבלב .ב

פריחה על פני העור .ג

)שנראים צהבהבים(בקרקעית העין רואים שומן בכלי הדם .ד


76 2008' סמסטר ב

Familial Hyper-Cholesterol-emia - FH

.)למשל יהודים אשכנזים(מחלה שכיחה בכמה קבוצות אתניות

)גם להם יש ערכי כולסטרול גבוהים ולכן ניתן לאבחן אותם( 1:70 –ובאשכנזים 1:500 :שכיחות הטרוזיגוטים

למיליון 1 :שכיחות הומוזיגוטים

.בתורשה אוטוזמלית דומיננטית תמועבר הלהמח

, יש כמה מוטציות ידועות לפגם. 19הממוקם על כרומוזום LDL receptor-המחלה נגרמת עקב פגם בגן ל :גורם המחלה

. להשתבש) כולל הביטוי על הרצפטור והיכולת לעבור אנדוציטוזה ומיחזור(שיכולות להביא לכל אחד מתהליכי הסינטזה

.הכולסטרול שוקע דווקא בגידים ובעיניים FHחוליב

לטים את יש ייצור מסוים בתא ויש רצפטורים על התא שקו –בנורמה

.הכולסטרול מבחוץ ומפסיקים את היצור וההפרשה של הכולסטרול

כלומר יש (יש אחוז מסוים של רצפטורים –מצב ביניים –בהטרוזיגוט

.אך עדיין ערכי הכולסטרול יהיו מוגברים, )פידבק כלשהו

אין ספיגה לתא: הבעיה. אין רצפטור פעיל והייצור תקין –בהומוזיגוט ,

. ולכן התא ממשיך לייצר כולסטרול, כך שאין פידבק

ערכי הכולסטרול

ערכי – בהטרוזיגוטיםLDL של מחלות לב וכלי דם 8ושכיחות גבוהה פי , 30%-גבוהים ב.

י ערכ –בהומוזיגוטיםLDL 3ומחלות לב וכלי דם כבר בגיל , 300%-200%-בוהים בג!

טיפול

מעכבים של האנזים מתן –בהטרוזיגוטיםHMG Coa reductase – עיכוב כולסטרול שנוצר בתאל ,סטטינים.

בהומוזיגוטים

ומעבירים אותו , מוציאים את כל הדם מהחולה – LDL – LDL-apharesisלסלק -Apharesis .א

-70%לאחר הטיפול יש ירידה של ). apo-b100למשל נוגדים עם ( LDLבקולונה עם חומר שסופח

.ו כל שבועאך יש לחזור עלי, LDLבערכי 80%

והתוצאות של הכנסת גן המקודד , gene therapyניסו בעבר לבצע –תיקון הרצפטור ברמה הגנטית .ב

.הבעיה הייתה עלייה בשכיחות הסרטן, לרצפטור תקין היו מצוינות

השתלת כבד .ג

Hyper-triglycerid-emia

Type4 – בתסמונת זו יש עודף -ההפרעה הנפוצה יותר מבחינה קליניתVLDL .

Type5 – בתסמונת זו יש עודף -הפרעה שכיחה יותרVLDL ו-Chylomicron

עמידות ואהשמנת יתר , הנובע מעומס תזונתי קלורי(ייצור מוגבר , התסמונות יכולות להיגרם עקב בעיית פירוק

.או שילוב של השניים) לאינסולין


77 2008' סמסטר ב

(חופית כהן – 14)טרשת עורקים

כיום . הנוצרת עקב הצטברות פסיבית של כולסטרול בכלי דם, בעבר חשבו שטרשת עורקים היא כמו סתימה מכנית

.בתהליך אקטיבי ודלקתי נרחביודעים שמדובר גם

.יש נקודות שנפגעות יותר ואחרות שנפגעות פחות, התהליך אינו דיפוזי ולא מכסה רנדומלית את כלי הדם

).דיסליפידמיה, סכרת, כגון עישון(י סיכון רבים בנוסף לכולסטרול יש גורמ

:כלי דם שנפגעים יותר

.ץבלש להביא ועלולה למוח םד מעבירה -carotid .א

)angina pectoris(עלולים להביא לתעוקת חזה –כלי דם קורונריים .ב

. עלולים להביא לנמק ואיבוד הגפה –כלי דם פריפריים .ג

.בטרשת עורקים מתאפשר ניתוח מעקפים שבו נלקחים כלי דם מהידייםולכן , עורקים בידיים לא נפגעים

נובע מסיבוכים של טרשת עורקים –שיעור התמותה הגדול בעולם.

איזור הפגיעה

השכבה הנפגעת העיקרית

Intima –בטרשת העורקים

.שאמורה להיות להיות חלקה

monolayer-מורכבת מ Intima-ה

של תאי אנדוטל וממברנה

. Media-ל Intima-המפרידה בין ה

.subintimal space: הטרשת תתפתח בחלל שאינו קיים בנורמה

גיל תחילת הטרשת

שנה חשבו שדובר בתהליך שמאפיין אנשים 30עד לפני

. מבוגרים בלבד

כיום יודעים שתהליך טרשת העורקים מתחיל כבר בעשור

. הראשון לחיים עם נגעים ראשוניים


78 2008' סמסטר ב

Fatty streak

'שלב א

הן גבשושיות קטנות – fatty streak-ה, הנגע הראשוני שנוצר

. sub-intimal space-פרוטאינים שנכנסים ל-של ליפו

, hyper-cholesterolemiaהתהליך מתרחש למשל כשיש

. LDLכשיש הרבה

הוא יכול לעבור – sub-intimal space-נמצא ב LDL-כשה

. LDL-גליקציה על ה/מאקרופגים ותאי אנדוטל עצמם מבצעים את החמצון. חמצון או גליקציה ולשנות את התכונות שלו

. מתחילים לעורר תגובה דלקתית LDL-כעת ה

'שלב ב

י "והוא עושה זאת ע, sub-intimal space-מתחיל גיוס לייקוציטים לתוך ה. ה חיסוניתהמחומצן מעורר תגוב LDL-ה

.sub-intimal space-י האנדוטל ב"שמבוטאות ע ICAM-ו adhesion molecules VCAMהגברת הביטוי של

המאקרופגים עצמם יכולים להפריש ציטוקינים שמגבירים את הביטוי שלadhesion molecules ) לא רקLDL עושה

. כך שזהו תהליך שמזין את עצמו, )זאת

'שלב ג

.הלייקוציטים נדבקים לאנדוטל

'דשלב

:בגלל כמה סיבות sub-intimal space-לייקוציטים חודרים ל

. הוא כמוטקטי בעצמו עבור לייקוציטים LDL .א

. MCP-1גורם לאנדוטל להפריש LDL .ב

'השלב

). 36CD – scavenger receptorמבטאים (למאקרופגים מונוציטים מצטברים והופכים

.אסטר-וכך מאקרופג יכול להכניס אליו עוד ועוד כולסטרול וכולסטרול, הרצפטור הזה קולטן בלתי מבוקר לכולסטרול

בצביעות היסטולוגיות השומן נשטף החוצה המתאים ולכן (מאקרופגים שבלעו הרבה כולסטרול – foam cellsנוצרים

).התאים נראים כמו קצף

עוברים נקרוזיס והכולסטרול שהיה בפנים lipid core-חלק מתאי הקצף ב

.נשפך החוצה

המאקרופגים יכולים לצאת מהאנדוטל –התהליך תחילה הפיך.

כבר –) שנהרג בתאונת דרכים( 10ילד בין אאורטה של –משמאל

. fatty streaks-עיר ניתן לראות את הצבגיל


79 2008' סמסטר ב

stable atherosclerotic plaque

השחקנים העיקריים בבניית הפלאק הפיברוטי הם תאי שריר

.חלק

:כעת הפלאק מורכב משתי שכבות עיקריות

lipid core – מאקרופגים ,foam cells ותאים ששפכו

.לת הכולסטרול שלהםאת תכו

תאיVSMC )שנדד מה) שריר חלק-media בתגובה

ע כך שנוצר כוב, כן מופרש קולגן-כמו .לגורמי גדילה

.פיברוטי המורכב מתאי שריר חלק ומסיבים

כי הנטייה שלו להיקרע ולהתפרק לתוך כלי הדם היא קטנה מאוד –הפלאק הזה מכונה פלאק יציב .

).סיפטומים מתחילים רק כשהפלאקים מתחילים להיקרע(משמעות קלינית וסימפטומים כ אין לפלאקים אלה "בד

):לעומת פלאק שאינו יציב(המאפיינים של פלאק יציב

ולפלאקים עם כובע , כל הזמן יש זרימת דם מעליו –יציבות מכנית .א

פיברוטי אין נטייה להיקרע

תכולה גדולה של קולגן .ב

.מהגדול של הפלאק 40%-פחות מ -lipid core .ג

תסנין נמוך של תאי דלקת .ד

. פלאק יציב יכול להיות מאוד גדול

ההתרחבות . כדי לפצות על כך) עד גבול מסוים(ברגע שכלי דם עובר תהליך של טרשת עורקים הוא יכול להתרחב

. זהולכן קשה לאפיין את הטרשת בשלב , מביאה לזרימת הדם להיות סבירה למרות הטרשת

Vulnerable atherosclerotic plaque

.נוטה להיקרע, זהו פלאק שאינו יציב

:מאפייני הפלאק

ה-Lipid core הרבה יותר גדול

הכובע הפיברוטי דק יותר.

הפלאק יש הרבה תאי דלקת" כתפי"ב .

לפלאק אין כמעט הגנה מכנית והקריעה מתרחשת

.כ באיזורים הפריפריים של הדלקת"בד

:י לימפוציטים ומאקרופגים"ציטוקינים המופרשים ע

. מעודדים הפרשת אנזימים פרוטאוליטיים שמפרקים את הפלאק הפיברוטי .א

.מעכבים גדילה וסינטזה של קולגן בשריר החלק .ב

התהליך הדלקתי שגרם ליצירת הכובע הפירובטי כעת מעודד את הפירוק שלו!


80 2008' סמסטר ב

:מאפייני הפלאק הבלתי יציב

הפיבורטי דק ונוטה לקריעההכובע .א

40%-גדול מ lipid core .ב

. של זרימת הדם shear force-תסנין גדול שחושף אותו ל .ג

ולא רואים את Lumen-בשלב זה כשעושים צנתור רואים את ה -האבחון בעייתי

.הפלאק

אך מרבית האירועים הכליליים מתרחשים בגללו, זהו לא הפלאק הכי שכיח.

קריעה

כל תאי הדלקת נחשפים לדם וכן נחשפים -נקרע כשהפלאק

-כך שנוצרים קרישים -חומרים טרומובגניים נוספים כגון הקולגן

.חסימות כלי דם

בשלב זה החולה כבר אמור להרגיש –אם הקריש הולך וגדל

.זאת

כך , מכיוון שהמערכת הפיברינוליטית מפרקת את הקרישים

.שחולפתשחולה יכול להרגיש חסימה זמנית

.בסופו של דבר החסימה עלולה לסתום את כל העורק

plaque healing- קרע קטן בפלאק וריפוי שלו מתרחשים כל

קולגן מופרש ויש , גורמי גדילה מופרשים: הזמן בכל האוכלוסיה

.בנייה מחדש של הכובע הפיברוטי שמייצב את הפלאקים

. לפלאק יציבולמעשה מייצב פלאק בלתי יציב , צנתור יוצר צלקת

. הוא יגרום להתקף לב –רק אם הקריש הוא גדול מספיק

קרעים מחזקים את הפלאק-מיקרו: הצד החיובי של קריעה.

:השלבים 4 -לסיכום

לא רואים בצנתור -פלאק יציב – fatty streak .א

ליצירת קריש גדילה של הפלאק הבלתי יציב עד לקריעת הפלאק שתביא .ב

). טרומבוגני Lipid core-שכן תוכן ה(

קריש גדול שחוסם את כלי הדם .ג

לחסום את כל הפלאק יכול לעבור פיברוזיס ולא –במקום חסימת כלי הדם .ד

. העורק


81 2008' סמסטר ב

הנדנדה הביולוגית

. יציבות ראו דלקת וחוס ריפוי ופיברוזיס: ת לשני הכיווניםויכול ללכ, שהוא תוצר של הרבה גורמים, יש תהליך דלקתי

:ת הנדנדה לעבר ריפויכדי להטות א

.בדם LDL-תרופות שמורידות את רמות ה .א

אוקסידנטים -מתן אנטי .ב

IVUS – Intra Vascular UltraSound

IVUS המאפשרת ביצוע אולטראסאונד של עורק בחולה חי, הינה טכנולוגיה חדישה.

רואים את עובי הפלאק –כשמסתכלים על חולה עם טרשת עורקים

ר את העורק הוא הפלאק הלא דווקא הפלאק שלא מצ. וההרכב שלו

. הגורם העיקרי להתקפי לביציב ו

יציבים שלא -זוהי השיטה היחידה שבה ניתן לראות את הפלאקים הלא

.מצרים את העורק

הם לא יציבים ויותר מסכנים את –דווקא הנגעים הפחות מפותחים

. 90%של החולה מאשר חסימה

.הפלאק קרוע – Bבמקרה , יש פלאק יציב – Aבמקרה

מניעה וטיפול

,הסיכון למחלות כלי דם ולב עולה -עולה LDLככל שרמת הכולסטרול

.הסיכון למחלות כלי דם ולב יורד -יורדת LDLככל שרמת הכולסטרול

.לא חולים בטרשת עורקים –) 50(מאוד נמוכים LDLאנשים שיש להם תסמונת שבה ערכי: הוכחה נוספת

. מחקרי תרופות ודיאטה רבים הדגימו זאת אף הם

רליפידמיה-ריפהטיפול ב

TLC – Therapeutic Life-style Changes .א

שהופכים יותר דביקים –ופוגע בתפקוד האנדוטלים HDL-עישון מקטין את ה –הפסקת עישון .1

.לתאים ולכולסטרול

גופניתפעילות .2

תזונה עשירה בשמן . LDLכלומר פחות VLDLכך יוצר פחות –הורדת האספקה הקלורית לכבד .3

.מהחי מעלה את ערכי הכולסטרול וטריגליצירידים

דם הלחץ הורדת .4


82 2008' סמסטר ב

סטטינים -תרופות .ב

שקובע את זהו האנזים. HMG CoA reductaseאת האנזים סטטין הראשון שנמצא נמצא בשמרים מעכב ה

כולסטרול מבחוץ הם צריכים לספוג יותר -אם הם מייצרים מעט כולסטרול לכן , קצב ייצור הכולסטרול בתאים

. LDL-ולכן הם מבטאים ביתר את הרצפטור ל

.מית יורדתהכולסטרול בסרקולציה הסיסטרמת –תאים לה של הכולסטרול גיכשמגבירים את הספ

. מסלול האנדוגניסטטינים עובדים רק על ה: הבעיה

פלאוטרופי ולכן תחילה חשדו שאולי מכאן נובעת ההשפעה שלו על הירידה , דלקתי-אפקט אנטיגם יש לסטטינים

.בתמותה ובתחלואה ולא בזכות הורדת רמות הכולסטרול

:כלומר כראה שיש להם עוד אפקטים, סטטינים עובדים הרבה יותר מהר מתרופות אחרות על הורדת הכולסטרול

o גשוג תאי שריר חלק ש

o השפעה על טסיות הדם

o הקטנת הצטברות של מונוציטים ומאקרופגים

o הקטנת הפרשת ציטוקינים אינפלמטוריים

יש השפעה קלינית על ייצוב והטרומובגניות של הפלאק) מעבר להורדת כולסטרול(ים לסטטינ.

תוך מספר שבועות רואים שיפור התפקוד האנדוטל . מכלי הדם NOיש טכניקות שונות בודקות את שחרור

)FMD היא דוגמא לשיטה כזו.(

ולאחר מספר שנים רואים ירידה , אבל מלוא האפקט מופיע לאחר כשבועיים, שעות 48-התרופה עובדת תוך

. בהתקפי לב ובתמותה

:את הפרמטרי הבאים 30%-סטטינים מורידים בממוצע ב

אירועי לב .א

ותה ממחלות לבתמ .ב

תמותה כללית .ג

שבץ .ד

?כמה נמוך עלינו לרדת בערכי הכולסטרול

.אך למעשה אף אחד לא יודע, 200כיום הנורמה היא

. 50%-השטח של הפלאק ירד ב –כשנתנו טיפול אגרסיבי בשומני הדם

?האם מתרחשת רגרסיה של הטרשת

להוציא את , אך לא ברור האם ניתן לגרום לרגרסיה, שקיעת הכולסטרול המשךהורדת ערכי הכולסטרול מונעת את

.הכולסטרול מהפלאקים

). 50הם LDL-בקופים ערכי ה( LDL-הינו הערך האופטימלי ל 70-כיום מאמינים ש


83 2008' סמסטר ב

(חופית כהן – 15)סטיות מטבוליות מולדות -דים ליפי

ליפידים

מסיסי מים קבוצת חומרים שאינם.

ביולוגים מגווניםתפקידים:

.צורת אכסון אנרגיה )1

.מבנה ממברנות –פוספוליפידים וסטרולים )2

: תפקידים נוספים )3

o פקטורים לאנזימים-קו

o אלקטרוניםנשאי

o ויטמיני – פיגמנטים סופגי אורD

o ורמונים ושליחים תוך תאיים ה

מבנה חומצת השומן

.כמקור לאכסון אנרגיה מרכיב עיקרי בשומן הגוף

-עם שרשרת הידרו) הידרופילית-פולארית(קרבוקסילית חומצה : המבנה

קצה אחד של חומצת השומן .פחמימנים 4-36כילה בין שמ קרבונית

.)הידרופובי-אינו פולארי(בקבוצת המתיל מסתיים

גליצרול-אציל-מבנה הטרי

בקשר אסטרי עם מולקולת -משלוש חומצות שומן

.גליצרול אחת

בממברנהליפידים מבניים

.הקבוצה הפולרית יכולה להכיל סוכר או פוספט. ליפידים בממברנה הם אמפיפאטיים

:בממברנה שלושה סוגי ליפידים

ליפידים-ספינגו .1

ליפידים-פוספו-גליצרו .2

)לא נדון בהם(סטרולים .3


84 2008' סמסטר ב

ליפידים-ספינגו. 1

.המכיל פוספאטראש פולארי + חומצת שומן שקשורה לאמין שומני בשם ספינגוזין: מבנה

Ceramide – בו , ליפידים-חומר המוצא לייצור כלל הספינגוX בקבוצה הפולארית הוא

).ובמקומה תיכנס קבוצה פולארית אחרת(מימן

:אנו נדבר על שני סוגים עיקריים, ליפידים-גונספי סוגים של 60-יש כ

בונים את המיאלין שנמצא סביב האקסונים – ליניםמיא-ספינגו–

.מכילים פוספט

o אלכוהול ארוך שרשרת בשם ספינגוזין-שלד של אמינו

o חומצת שומן ארוכת שרשרת

o ראש פולארי שמכיל פוספאט.

אינם מכילים פוספט בראש , ליפידים-שאינם פוספו( ליפידים-גליקו

נמצאים על החלק החיצוני של ממברנות בכל -ליפידים-הגליקו). הפולרי

.ובעיקר בחומר הלבן של המוח )תפקיד מבני( הגוף

o של ה 1' כרי שקשור לפחמן מסראש פולארי סו-ceramide.

o שייר הסוכר משתנה בין סוגי הגליקוליפידים.

:מתחלקים אף הם לכמה סוגים ליפידים-גליקו

o זידים-סרברו – ceramide גלקוז /גלקטוז, סכריד-עם קבוצה פולרית של מונו)glucosyl cerebroside.(

o ל. נמצאים בריכוזים גבוהים במוח – זידים-גנגליו-ceramide סכריד כקבוצה פולרית-קשור אוליגו.

.NANAנקראת גם ש, גנגליוזיד גם שיירי חומצה סיאליתב

. G1 ,2G ,3G –קובעים את שם הגנגליוזיד ceramide-הקשורים ל NANA-לפי מספר ה

ליפידים-פוספו-גליצרו. 2

+ חומצות שומן בפחמנים הראשון והשני 2על שלד של גליצרול מחוברות : מבנה

.ראש המכיל פוספאט לפחמן השלישי

ליפידים-ליפידים וספינגו-פירוק פוספו

.כאן מתרחשות מרבית הבעיות המולדות

-יםיהאנזימים ההידרוליטבמהלך הפירוק על ידי ). מלבד באריתרוציט(שנמצא בכל התאים , הליפידים מפורקים בליזוזום

.הופך לסובסטראט של הריאקציה האנזימתית הבאהשל כל אנזים פעילות התוצר

ליפידים -ספינגו, )י לליזוזום ראשוני'ת בגולגונארזו rER-המיוצרות ב(ליפאזות -י פוספו"ליפידים מפורקים ע-פוספו

.ceramideסוכרים עד שנותר רק -ות המסירות מונוי הידרולאז"גנגליוזידים מפורקים ע, נגומליאנזי ספי"מפורקים ע

, אך הריכוז שלהם גבוה יותר ברקמות כמו מאקרופגים, האגירה של החומרים הלא מפורקים היא אוניברסלית לכלל הגוף

. כבד ומח עצם, טחול


85 2008' סמסטר ב

מחלות אגירה ליזוזומליות

והסובטרט שלו מצטבר באופן מסיבי –ד ובכולן חסר אנזים אח, מחלות הקשורות בתפקוד של ליזוזומים 40יש מעל

.ביטוי המחלה -לפי החומר המצטבר. בתוך התאים

אך הפירוק לקוי בשל חסר קצב הייצור הוא תקין וכאשר, ב הייצור של חומרים שווה לפירוקוקצ -בדרך כלל ברקמות

.ונפשיים ובדרך כלל מוות בגיל צעירורמת לאובדן תפקוד ליקויים פיזיים מולקולות שג-יש הצטברות של מאקרו -אנזימתי

.'פרוטאינים וכו-גליקו, זידים-גליוגנ –כמעט כל חומר יכול לעבור אגירה

Gangliosidoses

Glycosphingolipidoses

Glycoproteinoses

Lipid storage disorders

Pointהשאר מועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית שנוצרות עקב , Xאחת אחוזה לכרומוזום -מחלות 40-מתוך ה

mutation .

). זה לא דיכוטומי, יש חולים יותר קשים או יותר קלים(יש ספקטרום עצום של ביטוי המחלה

לרמת פעילות .יש סף מסוים של פעילות אנזימתית שמתחתיו יש התפתחות של המחלה –מכאן נובעות תאוריות הסף

. חומרתה ואורך החיים ,ל גיל התחלת המחלהיש השפעה פרוגנוסטית עהאנזים הנותרת

. נראה ביטוי שונה של אותה המחלה בחולים שונים –עבור מוטציות שונות שפוגעות באותם אנזימים

(ליפידים-הצטברות ספינגו) Gaucher – glyco-sphingolipidמחלת

חולים 6,000-יש רק כ, שהן רובן ככולן נדירות, מבין המחלות הללו(השכיחה ביותר זוהי מחלת האגירה הליזוזומלית

/ Acid -Glucosidase, )קטבוליזם(האנזים האחרון בפירוק ).בעולם

Glucocerebrosidase ולכן , הוא הפגום במחלהglucosil-sphingolipid

. ceramide-פרק לגלוקוז ומצטבר בכמויות עצומות ולא מת

1:75,000 – 1:60,000 –שכיחות המחלה באוכלוסיה הכללית

1:1,000 –שכיחות המחלה באוכלוסיה יהודית אשכנזית

.1:18או 1:15: שכיחות הנשאים בקרב אשכזים גבוה מאוד

: שני נשאים מביאים צאצאיםשכ, בגלל שהמחלה אוטוזמלית רצסיבית

25%: הסיכוי לחולה, 25%: הסיכוי לבריא, 50%: הסיכוי לנשא

בכבד , )ומכאן בעצם עצמה(ההצטברות המשמעותית היא במח העצם

.מהנורמה 20-100והרמות מגיעות לפי , ובטחול

והרקמה גם גדלה , ההצטברות הורסת את המבנה התקין של הרקמה

מכיון שיש מאקרופגים נייחים ברקמות .התפקוד הולך ונפגע משמעתית

.אך בכמות נמוכה יותר glycosil-ceramideכל המאקרופגים מצטבר ב –


86 2008' סמסטר ב

תא גושה

.שלא פורק סופית בליזוזום glycosil-ceramide -מאקרופאג אשר עמוס ב/מונוציט

.ומחליפים את הרקמה הנורמלית-התאים נמצאים בכל הרקמות

.ממברנותמרבית החומר האגור בתא גושה נגרם מפגוציטוזיס של תאים ושיירי

.אגירהיש תרומה טוקסית ל -בתאי עצב

:מערכתית -שה היא רבומחלת ג

לא בכל החולים –מעורבות עצבית .א

מהגודל הנורמלי 10עד פי –הגדלה של הכבד -Hepatomegaly .ב

נזק לעצמות ועיכוב גדילה בילדים -Bone lesions .ג

מהגודל הנורמלי 70לפי 4בין פי –הגדלה של הטחול -Splenomegaly .ד

ה המוקדמתנחשיבות האבח

טיפול מוקדם במחלה יכול למנוע את ההתפתחות של סיבוכים בלתי . נ בארץ יש חולים רבים שהם לא מאובחנים"ככה

.הפיכים


וכבד של טחולהגדלה .א

.נטייה לדמם/עם סמני דמם עורי אנמיהאו /ו, )טרומבוציטופטניה( רמת טסיות נמוכה –פגיעה במח עצם .ב

נזק שלדי ועיכוב גדילה בילדים, כאבי עצמות .ג

אבחנה אנזימתית

.קיימת כבר שנים אך לא מבוצעת באופן סדירהבדיקה אמנם

לשים על סובסטרט ולבדוק את רמת –) האנזים לא נמצא בפלזמה באופן חופשי(יש לקחת תאים לבנים מדם של חולה

מהפעילות האנזימתית של 20%-נחשבת לפעילות הגדולה מ -Glucosidaseפעילות נורמלית של האנזים . הפעילות

.טרוזיגוטיםהבעיה היא לאבחן את הנשאים הה. אאדם ברי

מולקולרי-אבחון גנטי

אנליזתDNA הגן נמצא על כרומוזום –לזיהוי מוטציותq211 ,אך באוכלוסיה היהודית , מוטציות 200מעל ויש

.מוטציות שכיחות אחרות 4באוכלוסיה הלא יהודית יש . מוטציות שכיחות בלבד 4יש

בדיקה של רמת האנזים בדגימה של מי שפיר ) 15-18בשבוע (מי שפיר

דוגמים את ה) 9-12בשבוע ( –סיסי שליה-villi chronionic ו מחפשים את ובודקים בהם את רמות האנזים א

).בהשואה למי שפיר(דם יותר של ההריון קמתבצעת בשלב מו. המוטציות

.כי בחלק מהמחלות מעורבות עצבית קשה, הייעוץ גנטי חשוב

במוטציות אחרות יש פעילות אנזימתית . המחלה חמורה וכוללת מעורבות עצבית – L444P/L444Pלדוגמא במוטציה

.במוח glycosil-ceramideעם ההצטברות של נמוכה שמצליחה להתמוד באופן חלקי


87 2008' סמסטר ב

סוגים-למחלת גושה שלושה תת

Type1 – ואין מעורבות עצביתבמחלה זו יש פעילות רזידואלית של האנזים . השכיחה ביותר בעולם ובישראל.

Type2 – ומביאה למוות תוך , מתחילה מיד לאחר הלידה) דגנרטיבית-מחלה נוירו(מעורבות עצבית חריפה

במחלה זו יש הגדלת טחול וכבד ויש נוכחות תאי גושה בקורטקס ובחומר ). לא נמצא ביהודים אשכנזים(שנתיים

.וטוקסיןירונ glycosil-ceramideרונים בגלל היותו של יומתרחש אובדן נ. הלבן ובמונוציטים

Type3 – מעורבות עצבית . המחלה מתחילה בגיל הילדות, מעורבות עצבית פחות חריפה -רמת ביניים

רולוגים יופיעו בגיל יותר מאוחר עם מהלך יותסמינים נ. אך יש פיגור בגדילה והגדלת טחול וכבד ניכרת, מוגבלת

.פחות חד אלא כרוני

.50לפעמים הופעת הסימנים מתחילה רק בגיל . המחלה קשה יותר –לרוב ככל שהמחלה מתחילה בגיל צעיר יותר

תומךטיפול

כריתת טחול

עירויי דם

השתלת מח עצם

וטיפל בשברים, משככי כאב לכאבים בשלד

החלפת מפרקים

ERT )Enzyme Replacement Treatment- ( הטיפול הספציפי

.1991הזמין החל משנת , טיפול אנזימתי חלופי

:מטרות 2דרך הוריד ומשיגים -Glucosidaseנותנים את האנזים החסר

מונעים המשך הצטברות של הסובסטרט .א

.למעשה עושים רוורסיה -מפרקים את המצבורים הקיימים .ב

.מחלות אגירה ליזוזומליות בלבד 3-4אך קיים עבור , זהו הטיפול הטוב ביותר לכל מחלות האגירה

.והבעיות הנוירולוגיות אינן פתירות – BBB-האנזימים המוזרקים לא עוברים את ה –הבעיה

.Cerezyme -אך לאחרונה הפיקו את האנזים הרקומביננטי הנקי , הפיקו את האנזים משליות 90-בתחילת שנות ה

. האנזים נכנס לליזוזום ומפרק את המאגרים, המאקרופג בולע אותו, כשמזריקים את האנזים

.החולים צריכים לעבור עירוי אחת לשבועיים

.זים רקומביננטי היא מרשימה ביותרתגובה הקלינית לטיפול באנה

באחוזים משמעותיים עקב הפסקת האגירה - הקטנת הטחול והכבד

פחות אנמיה -מעורבות מח עצם מוקטנת ושיפור בממצאים המטולוגיים/הקלה בכאבים – שיפור במצב העצמות

לעירויי דםקקות דוהיז


88 2008' סמסטר ב

טיפול של תכשירים מעכבי סוסבטרט –קונספט חדש

רנה צריך בהסינטזה והפירוק של ליפידים בממ

הסינטזה –כשיש בעיה בפירוק . להיות שווה

אם נותנים את האנזים . ממשיכה ויש הצטברות

.מגדילים את קצב הפירוק הפגום –החסר

גם פעילות -אך אם מקטינים את קצב הסינטזה

רזידואלית קטנה של האנזים תוכל להתמודד עם

.כמויות הסובטרט הנמוכות שיווצרו

glucosyl-ceramideאם ניתן את האנזים

synthase ולא על הפירוק(נשפיע על הסינטזה.(

אך הטיפול –לינית לטיפול אמנם רואים תגובה ק

.באנזים חלופי החסר יותר טובה

: היתרונות

. הטיפול הזה ניתן בכדור ולא בעירוי .א

. ן מעט משפר את הבעיות הנוירולוגיותולכ) בניגוד לאנזים החלופי החסר( BBB-האנזים נכנס קצת ל .ב

.אך היעילות של התהליך מוטלת בספק, יש אף חולה אחד שקיבל את האנזים החסר ישירות למוח

Tay Sachs – gangliosids (ליפידים-הצטברות ספינגו)

.טאי וזקס –י שני הרופאים "אשכנזים ותוארה עהמחלה שכיחה יחסית ביהודים

שמפרק ) HEX A )Hexosaminidaseהפגם הוא באנזים

. לספינגוזיד וחומצות שומן M2Gגנגליוזידים

יכול להיווצר פגם 2GM-בכל אחד מהשלבים של פירוק ה

.שגורם למחלת אגירה אחרת

השלכות חמורות שכן הם כשהגנגליוזיד מצטבר יש לכך

.נמצאים בעיקר במוח

וההורשה היא , 15נמצא על כרומוזום HEX A-הגן ל

.מוטציות שונות בגן זה 50-תוארו כ. אוטוזמלית רצסיבית

3% –שכיחות הנשאים באוכלוסיה יהודית אשכנית

0.3% -שכיחות הנשאים באוכלוסיה לא יהודית

.1:4000: שכיחות המחלה בלידות בישראל

הקטינו את ) הניתן חינם לאזרחי ישראל(בעזרת ייעוץ גנטי

. 90%-שכיחות המחלה בארץ ב


89 2008' סמסטר ב

שלוש תת צורות למחלה

המחלה –בגיל צעיר מחלה לטאלית . מופיעה לאחר הלידה, "קאלסית"המחלה ה – Infantile onset .א

הקרקעית של העין מתמלאת בחומר . מתאפיינת באובדן כישורים מוטוריים עד חוסר תפקוד מוחלט, פרוגרסיבית

. זה אופייני גם לילדים החולים במחלות אגירה נוספות. Cherry red spot –ואפשר לראות נקודה אדומה , לבן

נגרם -אם הגנגליוזידים מצטברים מהלידה ולכן , תקופת הגדילה של המוח היא בשנתיים הראשונות של החיים

.נזק משמעותי

. לחולים אלה פעילת רזידואלית של האנזים גדולה יותר – ל ההתבגרותימפיעה בג Juvenile onset .ב

מופיעה בבגרות -Adult onset .ג

בדומה לגושה –האבחנה

.ימשווים את פעילות האנזים על סובטסטרט במעבדה בהשוואה לפעילות באדם נורמל

).ובתאי דם לבנים כמובן(נמצא בפלזמה ) בניגוד לגושה(האנזים

רק רמות נמוכות יותר של (לאבחן גם נשאים למרות שאין להם סימפטומים קליניים תמאפשר) לגושהבניגוד (הבדיקה

)האנזים

אבחנה טרום לידתית

סיסי שליה)CVS (– בדיקתchorionic villi

אם מוצאים -בדיקת מי שפירHEX A – סימן שלעובר איןTay Sachs.

אנליזתDNA – ניתן לבצע אם זוהו המוטציות בהורים .

טיפול

. 100%מלבד טיפול תומך והתמותה היא , למחלה אין טיפול

לא ניתן לטפל באנזים חלופי בגלל חוסר המעבר של האנזים את ה-BBB

אך זה לא פותר בעיות נוירולוגיות, מקור למאקרופגים תקינים עם ליזוזומים תקינים –ניסו להשתיל מח עצם.

מנסיםgene therapy.

2מנסים לעכב את הסינטזה שלG

חלבונים מלווים שישפרו את פעילות האנזים המפרק הפגום בחולים –פרונים 'צ: טכניקה חדשה .


90 2008' סמסטר ב

(נילי שיינפלד – 16)פורפיריה

. סוגי פורפיריה חלקן נרכשות וחלקן מולדות 7יש

.המודעות לקיומה של המחלה נמוכה מאוד ולכן לא מאבחנים את המחלה כראוי

.או שניהם, עור, מערכת עצבים :הסימנים הקליניים

.hemeהאנזימים שקשורים בסינטזת 7-פגיעה באחד מ :הפגם הביוכימי

. בארץ CF-זהה למספר חולי ה :שכיחות

:גורמים 3-שכיחות תלויה ב

ההיארעות האמיתית של המחלה .א

מודעות הרופאים .ב

מיומנות המעבדות באבחון המחלה .ג

:לדוגמא נסתכל על שכיחות הפורפיריה בארצות שונות בעולם

למיליון 3000: דרום אפריקה

למיליון 50: כיה'צ

למיליון 150: פולין

למיליון 150: ארגנטינה

למיליון 50: ישראל

סגרו את המעבדות בגלל ענייני תקציב(למיליון 50-ב פחות מ"בארה(

פורפיריה כונתה ה-syphilis אבל בחולה , אפשריים יש לה המון סימפטומיםמצד אחד כי , 20-המאה הסוף של

.יכול להיות רק סימפטום אחד מבין כולם מסוים

:סוגי פורפיריות-תתכאשר בכל אחת מהקבוצות מספר , קבוצות 3-מחלקים את הפורפיריות ל

) ADP ,AIP(נוירולוגיות – Neoroporphyrias .א

)CEP ,EPP ,PCT(עוריות – Cutaneous .ב

)VP ,CP(נוירולוגיות ועוריות -משולבות – Neurocutaneous .ג

תסמינים קליניים

.ואז לפתע לעבור התקף, אדם יכול להיות במצב לטנטני במשך כל חייו

:הסימנים השכיחים ביותר

כאבי בטן

בחילות/הקאות

עצירות/שלשול

כאבי שרירים/חולשת


91 2008' סמסטר ב

:הסימנים השכיחות פחות

לחץ דם

סימנים נפשיים

יצרת שמן

): מתרחשים בעיקר אם לא מאבחנים בזמן(הסימנים הנדירים

שיתוק

עיוורון זמני

הנגרם משיתוק שרירי הנשימה –מוות .

יש לבדוק פורפיריה –את הסיבה ללחץ הדם אם לא מוצאים: היום למרפאות לחץ דם יש הנחיה .

יש גורמים חיצוניים ופנימיים שיכולים לגרום להתקפים

)סטרס(, זיהום, הרעבה, מחזור :פנימיים/אנדוגניים

כי אפילו מאופטלגין או , אדם שמאובחן כחולה פורפיריה מקבל מעין תעודת זהות(עישון ותרופות , אלכוהול :אקסוגניים

. רק במקרים של פורפיריות נוירולוגיותתרופות גורמות להתקפים ). מוולטרן הוא עלול למות

). יתרומיציןכגון אר(החמרה שמתרחשת בעקבות נטילת תרופות שונות : אחת התופעות שמסייעות לאבחון

. כיום יודעים שאחוז מסוים מתוך חולי האפילפסיה הם למעשה חולי פורפיריה

:תיאורי מקרה

למרות . שלראשונה בחייה שתתה אלכוהול אושפזה עם כאבי בטן והקאות בבית חולים 21סטודנטית בת

אז , קשה עוד יותרלאחר מספר ימים היא חזרה לבית חולים במצב . שהמצב לא השתפר היא שוחררה לביתה

. לאחר שבוע היא הגיעה לבית חולים אחר עם נתרן מאוד נמוך. נתנו לאותה סטודנטית תרופה פסיכיאטרית

.נה היא חזרה לעצמהחבימים מיום הא 4תוך . חן את המחלהלייעוץ הזמינו נפרולוג שאיב

לטנטי ולכאלה שצויירו בזמן התקף ניתן למיין את היצירות שלו לכאלו שצויירו בזמן, לואן גוך הייתה פורפיריה.

סימפטומים קליניים קלאסיים לפורפיריות עוריות

אך , מאפיינת את כל הפורפיריות העוריות. המביאה ליצירת בצקות במהירות, רגישות עצומה לשמש -סטיביותסנ-פוטו

. שיעור יתר, קילוף של העור, יש לכולן עוד סימפטומים כמו עור עבה

CEP – העור מתעכל , החולים במחלה זו לא יכולים כלל לחיות בשמש –הפורפיריה העורית הקשה ביותר

.אנמיהכן מופיעה -כמו. זוהי מחלה הומוזיגוטית. בחשיפה לשמש

VP &CP – סימפטומים נוירולוגיים

EPP – התעברות של העור, בצקות

PCT – ושיעור יתר , פיגמנטציה-היפר)hypertrichosis(


92 2008' סמסטר ב

:HEMEולים הביוסינטטיים של המסל

. מתבצעת בכל תאי הגוף אך בעיקר במח העצם ובכבד HEMEהביוסינטזה של

HEME מהווה מרכיב של:

בכבד ציטוכרומים שוניםHEME נקשר ליצירת ציטוכרוםP450 שקשור במטבוליזם של תרופות .

למשל , ומרכיב של אנזימים שוניםTPO Catalase peroxidase .

ההמוגלוביןבין היתר הוא הוא נקשר לגלובין ויוצר את.

5-פחמנים שמסודרים ב 24יש לה , מאוד מורכבת HEMEהמולקולה של :HEME מבנה

.במרכז חמשת הפירולים מתחבר יון הברזל). פחמנים עם חנקן במרכז 5= פירול (פירולים

.מתבצעת בחלקה במיטוכונדריה וחלקה בציטוזול HEMEהביוסינטזה של

תחילת הסינטזה היא משני חומרי מוצא :Glycin ו-Succynil CoA )האנזים הראשון ). שמגיע ממעגל קרבס

.הוא קובע את קצב הסינטזה ALASבסינטזה הוא

בהמשך נוצרת החומצהALA , ולאחר מכןPBG,

לקראת סיום נוצרת השלישיה שלporphyrinogen.

בסיום נוצרHEME י פידבק שלילי"ע(שקובע את קצב הסינטזה.(

ה-HEME יודע לחזור ולעכב אתALAS . כאשר איןHEME יש עלייה ברמתALAS .

מהלך הסינטזה

Glycin ו-Succynil CoA הופכים במיטוכנדריה ל-ALA )Amino Levulinic Acid(

ALA שם שתי מולקולות פולריות מתחברות –יוצאת מהמיטוכונריה לציטוזול

).PBG )PorphoBilinoGenלפירול ונוצר

4 פירולים יוצריםHydroxymethylbilane שיכול

נוצרים כמה . להיסגר אנזימתית ולא אנזימתית

רק איזומר מספר Uroporphyrinogenאיזומרים

. ממשיך הלאה 3

ל- Uroporphyrinoge קבוצת קרבוקסיליות 8יש

קבוצות קרבוקסיליות הופך 4והוא מאבד

Coproporhyrinogen .

2מאבד עוד , טוזולילאחר מכן הוא נכנס לצ

Protoprphyrinogenוהופך קבוצות קרבוקסיליות

ה רזל באמצע ונוצרבנכנס בשלב הסופי-HEME.

י אנזים אחר"כל שלב מקוטלז ע .


93 2008' סמסטר ב

האנזימיםת פגיעה בכל אחד משבעת בפורפיריה יכולה להיו

.יצטבר והוא זה שיקבע איזו פורפיריה תהיה לחולה 1תוצר מספר – 1אם יש פגיעה באנזים מספר

ולא –והמוגלובין HEMEאחרת לא היה כלל -בלבד 50%כ בשיעור של "הפגיעה באנזים היא בד

.יש הצטברות של חומר ביניים אחר ופורפיריה אחרת – הבהתאם לפגיע. היה ניתן לחיות

-התוצרים שנמצאו בחולים הראשונים שאובחנו , בעוד שלפורפירינים, הפורפורינוגנים חסרי צבע

). מלשון סגול(צבע סגול המביא לשתן סגול ולכן המחלה נקראה פורפיריה

משתמשים בתכונה כזו כאשר . ויש להם תכונה פלורסנטית, הפורפירינים מצטברים בתאי גידול

).סרטני-טיפול אנטי(מזריקים ומקרינים בלייזר רק את תאי הגידול

ALA ו-PBG מסיסים במים ולכן נמצא אותם בשתן.

Urogen – קבוצות קרבוקסיליות גם נמצא בשתן 8עם

Corpogen – חלקו נמצא בשתן וחלק בצואה, קבוצות קרבוקסליות 4מכיל , הוא פחות מסיס.

Protogen – קבוצות קרבוקסיליות חלקו בצואה וחלקו בדם 2מכיל רק .

. ולכן לא לכל חולה יהיה שתן סגול –( כ לחולי עוריות"בד)לא לכל חולה פורפיריה יהיו פורפינים מוגברים

:מנגנונים שגורמים להתקף 2יש

יש לה השפעה מדכאת על האנזים שהופכים –תרופה שניתנת לחולי אפילפסיה carbamazepine –ישיר .א

PBG ל-Urogen . כך שאם בחולה יש כבר דיכוי של האנזים ונותנים תרופה שמצטרפת ומדכאת גם היא את

וכתוצאה ALASיש עלייה באנזים –התוך תאית HEME-יש ירידה ברמת ה –) או אנזים נוסף בדרך(האנזים

.תקףמכך יש עלייה בתוצרי הביניים שמביאים לה

ואז , עובר לייצר את הציטוכרום P-450 – HEMEי ציטוכרום "תרופות שמפורקות ע – Phenobarbital –עקיף .ב

המדד לקיום התקף . PBG-ו ALAבגלל פידבק שלילי יש עלייה בתוצרי ביניים . תוך תאי HEMEיש ירידה של

ל חומרי הביניים אצל החולים השונים יש וריאבליות ברמות הבזאליות ש. השינוי ברמת חומרי הביניים –בחולה

.במצב הלטנטי

שהחומצה היא ) שלא הוכחה(התאוריה המקובלת . נפשיות/לא ברור המנגנון הגורם לכאבים ולבעיות הנוירולוגיות

. ח של בני אדםואך לא יודעים אם היא טוקסית גם במ). בתרביות תאים(חומר טוקסי

טיפול

סילוק פקטורי קרישה .א

התרופות הניתנותהתאמת .ב

מורפין לשיכוך כאבים .ג

:טיפול ייחודי

. י גלוקוז"מעוכב ע ALASבמנגנון שאינו ברור לחלוטין האנזים –גלוקוז .א

.ALASבמטרה שיעכב את , תוצר סופי של המסלול, HEMEלמעשה נותנים – hematine .ב


94 2008' סמסטר ב

פורפיריות עוריותטיפול ב

.חופשיים בשמש ולכן מתרחש פירוק של עורמיוצרים רדיקלים -בפורפיריות העוריות

מניעת חשיפה לשמש

שמכיל שימוש במקדם הגנה נגד השמשzinc מהפורפירינים להתחמצן יםמונעה -או טיטניום

מתןβ-carotene

סילוק פקטורי קרישה

ב-PCT – טיפול ב-Phlebotomy (הקזת דם) בו-Chloroquine

אבחנה

: בדיקות ראשוניות 6

דם

Fluorometric emission scan of plasma

Erythrocyte PBGD activity

פורפינים -צואה

שתן

PBG

ALA

פורפירינים

ולכן מבצעים את כל הבדיקות, כאשר התסמינים זהים, ביותסוגי פורפיריות עצ 4יש.

עדיף לבדוק בזמן לטנטי למרות שרוב הבדיקות נעשות בזמן התקף .

פ צבע השתן אך לאחרונה "בספרי לימוד ישנים טוענים שאפשר לאבחן את המחלה ע קובע צבע השתן לא תמיד

. ערכי-התגלה שאין קשר חד

):חומרי הרדמה(יש לזכור שפורפירינים מוגברים בשתן יש למחצית המאושפזים כי הם נגרמים גם במצבים אחרים

. החל מלוקימיה וכלה בהריון

של פורפיריה גנטיקה

, כמעט כולן מורשות. פורפיריה מאוד מורכבת גנטיקה של

-ADP(ומעטות יכולות להיות גם נרכשות וגם מורשות

).עורית PCT-ו, נוירולוגית

. אך יש גם רצסיביות, רובן דומיננטיות

.בכולן נמצא הגן המקודד לאנזים


95 2008' סמסטר ב

נמצאו מוטציות רבות

אין מוטציות נפוצות שאפשר לבדוק בבדיקות מי שפיר (לכל משפחה יש מוטציה משלה –בניגוד למחלות גנטיות אחרות

. לכן כשמאבחנים בחולה אחד את המוטציה בודקים את שאר בני המשפחה כדי למצוא את הנשאים). למשל

הקשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ הוא בעייתי

ולכן , ל אחת מהמחלות יש פקטור בנוסף למוטציהבכ. היום יודעים שכדי תתבטא המחלה לא מספיק שיש מוטציה בגן

. אנשים שנושאים את המוטציה יהיה חולה 10מתוך 1רק

:מלבד במקרה אחד –לא יודעים מהו הפקטור הגורם למחלה אצל האנשים עם המוטציה

Erythropoirtic protophyria.

. בחולה פורפיריה חלה פגיעה כבדית והושתל בו כבד

לשניהם אלל . ביות קשה אך ללא פגיעה כבדיתיטייתה פוטוסנסלאחות החולה ה

מהאב הם ). אדום על רקע ירוק( ACT –מוטציה שקיבלו מאימם הבריאה , פגום

כלומר יש צורך במוטציה ובפולימורפיזם ). בירוק GTC(קיבלו אלל פולימורפי

השילוב נמצא בעוד . (כך שרק השילוב מביא למחלה, מסוים על האלל השני

).משפחות

. כך שלילדים של החולה לא תהיה פורפיריה, לאשת החולה אין את הפולימורפיזם


96 2008' סמסטר ב

(קוניקוף – 17)ליזם של מלחי מרה ובילירובין טבומ

Bile - המרה

. נוצרת בתוך הכבד ומופרשת דרך דרכי המרה אל תוך המעיים מרהה, י של הכבדהתוצר ההפרשת

אנטומיה

הדם ממערכת העיכול אל ת ובילים לכלי דם אחד גדול המנקז אכל כלי הדם מ

חלל הבטן כל המעי והאברים ב, כלומר. )portal vein( הכבד דרך וריד השער

. מתנקזים לכבד

. לבחדר הימני בשל זרימת דם מהכבד אל הת מערכת קיימבנוסף

מורכב , הוא נראה כמו ספוג - אפשר לכבד יש מבנה אנטומי ייחודיכדי שזה ית

הבונות מערכת של כלים קטנים , lobules - מאוניות מיקרוסקופיות

משני צידם יש , אלו הם למעשה חללים קטנים. סינוסואידיםהנקראים

מאפשר שטח של הסינסואידיםהמבנה הספציפי ). תאי כבד(טים הפטוצי

. לכל הפטוציט יש מגע עם זרם הדם - פנים הרבה יותר גדול

. מבחין בין תאי הכבד לסינוסואידים עצמם - ש דיסה"המרחב ע

-טראנילאחר שהמרה נוצרת בכבד היא עוברת בצינורות הובלה א

ים המתנקזים לשני כלים בתוך הכבד אל כלי מרה יותר גדול יםטיאפה

- עיקריים

טי ימניאכלי הפ .1

טי שמאליאכלי הפ .2

שלאחר מכן common hepatic duct -מתאחדים ליחד שני הכלים

וך התריסריון דרך ספינקטרשנכנס לת common bile duct -הופך ל

. Oddiש "ע

. Cystic duct-אל כיס המרה דרך המהצינור ישנה יציאה צדדית

ניתן לראות את מערכת המרה כמורכבת מארבע יחידות עיקריות , מבחינה תפקודית

. המקום שבו המרה נוצרת - הראשוני Canaliculus-מבנה תאי כבד שיוצר את ה .1

. duct common bile-הצנרת של תאי המרה שמגיעה בסוף ל - היחידה הדוקטולרית .2

3. Gallbladder- לרכז לעת הצורך ולהתכווץ כדי , תפקידו לאגור את המרה –כיס המרה

.להזרים את המרה למערכת העיכול בעת הצורך

הוא . מפקח על הפרשת המרה מהכבד וכיס המרה למעיים – Oddiש"הספינקטר ע .4

.של מרה מהמעי לכיס המרה refluxהשוער שמוודא שאין


97 2008' סמסטר ב

:לנוזל המרה שני תפקידים עיקריים

המרה ממיסה את השומן במזון ומאפשרת פירוקו ליחידות קטנות . שומנים, תקינה של ליפידיםה גילאפשר ספ .א

.ספיגת סידן וברזללכן המרה מסייעת -כמו. של המרה זהו ההתפקיד העיקרי –כ נספגות במעי "שאח

ם את החומרי, דרך ההפרשה של הגוף, של הגוף" אגזוז"זהו ה. לסייע להפרשה החוצה של חומרים שומניים .ב

מערכת המרה היא הדרך של המערכת להיפטר . הלא רצויים המסיסים במים אפשר להפריש דרך השתן

חמרים , תרופות(הכבד הוא היחיד שיכול להיפטר מחומרים מסיסי שומן . מחומרים שאינם מסיסים במים

). plant sterols-ו Xenobiotics, בילירובין, ביניהם כולסטרול –וחומרים אנדוגניים , המגיעים מהתזונה

כי כולסטרול שוקע באיברים , אך עודף כולסטרול הוא מזיק, הכולסטרול אמנם חיוני לחיים ונמצא בכל הממברנות

המרה היא הדרך היחידה להיפטר מכולסטרול ולכן המרה . ויש צורך בויסות הכולסטרול, )דםה כגון בכלי(שונים

. היא חיונית לחיים

נוגדן-אנטיגןהמרה מאפשרת להפריש קומפלקס .ג

IgAהמרה מאפשרת להפריש .ד

.מינרלים קשורים לחלבוןהמרה מאפשרת להפריש .ה

של הכבד המבנה המיקרוסקופי

משני . ראשוני Canaliculus, שני תאי הפטוציט ובאמצע חלל

התא הכבדי מתנהג כתא . הצדדים של התאים נמצאים הסינוסואידים

לטראלית ממנה -וממברנה באזו, יש לו חלק אפיקלי מפריש –בלוטי

החלק . הוא קולט חומרים שימשו אותו לייצור החומרים להפרשה

הראשוני Canaliculus-האפיקלי היא הממברנה שיוצרת את ה

התנועה . לטראת-היא הבאזו) הפונה לסינוסואידים(ושאר הממברנה

. רטרים ממברנליים שנמצאים על שתי הממברנותשל החומרים דרך התא מתאפשרת הודות לטרסנפו

. המבנה המיקרוסקופי מאפשר את התפקוד הבלוטי

נשווה את הפרשת המרה לשאר ההפרשות מהגוף

והמומסים , הן על בסיס מימי) ומיצי קיבה, לבלב, רוק(שאר ההפרשות

. הם בעיקר חלבונים

הפרשת המרה מתאפיינת בכך שרק חלק קטן מהמומסים הוא חלבוני

). הרב הגדול הוא שומני(


98 2008' סמסטר ב

השלבים ביצירת המרה -סוגי מרה

4%-מים ו 96%-מורכבת מ -(הפאטית)המרה הראשונית

. מומסים

כשהמרה מגיעה לכיס המרה היא עוברת -המרה בכיס המרה

המרה – 2-5 ריכוז שמאפשר לכמות המומסים לגדול פי

. מים 10%-ו 90% –הכיסית מורכבת עדיין בעיקר ממים

:המומסים במרה

ממלחי מרה 60%-המרה מורכבת במעל ל

18%פוספוליפידים

8% –כולסטרול

2% –כמו בילירובין –פיגמנטים

20%-15%אלקטרוליטים

1% בלבד של חלבונים

. מתכולת המרה 90%הם מהווים –) ת החומרים הראשוניםעארב(אם נסתכל על החומרים השומניים

:במרה שומנים עיקריים 3יש

כאשר , 9:3:1והיחס ביניהם הוא , פוספוליפידים וכולסטרול, מלחי מרה

הפוספוליפידים מורכבים בעיקר , מלחי מרה מורכבים ממספר קבוצות

ללא (והכולסטרול נמצא בצורה חופשית , )לציטין(כולין -מפוספטידיל

). אסטר-לא ככולסטרול, חומצת שומן הקשורה אליו

הפרשת המרה

-י הפרשה של התאים ל"מרה נוצרת ברקמת הכבד בין תאי הכבד ע, כאמור

Caniliculus הראשוני .

הפרשה אקטיבית של מומסים –הכוח המניע את יצירת המרה

המומסים , שמושכים את יתר החומרים (מלחי מרה) ראשוניים

). כמו אלקטרוליטים וחלבונים( שעוברים בצורה פסיבית, השניוניים

יש לציין כי יש מעט טרנספורטרים שמפרישים באופן אקטיבי את

.החומרים הנוספים

ספיגה חלקית , מודיפיקציה של תכולת המרהיש – אינו פסיביהחלק השני של העברת המרה בדרכי המרה

pH-והפרשת ביקרבונט כדי להפוך את ה, ductules-צאים על דופן השל חומרים מתוך המרה לתוך התאים שנמ

).mOsm 300(כמו הדם , אוסמוטית-מתרחשת אקווליזציה אוסמוטית כך שהמרה שיוצאת היא איזו. לבסיסי


99 2008' סמסטר ב

מלחי מרה

מלח מרה מורכב מארבע טבעות ארומטיות עם קבוצות

OH .כימי של -המבנה הזה נותן את המבנה הפיזי

מסתדרת גם בסביבה מימית וגם (אמפיפילית מולקולה

מלחי מרה נוטים להסתדר בגבול ). בסביבה שומנית

כאשר הגב של ) המימית והשומנית(הסביבות 2שבין

. הפולריות פונות לכיוון המים OH-וקבוצות ה, פונה לשומן) הצד הליפופילי(הטבעות

. ומרים פעילי שטח או סבוניםהתכונה מאפיינת את כל החומרים האמפיליים המכונים גם ח

אגרגציה עצמית

ככל שנוסיף מולקולות של , למולקולות אלה תכונה של אגרגציה עצמית

עד שמגיעים לנקודת , מתח הפנים יילך ויקטן –מלחי מרה לכוס מים

CMC )Critical Micella Concentration- נה בין החומרים תשהמ

המולקולות ייצרו גרגרים –מרה מנקודה זו אם נוסיף עוד מלחי). השונים

.ולא יצטרפו לקיימים, אגרגרטים עצמיים –מאורגנים חדשים

. מתח הפנים לא ישתנה יותר CMC-מה

מסיסות

ההתמוססות -אם ניקח מולקולות כולסטרול וננסה להמיס אותן במים

ניתן להמיס –לעומת זאת אם ננסה להמיס אותן בתוך המרה . היא זניחה

פי –כלמר הגוף מסוגל להמיס בסביבה המימית במרה ! לליטר' ג 40עד

.מיליון יותר כולסטרול מאשר במים 2

: שמסתדרות במיצלות המולקולות המיוחדות 3התופעה מתרחשת בגלל

יםליים חזקפיאמפי -מלחי מרה.

אמפיפילי בינוני –) פוספטידיל כולין(לציטין

כמעט ואינו אמפיפילי –כולסטרול

המולקולות 3. הפולריות של המערכת היא שמאפשרת את ההתמוססות

:צורות שונות 3-בהללו מתאגרנות כאגרגרטים עצמיים בתוך המרה

Simple micelle- מאפשרות לכולסטרול להתמוסס בתוך

. ליבת המיצלות ולהיות בסביבה מימית מוגנת

Mixed micelle – וליפידים שמתארגנים כך בהן יש גם פוספ

.שמאפשרים המסה יותר יעילה של כולסטרול

PL Vesicle – (PhosphoLipid Vesicle) – דו שכבות של

.זוהי הצורה היעילה ביותר להתמוססות כולסטרול, )כמו בממברנות תאיות(פוספוליפידים


100 2008' סמסטר ב

של כולסטרול מטבוליזם

. מטבוליזם –דרך נוספת של הגוף להיפטר מכוסטרול

מלחי . יש דמיון רב בין המבנה של כולסטרול למלחי מרה

י מטבוליזם ממולקולות כולסטרול "מרה נוצרים בכבד ע

. במספר שלבים

אנזים המפתח שמתחיל את התהליך וקובע את המהירות

7המבצע הידרוקסילציה על פחמן מספר α-hydroxylase-7הוא

). מסומן(

ניתסוגי חומצת מרה ראשו 2

. בתוך הכבד נוצרים שני סוגים של מלחי מרה

Cholic acid – Tri-hydroxy .א

Cheno-deoxy-cholic acid – Di-hydroxy .ב

. ההבדל היחיד בין שני הסוגים נוכחות קבוצת הידרוקסיל

קישור אמין -קוניוגציה

סבונים יותר , כדי שמלחי מרה יהיו יותר יעילים

גליצין (הגוף קושר למלח המרה אמין קטן –טובים

אלו מולקולות קטנות דמויות חומצות , )או טאורין

הקישור המאפשר יציבות ואמפיפיליות . אמינו

). כי הגליצין והטאורין הם קצת טעונים(מוגברת

Glyco-cholic acidהופכת להיות cholic acidכך

.Tauro-cholic acidאו

75%. נות של מלחי מרהושמולקולות 4כלומר יש

. מהמולקלות עוברות קוניוגציה לגליצין

חומצת מרה שניונית

החיידקים עושים מטבוליזם שניוני למלחי –במעי

, 7מפחמן מספר OHהם מורידים קבוצת : המרה

-deoxy: הידרוקסילציה כך שעכשיו נוצרות-מבצעים דה

cholic acid ו-litho-cholic acid )שיהפוך ל-Sulfo-

lithocholic acid בהמשך.(

.מלחי מרה עיקריים 8כלומר בעצם יש

שעוברים –יש מלחי מרה ראשוניים שנוצרים בכבד

. ויש מלחי מרה שניוניים ושלישוניים שהם תוצרים של החיידקים ולא של הגוף שלנו, את הקוניוגציה


101 2008' סמסטר ב

המטבוליזם החיידקי

:י חיידקים"מטבוליים עיקריים עמלחי המרה עוברים שני תהליכים

חיתוך הגליצין או הטאורין -קוניוגציה -דה .א

.7בעיקר מפחמן מספר OH-חיתוך קבוצת ה –הידרוקסילציה -דה .ב

קבוצות של מלחי 8יש –במקום שיהיה לנו מלח מרה אחד

:כאשר, מרה

ממלחי המרה 80%-מלחי המרה הראשוניים מהווים כ

)רל מופ"יש מחלות שהיחס הנ(

מהווים 20%-כdeoxy-cholate

ומעט מאודLithocholte.

Enthero-hepatic circulation- מחזור מלחי מרה

לאחר המעבר במעי וההיפטרות . מלחי המרה מופרשים מהכבד לדרכי המרה

, מאפשרים ספיגת שומנים במעי, הם מתפנים להמיס את השומן –מהכולסטרול

IBAT )Illeal Bile Acidיש רצפטורי terminal ileum-ב –ובקצה המעי הדק

Transporter (מלחי המרה עוברים לזרם הדם. שסופגים חזרה את מלחי המרה ,

הכבד קולט אותם ומפריש אותם שוב למחזר , מגיעים לכבד דרך המערכת הפורטלית

. נוסף

. רת לא לבזבז את מלחי המרהוהיא מאפש, הפאטית-הסירקולציה מכנה אנטרו, יש זרימת מלחי מרה בגוף

.ממלחי המרה 95%מצליח לספוג –הוא מאוד יעיל IBATהרצפטור

). מחזורים 8-10כאשר יש (מלחי מרה ליום ' ג 0.4בממוצע מאבדים , מלחי מרה בגוף' ג 3-4יש לנו בממוצע

.מלחי מרה ליום' ג 4מלחי מרה ליום ולא ' ג 0.4כלומר הגוף צריך לייצר רק

פוטרים למלחי מרה בהפטוציטטרנס

הפאטית נספגים חזרה -מלחי המרה שחוזרים דרך הזרימה האנטרו

. OATP-ו NTCP: טרנספוטרים 2י "מהסינסואידים לתא הכבד ע

עושה (הגוף מתקן –קוניוגציה -את מלחי המרה שעברו דה

דרך טרנספורטר caniliculus-ומפריש אותם חזרה ל) קוניוגציה

). ABC )Atp Binding Casetteהשייך למשפחת 11ABCBספציפי למלחי מרה

).ABCכולם שייכים למשפחת (לכל אחד טרנספורטר ספציפי משלו , וכולסטרול, באותה צורה מופרשים בילירובין


102 2008' סמסטר ב

בקרה על הפרשת מלחי מרה

הרצפטורים הגרעיניים מושפעים . על הגנום response elements-רצפטורים גרעיניים אלו פקטורי שעתוק שנקשרים ל

שבתורו מפעיל , שנמצא ליד הגן response elementפקטור מפעילים -ליגנד עם קו). לכל רצפטור ליגנד משלו(מליגנד

. וליצור חלבון שמאפשר פידבק של הרצפטורים הגרעיניים, את הגן לעבור שעתוק ותרגום

:רצפטורים חשובים 2יש . י רצפטורים גרעיניים"מבוקרים עשל מלחי המרה הפרשה של מלחי מרה והמטבוליזם

LXR – Liver X Receptor .א

FXR – Farnesoid X Rexeptor .ב

או מופרש oxysterolכאשר הכולסטרול עובר פירוק הוא הופך . לאחר מספר שלבים acetyl CoA-כולסטרול נוצר מ

. הפאטי-מלחי המרה מופרשים למעי ועושים את המסלול האנטרו. למרה

LXR חשוב לויסות של מטבוליזם של כולסטרול – LXR למעשה הוא משתמש (משתמש בכולסטרל כליגנד להפעלתו

:ולכן כשיש הרבה כולסטרול בגוף). oxysterol-ב

acetylחלבון קישור שמונע את המעבר של שהוא, XREBPהשפעה על יש -הקטנת ייצור כולסטרול אנדוגני .א

CoA לכולסטרול

.α-hydroxylase-7ח שפעול של אנזים המפת -הגדלת המעבר של כולסטרול למחלי מרה .ב

:FXR-לחי מרה נקשרים למכש

.α-hydroxylase-7המפתח עיכוב פעילות אנזים –הקטנת המעבר של כולסטרול למלחי מרה .א

. teminal ileum-שפעול של הרצפטור שקושר מלחי מרה ב – כולסטרולהקטנת הספיגה של .ב

כיס המרה

). הספינקטר מכווץ(המרה זורמת מהכבד דרך דרכי המרה לכיס המרה –כשאנו במנוחה

CCKשבתגובה מפריש את ההורמון ) אפיטל של המעי הדק(יש מגע של המזון עם האנתרוציט –כשאנו אוכלים

)CholeCystoKinin .(ש "ההורמון מגיע דרך זרם הדם לכיס המרה שעובר כיווץ ולסיפנקטר עOddi שעובר הרפיה .

. מתערבבת עם המזון ומאפשרת פירוק שומנים, המרה המרוכזת זורמת למעי: התוצאה

בילירובין

HEME ל ובמח עצםוטחב מתפרק לבילירובין .

הוא מתאי דם אדומים HEME-מה 80%מקור

מגיע מאנזימים HEME-מה 20%-ו, שמתפרקים בטחול

. אחרים שעבור פירוק

HEME מתפרק תחילה לביליוורדין ואז לבילירובין.


103 2008' סמסטר ב

י "האדום מחומצן ע HEME-ה –אחרי שכדורית דם אדומה מתפרקת

HEME Oxygenase י "שעובר חיזור ע, לביליוורדין הירקרקNADPH

.הצהבהבלבילירובין

בעלות טבעות , שומניות, והבילירובין הן מולקולות הידרופוביות HEME-ה

.שקשורות זו לזו בקשרי מימן

הבילירובין נפתח והכבד עושה –כדי להיפטר ממולקולה שומנית

– UDPGA )GA-י שימש ב"קוניוגציה של סוכר לבילירובין ע

Flucoronic acid (– ס יותרמה שהופך את הבילירובין למסי .

unconjugated מורכב משתי יחידות זהות) משמאל למעלה(בילירובין ,

והפתיחה monoglucuronide-כך שפתיחה ראשונה הופכת אותו ל

זהו תוצר הקוניוגציה הסופי שמאפשר את ( diglucuronide-השנייה ל

את שתי התגובות מקטלז אותו אנזים . מימין למטה –) ההפרשה מהכבד

– UDP Transferase.

מחזור הבילירובין

-ב, כשהוא מגיע לכבד הוא נספג. בילירובין צריך להיות קשור לאלבומין

ER י "מתרחשת הקוניוגציה עUDP transferase , ואז רובו הופך

diglucuronide חלק קטן מהבילירובין מופרש כ(צה וומופרש הח-

monoglucuronide .(

בעוד שבמרה , Unconjugatedהוא כמעט כל הבילירובין –בסרום

).monoglucuronideומיעוטו ( diglucuronideרובו

טנספורט של בילירובין

-ו OATPי אותם הטרנספורטרים שמכניסים כולסטרול "והוא נכנס לתא ע, בילירובין מובא לתא הכבד קשור לאלבומין

NTCP .ההפרשה למתבצעת ציה גיולאחר הקונ-caniliculus 2י טרנספורטר "עABCC ) השייך לאותה משפחתABC .(

unconjugated-בילירובין שעבר קוניוגציה עובר פירוק חזרה ל

מסיס מאוד שרובו יוצא urobilinogen-ואז חיזור במעי ל

) שלא לצורך(אך חלקו הקטן נספג חזרה במעי הגס , בצואה

. ובסופו של דבר יוצא בשתן

, עוברות קוניוגציה, מגיעות לכבד כדוריות דם אדומות – סיכום

חלק קטן נספג חזרה בעוד שרוב הבילירובין –מופרשות למעי

). ונותן לה את הצבע שלה(יוצא בצואה


104 2008' סמסטר ב

מדידת בילירובין

ין לצבע אדום בושצובע את הבליר Diazoמשתמשים בראגנט המכונה

. י ספקטרופוטומטר אפשר להסיק כמה בילירובין יש"וע –כהה

בכל מקרה נקבל –לא משנה האם הבילירובין עבר קוניוגציה או לא

. אותה ראקציה

-יש בו קשרי מימן שה – Unconjugatedכשהבילירובין נמצא במצב

diazo מפספס אותו .

.הוא לא מזהה את זה שאינו עבר קוניוגציה, לא מזהה את סך הבילירובין diazo-ה

. בדיקה שבודקת רק בילירובין שעבר קוניוגציה – בילירובין ישיר

–כמו כוהל –אם נוסיף לתמיסה חומר שיפרק את קשרי המימן

.אפשר למדוד את סך הבילירובין

נחשב לפי ) unconjugated )indirectכדי למצוא את הבילירובין

.total bilirubin - direct =Indirectהנוסחה

פתולוגיות

כך שנקבל כמות , הבילירובין הנוצר עוד לא הגיע לכבד. מחלות שיוצרות ייצור יתר של הבילירובין – בילירוביניה-היפר

).unconjugated )indirectמשמעותית של

נקבל בגוף הרבה בילירובין שעבר –כשיש חסימה של דרכי מרה הבילירובין נאגר ולא מגיע לגוף -אבנים בדרכי השתן

). direct(קוניוגציה

Gilbert’s syndrome ) במחלה זו יש ירידה של האנזים). מהאוכלוסיה 7%מחלה מולדת שקיימת בשכיחות שלUDP

transferase , כלומר לחולים אלה יש כמויות גדולות שלunconjugated )Indirect.(

Dubin-Johnsn syndrome – מחלה המביאה לבעיה בטרנספורטר של ההפטוציט בכבד שמפריש את הבילירובין בדם

).conjugated )directבחולים אלה יהיו רמות גבוהות של –

בילודים הגוף לא יודע לעשות מטבוליזם של הבילירובין והוא . רמה גבוהה של בילירובין לא עושה נזק מלבד בילודים

). כך נוצרת צהבת בילודים(ומשבש תהליכים במוח מגיע למוח, BBB-עובר את ה

. לא מאפשר העברת בילירובין למוח BBB-במבוגר ה

Gallstone Disease – אבני מרה

. שוקע ויוצר גבישים שעוברים אגרגרציה, אבני מרה נוצרות כשכולסטרול לא מתמוסס כראוי. המחלה השכיחה ביותר

. האבנים יכולות להישאר בכיס המרה או לנדוד לדרכי המרה


105 2008' סמסטר ב

Cholestasis - יכולה להיות הפרעה בשתי רמות. פגם בזרימת המרה. סטזיס של מרה:

, הפטיטיס, רוסיםוי, עקב דלקות( Canaliculi-כאשר יש בעיה בהפרשה מתוך ההפטוציט ל -Intra-heptic .א

) מחלות מולדות

.בצנרת –הפרעה ברמה הפריפרית – Extra-hepatic .ב

כי הוא לא יכול לצאת (בלית ברירה בילירובין מופרש בשתן . כי בילירובין לא יוצר החוצה דרך הצואה כך נוצרת צהבת

.ואז השתן הופך כהה יותר) דרך הצואה

:התסמינים הבולטים במחלה זו

). כולסטרול ששוקע סביב העיניים(כולסטרולמיה -היפר .א

עלייה במלחי מרה בגוף ולא במעיים .ב

בעיה בספיגת שומנים .ג

רטנציה –ירת מלחי מרה אג .ד


106 2008' סמסטר ב

(אסתר שני – 18) Dמשק הסידן וויטמין

. הקטיון שנמצא בכמות הרבה ביותר בגוף האדםוהינו , ערכי-סידן הינו יון דו

.כמות הסידן פרופורציונלית לגודל השלד .סידן' ג 1000-2000אדם מבוגר יש בין גופו של ב

. hidroxy-lapatiteרוב הסידן נמצא בצורת , מהסידן מצוי בעצמות שמשמשות כמאגר של סידן 99%

ולכל סטיה מהטווח הנורמלי יש , חשיבותו רבה –למרות הריכוז המזערי של הסידן בדם בהשוואה לכמותו הכללית בגוף

.mmol/L 2.25-2.75או 8.5-10.5mg/dl –רמה תקינה של סידן בדם .השלכות קליניות

:פרקציות בדם/צורות 3-סידן נמצא ב

באדם בריא יחס קשירה קבוע . קשורים לאלבומין והשאר לגלובולין 80%-מתוכם כ -50%-45% – קשור לחלבון .א

. pHיחס הקשירה משתנה במחלות שונות ותלוי . של אלבומין g/dl1-קשורים ל mg/dl0.8: בין סידן לאלבומין

. ולכן רמת הסידן היוני תרד, יש אסוציאציה חזקה יותר של סידן לחלבון alkalosis-ב

. יש דיסוציאציה של החלבון מהסידן ונראה עלייה ברמת הסידן היוני – acidosis-לעומת זאת ב

, הסידן יכול להיות קשור לחומצות אורגניות כמו ציטרט -10%-5% – סידן קשור בקומפלקסים לחומצות .ב

הן –ומכיוון שהמולקולות קטנות , הסידן שבקומפלקסים אינו מיונן. גניות כמו סולפט או פוספטאור-וחומצות אי

אך כנראה שיש להם חשיבות , תפקיד הקומפלקסים לא ברור לחלוטין. עוברות דיפוזיה דרך ממברנות ביולוגיות

. בשמירת שיווי המשקל בין הסידן היוני לסידן שקשור לחלבון

ו אינן פעילות מבחינה פיזיולוגיתשתי הפרקציות הלל

.סידן יוני – 4.5-5mg/dl. מסך הסידן בדם 45%-40%מהווה בין – סידן יוני .ג

. כל התכונות הפיזיולוגיות של הסידן הן פונקציה של רמת הסידן היוני

קלצמיה נובעים -והיפוקלצמיה -כל הביטויים הקליניים של היפר. רק הסידן החופשי יכול לפעול מבחינה פיזיולוגית

.משינוי ברמת הסידן היוני

בנוזל החוץ תאי מרבית הסידן הוא יוני וקיימת גם כמות קטנה של קומפלקסים עם חומצות אורגניות -בניגוד לדם

).אין כלל סידן קשור לחלבון(אורגניות -והאי

8.5-10.5הערכיםmg/dl – ן בגוףהצורות של הסיד 3את , הפרקציות 3משקפים את.

(.10-6לעומת 10-3. )מהריכוז בציטוזול 1000ריכוז הסידן בנוזל החוץ תאי גדול פי

מצבים שבהם רמת הסידן הכללית שנמדדת בדם איננה משקפת את הרמה של הסידן היוני

.יש מצבים בהם הפרופורציה בין הפרקציות לא נשמרת

Acidosis – (במקרים של חמצת –) בסיסי-שינוי במאזן החומצי(אי ספיקת כליותpH מתרחשת ) -יורד

. ורמת הסידן היוני עולה, דיסוציאציה של הסידן מהחלבון

muscleאין (אך אין לכך ביטוי קליני מוחשי , סידן בורח מהגוף, קלצמיה-יש היפו –ספיקת כליות כרונית -באי

spasms ,אין טטניות.(

טטניות נגרמות עקב ירידה ברמות הסידן.


107 2008' סמסטר ב

כך שבריחת הסידן מצד אחד והעלייה בסידן היוני עקב החמצת , ספיקת כליות כרונית יש גם חמצת-באי: הסיבה

. טטניותורמת הסידן היוני לא יורדת מספיק כדי להביא ל -מאזנים אחד את השני

ספיקת כליות כרונית יש גורמים נוספים -ן באיכמו כ, עם זאת התסמינים תלויים במידת החמצת המתפתחת

. טטניותועלייה ביוני מימן ומגנזיום שתורמים להגנה מפני , הקטנת האקסיטבליות: כגון טניותשמונעים את הט

Alkalosis – ונטילציה -לכן בהיפר. ורמת הסידן היוני בדם יורדת, סידן יוני נקשר יותר לחלבון -היפר ונטילציה

זו הסיבה שאנשים שמגיעים. למרות שאין שינוי בסידן הכללי טטניותיופיעו – respiratory alkalosis-שגורמת ל

.היסטריה עם טטניותכ מגיעים ב"בד, ונטילציה-עם היפר

Nephrotic syndrome- דם עקב סיבות שונותת ירידה ברמת החלבונים בשחיש מקרים בהם מתר :

o וא בורח בשתןהכליה מסננת ביתר את האלבומין וה

o מתרחש ליקוי בייצור האלבומין בכבד –צירוזיס

, יש פחות חלבוןכש -שהזכרנובגלל יחסי הקשירה ו, קלצמיה-היפו יש, קרים אלו רמת הסידן הכללית יורדתבמ

.)אין ביטוי קליני(שאר תקין והסידן היוני יי, ייקשר אליודן ית סופח

ה בגלל יחס הקשיר, שוב –קלצמיה בגלל העלייה ברמת החלבונים בדם -במקרים בהם יש היפר – הידרציה-דה

.קלצמיה-יטוי קליני להיפרהסידן היוני נשאר תקין ואין ב -

בדיקת רמת הסידן במעבדה

. אין שיטה פשוטה לבדוק את הסידן היוניכי , בדם הסידן הכללימת רבמעבדה בבדיקות שגרתיות בודקים את

יקרים וכדי לקבל תשובה אלה ם אך מכשירי –ן דיילים אלקטרודה שרגישה רק ליוני סאמנם קיימים מכשירים שמכ

. צריך להביא את הדם במהירות רבה למעבדה ולעשות את הבדיקה בתנאים אנאירוביים -מהימנה על רמת הסידן היוני

2COיש פליטה של –כשלוקחים דם במעבדה . pH-נדרשים תנאים אנאירוביים כי יש תלות של רמת הסידן היוני ב

ולכן נקבל תוצאה אינה מהימנה של רמה , )פחות יוני מימן נשארים חופשיים( עולה pH-ה -כדי לפצות על כך .מהדם

. )ופחות סידן יוני נשאר בדם, בסיסי יש אסוציאציה של הסידן לחלבונים pH-כי ב( של סידן יונימדי נמוכה

ובסיום המכשיר , pH-האחת מודדת את רמת יוני הסידן והשנייה את ה –אלקטרודות 2כיום ישנם מכשירים שמכילים

. pH-מחשב את רמת הסידן היוני בהתאם ל

זרחן וסידן

. אורגני בדם-באנשים בריאים קיים יחס מסוים בין ריכוז הסידן בדם לריכוז הזרחן האי

. 30-40הערך התקין של מכפלת המסיסות הוא בין –כוזי שני היונים כאשר מכפילים את הערכים של רי

התופעה מתרחשת בעצמות בהתגרמות . זרחן-נקבל השקעה של מלחי סידן –בערכים גבוהים ממכפלת המסיסות

ברקמות רכות בתהליך המכונה םזרחן ג-אך במצבים פתולוגיים יכולה להתרחש שקיעה של מלחי סידן, ליך נורמליהתכ

metastatic calcification .


108 2008' סמסטר ב

תפקידי הסידן

ל ממברנותחדירות שמשפיע על.

מוסקולרי-בקשר הנוירו העברת גירויים עצביים משפיע על .

10-ו 9, 7: פקטור למספר פקטורי קרישה-קומשמש כ .

מוסיפים לדם ציטרט . אנו משתמשים בתכונה זו של סידן בבנקי דם ובמעבדות כדי למנוע קרישה

ושוב ( תמס עם הסידן-או אוקסלט שיוצר מלח קשה) היה מיונןלא כך שהסידן (שיוצר קומפלקס עם הסידן

צב שבו אנו לא מכירים מ –למרות החשיבות של הסידן לתהליך קרישת הדם . )ימנע מהסידן להיות פעיל

.כ נמוכה עד שיש השפעה על תהליך הקרישה"רמת הסידן כ

פירובאט , אסטראז-די-פוספו, קינאז-כמו למשל האנזימים פוספורליאז -תפקיד בפעילות של אנזימים שונים

.פקטור לפעילותם-הידרוגאנז ושורה ארוכה של אנזימים נוספים בהם הסידן נחוץ כקו-דה

בדומה ל -שליח שניוני-cAMP – הסידן משמש כשליח שניוני בהרבה תהליכים פיזיולוגיים וביוכימיים .

. תאיים-תוךאנזימים העצבים אל התאים ובעזרת הסידן מופעלים הסידן מעביר סיגנלים שמגיעים ממערכת

. שריר הלב ושריר חלק וסקולרי מותנית בנוכחות יוני סידן, התכווצות שריר משורטט :לדוגמא

של פולריזציה יש מעבר-ובדה ,כדי לגרום להתכווצות, SR-ב, יש מספיק סידן במאגרים בשרירים משורטטים

. הסידן מהמאגרים לציטוזול

יש צורך וכדי שהשריר יתכווץ, SR-אין מספיק סידן ב –בשריר חלק וסקולרי ובשריר הלב ומת זאת על

. בחדירה של סידן מהנוזל החוץ תאי

יש קבוצה שלמה של . שריר חלק וסקולריהסידן כשליח שניוני בשריר הלב וב יש חשיבות רבה לפעילות :תרופות

שמונעים חדירת סידן מהנוזל החוץ Calcium antagonistsאו Calcium channel blockersתרופות שנקראת

. כך שהסידן לא יוכל לשמש כשליח שניוני ולהפעיל חלבונים תאיים, תאי לתא

:משתי סיבות Angina pectoris-בבתרופות אלו משתמשים לטיפול

o זרימת הדם לשריר הלב מוגברת, התרופות גורמות להרחבת כלי הדם הקורונריים

o התרופות מקטינות את התכווצות שריר הלב .

.תרופות אלו משמשות לטיפול ביתר לחץ דם מאחר והן גורמות להרחבה של כלי הדם הפריפריאליים –בנוסף

).כמו תהליך הקרישה( תאית של סידן-לא משפיעים על הפעילות החוץ blockers-היש לציין כי

ויסות משק הסידן בגוף

:י מספר הורמונים"כאשר ויסותו מתבצע ע, הסידן הינו האלקטרוליט המווסת ביותר בגוף

PTH – ParaThyroid Hormone – ברים ובמצבי חוליונ יש לו תפקיד בהתפתחות של שלד בע"ככה.

Calcitonin

Calcitriol – 1,25-DiHdroxyCholecalciferol- המטבוליט הפעיל של ויטמיןD

. הכליה והשלד, המעי: איברי המטרה של ההורמונים


109 2008' סמסטר ב

:רמת הסידן במחזור תלויה במספר גורמים

כמות הסידן שנספגת מהעצם

כמות הסידן שנכנסת לעצם הנבנית

כמות הסידן שעוברתreabsorpotion בטובולי בכליה

מות הסידן שנספגת במעיכ

כמות הסידן שאובד במעי ובשתן

תזונה

. מכמות זו נספגים בגוף 50%-30%כאשר . ג סידן"מ 1000-ל 400דיאטה יומית ממוצעת מכילה בין

. אחוז הספיגה עולה –כשתכולת הסידן במזון נמוכה יותר

לפחות , ויש צורך בתכולה גבוהה של סידן במזון, ספיגת הסידן במעי מוגברת –בהריון ובהנקה ובילדים בגיל הצמיחה

. ג ליום"מ 1200

ספיגה

:ספיגת הסידן במעי היא צירוף של

ספיגה פסיבית שתלויה בכמות הסידן במזון

שמושפעת ממטבוליטים של ויטמין ) נגד מפל הריכוזים(ספיגה אקטיביתD ,בה יש צורך באנרגיה מטבולית ,

. ויצירת חלבון קושר סידן, מיטוכונדריה תקינה, ספורליציה אוקסדיטיביתפו

:גורמים שמגבירים את ספיגת הסידן במעי

PTH

Calcitriol- המטבוליט האקטיבי של ויטמיןD

Syetemic Alkalosis - ויש גירוי לספיגה מוגברת של סידן במעי, במקרה זה יש פחות סידן יוני בדם.

:ם את הספיגה במעיגורמים שמפחיתי

Gluco-corticoids – אנטגוניסטים של ויטמיןD.

יוצרות סבון עם הסידן ומונעות ספיגתו, חומצות השומן קושרות את הסידן –ריבוי חומצות שומן בחלל המעי.

תמס ומונעים את -יוצרים עם הסידן מלח קשה, הם קושרים את הסידן במעי –דיאטה עשירה באוקסלטים

.ספיגתו

הפרשה

. והיא תלויה בכמות הסידן שנספג במעי, ליממה ג"מ 400-ל 100כמות הסידן בשתן באדם בריא נעה בין

מהסידן שיצא 99%-של כ reabsorptionובטובולי חל , ליממה 'ג 6-10כמות הסידן בפילטראט הגלומורלי היא בין

. לפילטראט ההראשוני

ושל ספיגה אקטיבית ) ולי הפרוקסימלי ובלולאת הנליבטוב(גה פסיבית הינו שילוב של ספי tubular reabsorption-ה

). בטובולי הדיסטלי(מבוקרת


110 2008' סמסטר ב

tubular reabsorption -גורמים המגבירים את ה

PTH

ויטמיןD

tubular reabsorption -את ה קטיניםגורמים המ

Calcitonin

הוא מופרש בשתן -הסידן עצמו מפחית את הספיגה העצמית שלו ולכן ברמה גבוהה של סידן -סידן .

ג 0.15-0.3. זהה –נשים לב שהכמות שנכנסת לגוף ושיוצאת מהגוף ביממה'.

שחלוף בעצמות

. זוהי כמות אדירה. ביום, סידן נכנס ויוצא מהעצם' ג 0.25-0.5-כ

.כל השלד עובר שחלוף –שנים 10ומדי , מהסידן של השלד עובר שחלוף 18% –במשך שנה

PTH – ParaThyroid Hormone – מעלה את רמת הסידן בדם

PTH י הורמונים"הינו ההורמון העיקרי בויסות משק הסידן המתצבע ע .PTH י בלוטת ה"מיוצר ע-ParaThyroid .

-באופן מעשי הבלוטות יכולות להימצא גם בצוואר וב. (Thyroid-האונות 2בלוטות כאלו שנמצאות מאחורי 4יש

mediastinum ובחלקים אחרים בראש .(

. י קישור של סידן לרצפטור"שמופעלים ע GPCRשהם , CaR –יש רצפטורים לסידן Parathyrod-בממברנה של תאי ה

. מהבלוטה PTH-הקישור גורם לדיכוי שחרור הורמון ה

ולשחרור של PTHנוצר סיגנל ליצירה של פנויים , הרצפטורים אינם רוויים ני בדם יורדת כאשר רמת הסידן היו

). אין מאגרים גדולים של ההורמון ParaThyroid-אם כי ב(ההורמון מהמאגרים

PTH-מבנה ה

PTH בקצה ה חומצות האמינו 34-מרוכזת בשלו כאשר הפעילות הביולוגית , חומצות אמינו 84פפטיד של -פוליהינו-N

מתפרק , בעיקר בכבד, כלומר הוא נהרס במהירות(דקות 18-מחצית החיים שלו היא כ זמן. של החלבון טרמינלי

).פעילים-לפרגמנטים בלתי

PTH ופועל באופן , פועל ישירות על העצם והכליהוהוא , תאי-הוא המווסת העיקרי של ריכוז הסידן היוני בנוזל החוץ

. במטרה לעלות את רמת הסידן בדם) Caclitriol-הגברת ייצור ה דרך( ישיר על המעי-בלתי

-נוצר סיגנל דרך ה –כאשר יש ירידה ברמת יוני הסידן . PTH-קיים פידבק שלילי בין ריכוז הסידן היוני בדם לרמת ה

CaR ליצירה ושחרור מהיר שלPTH .כל סטיה קטנה ברמת הסידן משפיעה על רמת ה-PTH .

מגנזיום

אך באפיניות נמוכה מזו של , CaR-גם מגנזיום נקשר ל, תאי יש אפקט שדומה כמותית לזה של הסידן-החוץ למגנזיום

.PTH-תביא להגברת שחרור החדה וירידה. PTH-ברמת המגנזיום תגרום לדיכוי שחרור ה חדה כלומר עליה. הסידן

.PTHהמגנזיום פחות חשוב מהסידן לגבי הפרשת -פיזיולגית מבחינה

נראה ) תאי-שמביאה לירידה ברמת המגנזיום התוך(מגנזמיה כרונית קשה וממושכת -בהיפו: קיימת תופעה פרדוקסלית

. קלצמיה-ולכן תופיע גם היפו, PTH-דיכוי של שחרור ה


111 2008' סמסטר ב

PTH-גורמים המשפיעים על רמות ה

Calcitriol- משפיע על רמת ה-PTH י כך שהוא גורם ישירות להורדת הסינטזה של "עmRNA PTH ומעכב

. ParaThyroid-את הפרוליפרציה של תאי ה

לשניהם יש אפקט על הפרשת ה – זרחן וביקרבונט-PTH ,דרך השפעתם על רמת ( ישיר-אך האפקט הוא בלתי

). הסידן היוני

o גרה את תאי המוריד את רמת הסידן היוני מה שמ, בוה קושר את הסידןזרחן ג-ParaThyroid להפריש

PTH.

o 1הזרחן הגבוה גם מעכב את-α hydroxylase ) אחראי על סינטזתcalcitriol (– כך שרמת ה-calcitriol

. PTH mRNA-ליה ברמת השתביא לע, יורדת

o השפעה ישירה על הפרשת היום קיימות עדויות שלזרחן ישPTH שעתוקי-במנגנון פוסט.

. מפני פירוק mRNA-שמגנים על ה PTH mRNA-הזרחן מגביר את הקישור של גורמים מייצבים ל

.כלומר יהיה ביטוי רב יותר של ההורמון והפרשת ההורמון מהבלוטה תגדל

ה –פוספטמיה -בהיפו-PTH mRNA ולכן יווצר פחות ) אין קישור של הגורמים המגנים(יתפרק יותר

PTH.

צר יותר ויו –פוספטמיה -בהיפרPTH mRNA.

ומנגנון הפעילות PTH-רצפטורים ל

.GPCRכולם , סוגים של רצפטורים 3יש PTH-ול, cAMPהוא דרך PTH-מנגנון הפעילות של ה

סצפיפיים בממברנות תאי המטרה GPCRנקשר לרצפטורי PTHמשתחרר מתאי הבלוטה PTHכאשר

קינאזות מבצעות מפעיל קינאזות cAMP cAMP-הופך ל Adenylte cycalse ATPאקטיבציה של

. תאית-מתחילה שרשרת זרחונים תוך פוספורילציה

ולא ברור כיצד התהליכים האנזימתיים מתקשרים , המהות המדויקת של התליכים האנזימתיים הללו ידועה בחלקה בלבד

. באיברים השונים PTHלאפקט של

PTH מגביר את הפרשתcAMP בשתן

. לשתן cAMPתהיה הגברה בהפרשת –הטובולי של הכליה נקשר לרצפטורים שלו בתאי PTHכאשר

לבדיקה זו חשיבות מיוחדת . בטובולי PTHכאינדיקטור לפעילות ) בשתן cAMP-רמת ה(אפשר להשתמש במדד זה

. Psudeo-hypo-Para-Thyroidismבאבחון ליקוי

:קלצמיה-היא הגנה מפני היפו PTHהפעילות של

מביא לשחרור סידן מהעצם

י הגברת ה"ע(י הכליה "לשמירת הסידן ע אחראי-tubular reabsroption(

הקטנה ב-reabsorption פוספטמיה-יצירת היפו –של הזרחן

הגברת היעילות של ספיגת הסידן במעי –באופן עקיף


112 2008' סמסטר ב

:יש השפעה בשני טווחי זמן PTH-ל

בעיקר על העצם ופחות על PTH-שינויים מהירים ברמת הסידן בדם נובעים מהשפעת ה –המיידי , בטווח הקצר .א

. הכליה

.על ספיגה במעי PTHהשמירה השוטפת על מאזן הסידן היא באמצעות האפקט של –המתמשך , בטווח הארוך .ב

בדם PTHהרמה התקינה של

).ותרך בכמויות הורמון גדולואין צ, יש סנסיטיביות גבוהה(גרמים -נמדת בננו, בדם היא נמוכה PTHהרמה התקינה של

גדנים שמזהים את כל המולקולה כך שמקבלים תוצאות אמינות ווכיום יש שני נ, RIAבעזרת PTH-בדקים את רמת ה

). טרמינלי N-של החלק ה, הזיהוי הוא של הפרגמנט הפעיל(לגבי הרמה של ההורמון הפעיל

באיברים השונים PTHפעילות

בעצם

PTH אך האפקט נטו של פעילות , )אוסטאוקלסטים ואסוטאובלסטים(משפיע על הפעילות וההתמיינות של כל תאי העצם

PTH מגביר את ההתמיינות של האוסטאובלסטים, כדי שחרור סידן וזרחן מהעצם לדם היא ספיגת עצם תוך .

כמתווכים ביצירת כאשר האוסטאובלסטים משמשים , נמצאים על האוסטאובלסטים PTH-הרצפטורים ל

. האוסטאקלסטים

: י האוסטאובלסטים"י מספר חלבונים שנוצרים ע"הייצור של אוסטאוקלסטים מווסת ע

MCSF – Macrophage Colony Stimulating Factor- חלבון מסיס שנוצר על האוסטאובלסט

RANK-ligand – אשר נקשר לרצפטור ספציפי שנמצא על , חלבון ממברנלי אותו מבטאים אוסטאובלסטים

הקישור מעודד את תאי הפרוקסרוסר לעבור התמיינות ולהפוך . ממברנות הפרקורסורים של האוסטאוקלסטים

. לאוסטאוקלסטים בשלים

OPG- OsteoProteGrin – זהו רצפטור דמה)decoy (הנקשר ל, י אוסטאובלסטים"שמופרש ע-RNAK-

lignad ומונע את קישור ה-RNAK-ligand תאי -במנגנון זה . הפרקורסורלרצפטור המתאים לו על תאי

. סור לא יכולים להתמיין לאוסטאוקלטסים בשליםורקהפר

שני חלבונים ממקור אוסטאובלסטי מווסתים בכיוונים הפוכים את התמיינות האוסטאוקלסטים.

RNAKוהגברת סינטזת ה OPG-ו MCSFיש הגברה של הפרשת טורים באוסטאובלסט נקשר לרצפ PTHכאשר

ligand .בנוסף ל-RNAK ligand יש פקטורים נוספים שעושים אקטיבציה להתמיינות ופרוליפרציה של אוסטאוקלסטים

. Osteoclast Activating Factorהמהווים , ועושים אקטיבציה לפעילות האוסטאולקסטים

6-IL

11-IL

1-IGF

צה ויוצרים סביבה חומצית שממיסה ואוסטאוקלסטים שעברו הפעלה מפרישים יוני מימן הח -באמצעות משאבות מימן

שפועל בסביבה חומצית ומפרק Catepsin Kהאוסטאוקלסט המופעל גם מפריש אנזימים פרוטאוליטיים כמו . מינרלים

.את הקולגן שבעצם


113 2008' סמסטר ב

. פועלים באופן סינרגיסטי caclitriol-ו Calcitriol – PTHשל permissive effect-בעצם תלוי ב PTHהאפקט של

. PTH-העצם מאבדת באופן חלקי את הרגישות שלה ל calcitriolללא

Calcitriol , כמוPTH , מגביר את ההתמיינות של האוסטאוקלסטים וגם משרה את הביטוי שלRANK-ligang ו-MCSF .

. היא כששניהם קיימים ברמה מספקת Calitriol-ו PTHמקסימום הפעילות של

בכליה

PTH מגביר את ה-tubular reabosrption ומקטין את ה, של סידן ומגנזיום-reasorption מגביר (של זרחן וביקרבונט

יש –פוספטמיה -כשנוצרת היפו. על זרחן תורמת לשמירת רמת הסידן היוני PTHהפעילות של ). את הפרשתם בשתן

. כך שיותר סידן יוני יהיה חופשי בדם – acidosis-וההפרשה המוגברת של ביקרבונט תביא ל, ן שיקשור סידןפחות זרח

PTH הרי שיווצרו –סלק את הזרחן לעיל שאחראי למנגנון ההיה אם לא כך ש, משחרר מהעצם גם סידן וגם זרחן

.זרחן ורמת הסידן היוני תרד-סידןקומפלקסים של

במעי

PTH 1את הפעילות של ) פוספטמיה-י יצירת היפו"באופן ישיר או ע(מגביר-α-hydroxylase ,כך שה-calcitriol שיוצר

. האנזים פועל ישירות על תאי מוקוזת המעי ומגביר את ספיגת הסידן במעי


114 2008' סמסטר ב

(אסתר שני – 19) Dמשק הסידן וויטמין

Calcitonin – מקטין את רמות הסידן

Calcitonin דלתון 3700שמשקלו המולקולרי , חומצות אמינו 32פפטיד באורך -הינו פולי .

.בעיקר בכבד, והוא מתפרק במהירות, דקות 15 –זמן מחצית החיים שלו קצר

אך מבחינת הפעילות הוא לא , לגבי הסידן הוא הורמון אנטגוניסט. פוספטמי-קלצמי והיפו-הוא הורמון היפו caclitonin-ה

. PTHפועל כאנטגוניסט ישיר של

מקור ההורמון

אך ביונקים תאים המייצרים את – Ultimo-branchial gland, חיים מקור ההורמון מגיע מבלוטה נפרדת-בעופות ובדו

.בבלוטת האדנרל ובשלבים עובריים גם בתימוס, ParaThyroid-בבלוטת ה, thyroid-בבלוטת הההורמון נמצאים

ם אלה בתאי. parafollicular cellsאו C cellsומכונים Thyroid-נמצאים ב caclitonin-עיקר התאים המייצרים את ה

. זיקולותמתרחש גם אחסון ההורמון בו

התלות בסידן

). Calcium Sensing Receptors(ורים לסידן יש רצפט Cעל ממברנות תאי

כדי לשמור על , העצם והכליה: ההורמון מופרש ופועל ישירות על איברי המטרה – mg9.5-כאשר רמת הסידן עולה ל

. רמת הסידן בטווח הנורמלי

ל ההורמוןאיברי המטרה ש

כליה

. tubular reabsorption-הקטנת הי "ע, בכליה ההורמון מגביר את הפרשת הסידן והזרחן החוצה מהגוף

בממברנות תאי המטרה שלו Adelylate Cyclaseי אקטיבציה של "פועל ע Calcitonin-ה, PTH-בדומה ל

).calcitonin-בכליה המבטאים על הממברנות שלהם רצפטורים ל tubuli-האוסטאוקלסטים ותאי ה(

עודף /בעוד שחוסר( זיס של סידן במבוגריםעד היום לא ברורה החשיבות המעשית של ההורמון להומאוסט

PTH נותן ביטוי קליני .( אין ביטוי קליני לעודףcalcitonin ) שנובע למשל עקבThyroid medullary carcinoma (

).Thyroid-שנובע למשל לאחר כריתת בלוטת ה( caclitoninאו לחסר של

כאשר יש עליה חדה – calcium stressהוא מסייע לגוף לטפל באפיזודות של , ההורמון פועל יותר כהורמון חירום

למרות שספיגת . ג של סידן"מ 700למשל כששותים ליטר חלב המכיל , תופעה זו מתרחשת מדי יום. ברמת הסידן בדם

יא שמונעת את ה calcitonin-רמת הסידן יכולה לעלות לערכים גבוהים והפרשת ה -25%-הסידן במקרה כזה היא רק כ

.העליה ברמת הסידן

הנמצאים Cשמגרים את תאי גסטרין וגלוקגוןיש הפרשה של ההורמונים –כשאוכלים מזון עשיר בסידן : דוגמא נוספת

כיום חוקרים סבורים שבמבוגרים התפקיד עיקרי של .קלצמיה-וכך נמנעת היפר, calcitoninלהפרשי Thyroid-ב

. מאשר בויסות רמות הסידן בפלזמה, שלמות העצם ההורמון הוא יותר בשמירה על


115 2008' סמסטר ב

עצם

י עיכוב הפעילות "ההורמון מעכב את הרס העצם ע. העצם היא איבר דינמי שנמצא כל הזמן בתהליכי הרס ובניה

.כלומר ההורמון שומר על שלמות העצם. והפרוליפרציה של האוסטאוקלסטים

.PTH-האוסטאובסלטים כמו ה האוסטאוקלסטים ולא בתיווך דרך ההורמון פועל ישירות על

רמת ההורמון בדם

. בהשוואה לגברים ונמוכות יותר בנשים, גרמים-בננונמדדות , רמות ההורמון בדם הן נמוכות

אז מתרחשת גדילה ויש ספיגה מוגברת של סידן במעי , בילדים בגיל הצמיחה יש להורמון תפקיד חשוב

. יותר מאשר במבוגריםוהות גב calcitonin-בילדים רמות ה. קלצמיה-שיכולה לגרום להיפר

רמת ההורמון עולה גם בהריון ובהנקה כי יש ספיגה מוגברת של סידן במעי.

יש המאמינים שרמת ה-calcitonin אופורוזיס בנשים בגיל הבלות הנמוכה בנשים קשורה להתהוות אוסט

).לא מצליחות לשמור על העצם calcitoninהרמות הנמוכות של (

במקרים של thyroid medullary carcinomaאין היפו, מהנורמה 15פי , המביאה לרמות גבוהות של ההורמון-

.קלצמיה-מונעת התפתחות היפו PTHהפעילות המאזנת של : הסיבה. קלצמיה

טיפול בהורמון

). מהפעילות באדם 30בדגים הפעילות שלו היא פי (מפיקים את ההורמון מדגי סלומון . ערך ההורמון הוא בשימוש טיפולי

). נטורציה בקיבה-במתן דרך הפה ההורמון יעבור דה(ההורמון ניתן בהזרקה

. לאחר מספר הזרקות נוצרים נגדו נוגדנים -הבעיה בהזרקת ההורמון

.ההורמון שניתן כתרסיס לאף כיום יש כבר תכשיר של

:מקרים עיקריים 3-השימוש בהורמון הוא די מגבל ומשתמשים בו ב

זהו מצב של סכנה ממשית ויש –) mg%12ערכים שגבוהים מעל ( קלצמיה קשה-טיפול במקרים של היפר .א

.קלמציה קשה-קייימות תרופות נוספות לטיפול בהיפר. להוריד את רמת הסידן מיידית

.קלצמיה-קלצמיה עצמה אלא בסיבה להיפר-לא מטפלים בהיפר –יה קלה קלצמ-בהיפר

.כאשר לא ניתן לטפל באסטרוגנים או בתרופות אחרות – אוסטאופורוזיס קשה .ב

באוכלוסיה של . 40מחלת עצמות ששכיחה יותר בגברים מאשר בנשים ומופיעה לאחר גיל – padgetמחלת .ג

. 10%-א כשכיחות המחלה הי+ 70אנשים קשישים בגילאי

מוגבר של העצם כתוצאה מפעילות אוסטאוקלסטית מוגברת שמגרה ייצור turnoverבחולים אלה רואים

. רגולריות-עצם עם צורות אי – dis-organizedשנוצרת , קומפנסטורי של עצם חדשה

ום באוזן בגלל זמז( timitus-נזק בעצמות הגולגולות יכול להביא ל. מחלה זו מלווה בכאבים ולעתים גם בשברים

.או חירשות) פגיעה בעצב השמיעה


116 2008' סמסטר ב

מעלה את רמת הסידן בדם – Dויטמין

– ויטמין -י הפרו"נספגות ע UV-Bכאשר קרני . UVנוצר באפידרמיס של העור בהשפעת קרני Dויטמין

7 de-hydro-cholesterol – נוצרpre-vitamin D ובסופו של דבר נוצרChole-cholesterol , 3גם ויטמין המכונהD .

. כימית שאינה תלויה בהשפעות הורמונליות-הראקציה היא פוטו

ולכן בקשישים שלא נחשפים לשמש מתפתחת , 3Dעם ההזדקנות יש ירידה ביכולת העור לסנטז את הויטמין

).Dעקב חסר של ויטמין ( אוסטאומלציה

). 2Dומתזונה מהצומח מקבלים , 3Dמהתזונה מהחי מקבלים ( ניתן לקבל גם מהמזון Dויטמין

.אך המבנה שונה, 3Dדומה לזו של יש פעילות 2D-ל

Dבלימפה הויטמין . מהמזון נספג מהמעי למערכת הלימפה בעזרת שומן ומיצי המרה שנמצאים בחלל המעי Dויטמין

) vitamin D Binding Protein )DBPשם הוא קשור ל, מהלימפה הויטמין מגיע לפלזמה. chylomicrons-קשור ל

או להמשך המטבוליזם ) ברקמת השומן ובשרירים(עובר לאחסון ) 3D-ו 2D(משם הויטמין . α-globulin-1המכונה

). בכבד(

Dמטבוליזם של ויטמין

בכבד

י מערכת אנזימתית שנמצאת "ע 25עובר הידרוקסילציה על פחמן Dויטמין

זוהי מערכת של אנזימי אוקסידציה . זומלית של הכבד-בפרקציה המיקרו

. Calcidiol – 25 hydroxyl-vitamin Dשיוצרים , P450מקבוצת ציטוכורום

אנזימי האוקסידציה בכבד הם אנזימים לא ספציפיים שמבצעים אוקסידציה

). מהמזון או מתרופות Dויטמין (אנדוגניים ואקסוגניים לחומרים

. טוקסיפיקציה-למערכת האוקסידציה בכבד יש תפקיד של דה

בעיקר , המערכת מגנה על הגוף מהשפעתם הטוקסית של חומרים זרים

–בעזרת ההידרוקסילציה . מפני חומרים מסיסי שומן שקשה להפריש

. פריש אותן למרה ולשתןהחומרים הופכים הידרופיליים ואפשר לה

הראקציה של ההידרוקסליציה בכבד אינה מווסתת ותלויה רק בכמות ויטמין

. שמגיע לכבד D-ה

המטבוליטים

המטבוליטים . Dכלומר זוהי הצורה הסירקולטורית של ויטמין –הם העיקריים שנמצאים בדם Dהמטבוליטים של ויטמין

. 3Dקשורים לאותו גלובולין שקושר גם את

הפעילות של –) המטבוליט הפעיל( calcitriol-בהשואה ל. יום 20-זמן מחצית החיים של המטבוליטים הוא בסביבות ה

אך ברמות הפיזיולוגיות , יש לו אמנם פעילות – in vitroברמות מאוד גבוהות . מטבוליטים אלה היא כמעט אפסית

.התקינות הפעילות שלו מבוטלת


117 2008' סמסטר ב

בכליה

נקשר α-1globulin-שקשור ל hydroxyl-vitamin D,25הקומפלקס של

-25-כך ש, שנמצא בממברנה של תאי הטובולי megalinלרצפטור

hydroxy vitamin D 1נכנס לתא והופך סובסטרט של האנזים-α

hydroxylase , ויוצר את 1שמבצע הידרוקסילציה על פחמן מספר

לאחר מכן . calcitriol – 1,25-dihydroxy-vitamin Dהמטבוליט הפעיל

-de-24,25(יוצר מולקולה לא פעילה α-hydroxylase-24האנזים

hydroxyl-chalciferol.(

מנגנון הויסות של . Dהינו המטבוליט החשוב של ויטמין Caclitriol-ה

שמגביר את , PTHי "מתבצע ע α-hydroxylase-1הפעילות של האנזים

.להאנזים כלל לא פעי – PTHללא . פעילותו

:הינו כפול PTHמנגנון הויסות של

.α-hydroxylase-1שעושה אקטיבציה של האנזים ) פוספטמיה-מביא להיפו(מוריד את רמת הזרחן .א

. α-hydroxylase-1משפעל סינטזה של האנזים .ב

.α-hydroxylase-24מדכא את פעילות האנזים .ג

:עצמו calcitriolמנגנון הויסות של

).מעכב את הסינטזה של עצמו, product inhibitionמנגנון של ( α-hydroxylase-1מעכב את הפעילות של .א

.α-hydroxylase-24 האנזים גביר את הביטוי שלמ .ב

24ההפעלה של-α-hydroxylase שהרי הוא מונע מהמטבוליט הפעיל ( קלצמיה-נועדה להגן על הגוף מפני היפר

calcitriol ידן במעי וכיובסומטבוליט זה מגדיל את ספיגת ה, להצטבר'.(

י רמת הסידן בדם"נעשה ע caclitriolויסות סינטזת

-α-1מוריד את רמת הזרחן בדם ומגביר את ביטוי האנזים PTH PTHרמת סידן נמוכה גורמת להפרשת

hydtroxylase שמגביר את הסינטזה שלcalcitriol שיביא להגדלת הספיגה של סידן במעי באמצעותCalBindin

.רמת הסידן תעלה

.הורמון כי יש לו תפקיד בהומואוסטזיס והוא נתון לבקרה של מנגנוני ויסות calcitriol-אנו מכנים את ה

נוצר Dויטמין –בדומה להורמונים אחרים . לאלו של הורמון סטרואידי םדומיהפעולה יש לו גם מבנה וגם אופן –בנוסף

.פיים אליויבעלי רצפטורים ספצ, ופועל באיברי מטרה מרוחקים ממקום היצירה) כליה(י בלוטה "ע

Dיטמין ואיברי המטרה של

בכליה

. של הסידן והזרחן reabsorption-יש לו אפקט מינימלי על הגברת ה

.מבחינה ביולוגיתשרובם אינם פעילים , Dנוצרים שם מטבוליטים נוספים של ויטמין

Calcitriol הינו המטבוליט הפיזיולגי ההורמונלי החשוב ביותר .


118 2008' סמסטר ב

במעי

. ומשפיע על מטבוליזם המינרלים בעצם, מווסת את ספיגת הדם במעי

calcitriol שנקשר לרצפטור הגרעיני ולכרומטין משרה שעתוק שלmRNA המקודד לחלבון קושר סידןCalBindin

)Calcium Binding Protein.(

עוזר בספיגה של סידן ובהולכה של סידן אל הדם CalBindin-וה, )Calcitriolשנוצר בהשראת ( CalBindin-סידן נקשר ל

.Calcium APTaseדרך

. רמת הסידן עולה מאוחר יותר – CalBindinאך בנוכחות , שעתיים-הסידן עולה בדם לאחר שעה – calcitriolכשנותנים

.שאינן גנומיות שגורמות להגברה של ספיגת סידן במעי, יש השפעות נוספות clacitriol-כנראה של

).במנגנון שעוד לא ברור לחלוטין(מגביר גם את ספיגת הזרחן Calcitriolכמו כן

בעצם

שם הוא מגביר את התמיינות האוסטאובלסטים , נמצאים בגרעיני האוסטאובלסטים Calcitriol-הרצפטורים ל .א

. וגורם להפעלתם

.קלסטיםושמשפיע על יצירת אוסטא RANK-ligandיה של צעושה סטימול calcitriol .ב

calcitriol אך האפקט נטו של . מווסת גם תהליכי פירוק וגם תהליכי בנייה של העצםcalcitriol הוא על –בעצם

.הפירוק של העצם

.תופיע רככת – Calcitriolולכן כשחסר , לגייס סידן וזרחן לעצמות – calcitriolתפקידו של

. הוא משחרר סידן וזרחן: PTHכמו של –על העצם calitriolהאפקט הישיר של : הפרדוקס

. PTHפועל בסינרגיזם עם calcitriol -בעצם

:פקטים מנוגדיםשני א calcitriol-כלומר יש ל

האפקט נטו יהיה – Dן ורמות נורמליות של ויטמין ידסבאדם נורמלי עם דיאטה בעלת תכולה מספקת של .א

.)כי יש מספיק סידן במעי שניתן לספוג(בנייה בעצם , השקעה בעצם

. ותתרחש ספיגה של העצם, calcitriolנוצרות רמות גבוהות של –כאשר אין מספיק סידן במעי שיכול להיספג .ב

)calcitriol י פירוקה"בכמות גבוהה מדי עלול לגרום לנזק בעצם ע( .

PatatHyoroid-ב

.PTH mRNAמעכב את השעתוק של /ומקטין, ParaThyriod-מקטין את הפרוליפרציה של תאי ה

PTH וויטמיןD פועלים באופן מאוזן עד אשר רמת הסידן יורדת מתחת לנורמה

ראקציות אלו מתרחשות . מתחילה שרשרת של ראקציות כדי להחזיר את רמת הסידן לנורמה -כשרמת הסידן נמוכה

כ היא שמאפשרת לשמור על רמה תקינה של סידן "והיכולת להגיב במהירות גבוהה כ, דקות-תוך שניות, במהירות אדירה

. ידן במעי מהמזוןללא סטיות גדולות מדי למרות הוריאביליות הגדולה בקליטה של הס

.מוסולקרי-האיזון של הסידן היוני בדם חשוב ביותר בעיקר בגלל השפעתו על גירויים עצביים והקשר הנוירו

. אפילו במחיר פירוק העצם, הגוף יעשה את מירב המאמצים כדי לשמור על רמה תקינה של סידן יוני

. קלצמיה-קלצמיה או היפר-יש היפו –כאשר האיזון מופר –במצבי חולי


119 2008' סמסטר ב

קלצמיה-היפר

את ויש לברר , בדיקות מעבדה בהן מתקבלות רמות גבוהות של סידן 3קלצמיה נקבעת רק לאחר -אבחנה של היפר

אפשר –אם קושרים את חסם הורידים חזק מדי ). false positive-לוודא שלא מדובר ב כמובן שיש(האטיולוגיה , הסיבה

. ולכן עדיף לבדוק את רמת הסידן ללא קשירה כלל או כאשר הקשירה רופפת. לקבל ערכים גבוהים מדי של סידן בבדיקה

אמנם נמצא עלייה בכמות . קלמציה-הבדיקה תראה היפר) ולינימיותגלוב-כמו מאקרו(פרוטאינמיה -בהיפרו, הידרציה-בדה

.תישאר תקינהאך רמת הסידן היוני , הסידן שקשור לחלבון

.קלצמיה נעלמת-ההיפר –לאחר טיפול בהידרציה

קלצמיה-סיבות להיפר

קלצמיה-סיבות אפשריות להיפר 5קיימות

1. Hyper Para-Thyroidism-related

2. Malignancy-related

3. Vitamin D-related

4. High bone turnover

5. Renal failure

1 .Hyper-ParaThyroidism

Primary Hyper-Para-Thyroidism. א

גבוהה שכיחות המחלה בנשים. 30-50גילאי ומופיעה ב למדי המחלה שכיחה. גבוה בדם PTH-הי הסיבה העיקרית לוז

.בהשוואה לשכיחותה בגברים 2פי

הסיבה היא –מהמקרים 80%-בadenoma )ה, גידול שפיר עם פעילות אוטונמית-ParaThyroid מפרישPTH

. שנמצאת לרוב בבלוטה אחת). סידן בדםללא קשר לרמת ה

הסיבה היא היפרפלזיה –מהמקרים 5%-ב

נדיר– carcinoma

Lithium therapy. ב

-מהחולים שמטופלים בליתים מפתחים היפר 10%. דפרסיה-ליתיום היא תרופה פסיכיאטרית שניתנת לחלי מאניה

נ הליתיום משפיע על הרצפטור לסידן וגורם לשינוי "ככה. קלמציה כתוצאה מאדנומה שמתפתחת באחת הבלוטות

. PTH-ל סידן כדי לדכא את הפרשת הכך שנדרשות רמות גבוהות יותר ש –ולירידה ברגישותו לרמת הסידן , ברצפטור

–במקרים רבים כשמפסיקים את הטיפול בליתיום . קלצמיה-לרוב אין קורלציה בין רמת הליתיום בדם למידת ההיפר

הטיפול רואים שמתחילים אם במהלך. קלצמיה חוזרת-ההיפר –וכשמחדשים את הטיפול , קלצמיה נעלמת-ההיפר

יש לכרות את האדנומה על מנת שאפשר יהיה להמשיך את –גרמי או נזק כלייתי להופיע ביטויים קליניים כגון נזק

. הטיפול בליתיום


120 2008' סמסטר ב

Familial Hypo-caliuric Hyper-calcemia. ג

. קלציאוריה-סימפטומטית עם היפו-קלצמיה שהיא לרוב א-ליקוי תורשתי אוטוזומלי דומיננטי שבו יש היפר

Loss ofכתוצאה ממוטציית ) Calcium sensing Receptor(הרצפטור לסידן תפקוד לקוי של : הפתופיזיולוגיה

function כעת נדרשות כמויות גדולות של סידן כדי לדכא את שחרור ה. בגן המקודד לרצפטור-PTH מהבלוטה .

יש – PTHבגלל הרמות הגבוהות של . ובטובולי שבכליה ParaThyroid-הרצפטור נמצא פגום רק בבלוטת ה

reabprsortion קלציאוריה-קלצמיה והיפו-מוגבר בטובולי של סידן ולכן יש היפר.

מחלה תורשתית. ד

ונת מסת. MEN – Multiple Endocrine Neoplasiaללא פגיעה בבלוטות אנדוקריניות אחרות או כחלק מתסמונת

MEN יכולה להיות על רקע מוטציות בגןMENin – או על רקע מוטציות בגן , גן שמדכא גידוליםRET – שהואProto-

Oncogen .במקרים מסוימים קיימות גם קרצינומות.

ממצאים קליניים ומעבדתיים

. פוספטמיה-קלצמיה עם היפו-מבחינה מעבדתית רואים היפר

:הנזקים העיקריים הםכאשר , קלצמיה-ביטויי היפראך באחרים רואים , סימפטומטיים-כמחצית מהחולים הם א

) נזק פרנכימטי או אבני כליות(ה בכלי .א

הרס העצם תוך יצירת –)Osteois Fibrosa Cystica )OFCבמקרים חמורים יכולה להתפתח -נזק גרמי .ב

רוב החולים אפשר ב(היא נדירה למדי עקב האבחון המוקדם וטיפול שניתן במועד OFCכיום . ציסטות בתוכה

.)וגברת של העצם בצילום רנטגןלראות את הספיגה המ

מנגנוני ההגנה הראשוניים שצריכים היו לפעול נגד עליית רמת הסידן בדם –קלצמיה -ובניגוד לסיבות אחרות של היפר

עושה את הפעולה PTH-אינם פועלים מכיוון ש) כמו איבוד מוגבר של סידן בשתן ואיבוד מוגבר של הסידן בחלל המעי(

. ומסייע לספיגת הסידן במעי tubular reabsorption-ה הוא מגביר את: ההפוכה

למרות פעילותPTH- מאחר וכאשר רמת הסידן בדם עולה ל, בחולים הפרשה מוגברת של סידן בשתן רואים-

12mg/dl כמות הסידן בפילטראט הגלומרולרי גבוהה מיכולת ה -ומעלה-reabosrption של הטובולי כך שהכמות

אך היא , ההפרשה של הסידן לשתן מקטינה מעט את העלייה של רמת הסידן בדם. העודפת מופרשת לשתן

. מוצאים אבני כליות Hyper-Para-Thyroidismבאחוז ניכר מהחולים עם . אבני כליות: יוצרת בעיה אחרת

וכשהזרחן , ן שיש פחות זרחן שיקשור את הסידןקלצמיה מכיוו-שתורמת להיפר פוספטמיה-היפובחולים אלה יש

.שתורם לעלייה נוספת ברמת הסידן calcitriolעלייה בסינטזת כלומר – α hysroxylase-1יש הפעלה של –נמוך

בחולים אלה מוצאים גם acidosis מכיוון ש –ברמה בינונית-PTH מקטין את ה-reabsorption של ביקרבונט.

). אבלומין(ם לחלבוני הדידן חמצת גורמת לעיכוב קישור סגורם לעליה ברמת הסידן היוני מכיוון ש acidosis-גם ה

מת האנזים עלייה ברAlkali-phosphatase – לייה היא באיזואנזים של עה ,יש מספר איזואנזימיםלאנזים זה

אך כנראה שיש לו תפקיד , אינו ידוע לחלוטין Alkali-phosphateתפקיד האנזים . העצם שנוצר באוסטאובלסטים

הוא מפרק את –אסטרים אורגניים -האנזים עושה הידרוליזה של פוספו. במינרליזציה של העצם, בבניה של העצם

.פוספט מהאסטר כדי שיוכל להיקשר לסידן באיזור הפעילות שלו בעצםה


121 2008' סמסטר ב

הפרשה מוגברת של חומצת האמינוhydroxy-prloine החלבון העיקרי שהוא (ם אך ורק בקולגן שנמצאת באד

אמנם גם . מוגברה PTH-ההפרשה המוגברת נובעת מהפרשה מוגברת של קולגן שנובעת בתורה מה). של העצם

.ולרוב התופעה נובעת מפירוק של הקולגן בעצם, פחות משתחלף, אך הוא הרבה יותר אינרטי –בעור יש קולגן

של הפרשה מוגברת מהחולים מוצאים 80%-בcAMP בגלל הפעילות שלPTH בטובולי בכליה .

של ובגלל הפעילות המוגברת, cAMPשיוצר adenylate cyclaseהא מפעיל -שלו נקשר לרצפטור PTHכאשר

PTH נמצאcAMP בשתן.

אבחנה

קלצמיה ללא -יש מקרים של אדנומה והיפר. לפעמים יש אדנומה שפועלת בצורה סמויה, האבחנה לא תמיד פשוטה

אחד הביטויים הראשונים לנזק גלומרולרי הוא רטנציה של . במקרים רבים מתפתח נזק כלייתי, בנוסף. ביטויים קליניים

הזרחן הגבוה קושר את הסידן ובבדיקות הדם מוצאים . המביאים לעלייה ברמת הזרחן בדם, עצירה של זרחן –זרחן

אך רמת הסידן לא תהיה גבוהה עקב , יהיה גבוה ParaThyroid – PTH-ערכים שאינם מייצגים את המצב של בלוטת ה

יש לבדוק את תפקוד Hyper-Para-Thyroidism-בכל מקרה שבו יש חשד ל). מה שמקשה על האבחנה(הקישור לזרחן

.או בעזרת אולטראסאונדי מיפוי רדיואיזוטופי "אבחון נעשה ע. הכליות

הטיפול

לפעמים הן , Thyroid-אך לא תמיד הבלוטות נמצאות מאחורי ה, יש לסלק את הבלוטה הפתולוגית, הטיפול הינו כירורגי

Calcium Sensing-של תאים בבלוטה שבהם ה clone יש. ויש לאתר אותן mediastinum-נמצאות בצוואר או ב

Receptor וה, אינו מגיב לרמת הסידן בדם-clone הבלוטה הופכת לקו ייצור של (הזה משתלט על כל הבלוטהPTH .(

2 .Malignancy related (ממאירות)

קלצמיה היא הביטוי הראשון -לעתים ההיפר. קלצמיה בשליש מחולות סרטן שד-מוצאים היפר, זוהי תופעה שכיחה למדי

–קלצמיה -כאשר מגלים את הממאירות דרך ההיפר. Hyper-Para-Thyroidismואז קשה להבחין בינה לבין , לממאירות

).הפרוגנוזה לא טובה(תוחלת החיים היא קצרה יחסית

:קבוצות 3-קלצמיה הנובעת ממאירות ל-את ההיפרמחלקים

Solid tumor with bone metastasis. א

דוגמא שכיחה ). מפרק עצם(פקטור שגורם לנזק אוסטאוליטי , מתרחשת הפרשה מקומית באיזור הגרורה של ציטוקין

ים מוצאים שההפרשה במקרים מסוימ. קלצמיה בממאירויות-ממקרי ההיפר 50%סרטן השד מהווה . לכך היא סרטן שד

כשנותנים לחולים אלה אספירין או . שידוע כסטימולטור חזק לפירוק עצם Eשל הציטוקין היא של פרוסטגלנדין

.רמת הסידן יורדת –אינסומטצין שמדכאים את ייצור הפרוסטגלנדין

Solid tumor without bone metastasis. ב

) בניגוד למקרה שראינו לעיל(שפועל באופן סיסטמי ) מופרש לדם(קלצמיה היא שחרור של פקטור המורלי -הסיבה להיפר

. וגורם לספיגה של עצם

Hyper-nephroma: הגידולים השכיחים בקבוצה זו. pseudo-hyper-ParaThyroidismהתופעה מכונה

במקרים רבים הסרת הגידול מביאה ). קרצינומה בריאות( Bronchogenic Carcinoma-ו) קרצינומה בכליה(


122 2008' סמסטר ב

יש לחלבון זה . (PTHrp )PTH related proteinי הגידולים הוא "החומר המופרש ע. קלצמיה-להיעלמות ההיפר

ולכן בחולים אלה מוצאים , PTHוהוא גם נקשר לרצפטורים של PTHטרמינליות של N-הומולוגיה לחומצות האמינו ה

. ת של זרחן בשתןהפרשה מוגבר

. PTH-rpכי הנוגדנים לא מזהים את , הרמה המתקבלת נמוכה – RIAבעזרת PTH-אם בודקים את רמת ה

Hematologic malignancies. ג

במח Myeloma-תאי ה. קלצמיה-בשליש מהחולים מוצאים היפר, Multiple Myelomaהגידול הקלאסי בקבוצה זו הוא

. ציטוקינים שמפרקים את העצם – Osteoclast Activating Factor העצם מפרישים באופן מקומי

).גם אז ההשפעה של החומרים המופרשים היא מקומית( acute leukemia-תופעות דומות מוצאים בלימפומה וב

Hyper-Para-Thyroidism כשאר הסיבות מהוות רק , קלצמיה-להיפר שתי הסיבות העיקריות וממאירות הן-

ת ידן במעי וספיגסספיגה מוגברת של עקב יה נוצרתמקלצ-בשני המקרים הסיבה להיפר, קלצמיה-ההיפרממקרי 10%

.העצם

3 .Vitamin D-related

Dהרעלת ויטמין . א

יחידות ליום במשך תקופה D – 50,000-100,000כ לאחר נטילת כמויות גדולות של ויטמין "ההרעלה מתרחשת בד

. Dקלצמיה גם במתן כמויות קטנות יותר של ויטמין -ויש המפתחים היפר – Dיש רגישות אישית משתנה לויטמין . ארוכה

. Rheumatic arthritis-כטיפול ב Dת של ויטמין ומובעבר היו נותנים כמויות עצ

מידת ייצורו , שכאמור אינו מבוקר( בכבד )calcidiol ) 25-hydroxy-vitamin D במקרים אלה רואים ייצור מוגבר של

). תלויה במידת כניסתו של סובסטרט לכבד

שתתווסף לפעילות הנורמלית , תהיה לו פעילות מסוימת –בכמויות עצומות , היא נמוכה calcidiolלמרות שהפעילות של

. קלצמיה-ולכן תופיע היפר – calcitriolשל

שכמויות גדולות שלו מצטברות בגוף ויכולות להמשיך ולגרום להרעלה במשך תקופה ארוכה , יהינו ויטמין שומנ Dויטמין

. Dאנטגוניסטים של ויטמין – Gluco-corticoidsמתן של : הטיפול .לאחר סיום נטילת הויטמין


123 2008' סמסטר ב

(אסתר שני – 20)המשך –קלצמיה -היפר

3 .Vitamin D related

)שחפת או לאחר הזרקה של סיליקון(וגרנולומות אחרות sarcoisdosis. ב

sarcoidosis– כ "רמת הסידן בדם בד. לא ברורהשלה ית שפוגעת באיברים רבים כאשר האטיולוגיה וטטמחלה גרנולומ

עם זאת לעתים ערכי הסידן יכולים לעלות . חוזרת באופן ספונטני לרמה התקינהכ "בדמעט יותר גבוהה מבנרומה ו

).שקיעת סידן ברקמות רכות(סטטית -משמעותית ואף לגרום למוות או לקלציפיקציה מטא

. α-hydroxylase-1למאקרופגים בגרנולומות יש פעילות של . calcitriolמוצאים רמות גבוהות של sarcoidosisבחולי

– dihydroxy-cholesterol 1,25-ל hydroxy-cholesterol-25בתרביות רקמה מהגרנולומות ראו הפיכה מוגברת של

. calcitriolקרי ייצור מוגבר של

כלומר ייצור ). וסידן PTH(בגרנולומות אינה נמצאת תחת מנגנוני הויסות הרגילים שקיימים בכליה caclitriol-סינטזת ה

calcitriolוגבר של הכלייתי ולכן יש ייצור מ α-hydroxylase-1אינם נתונים לויסות extra-renal-במוקדים ה calcitriol-ה

ייצור –אך גם בחולים עם רמת סידן תקינה , לעתים הרמות חוזרות לרמה תקינה באופן ספונטני. קלצמיה-שמביא להיפר

ים לשמש או כאשר הם מקבלים מנות לא גדולות פשם את חוסר הויסות כאשר החולים נחרואי. אינו מווסת calcitriol-ה

קלצמיה -הטיפול בהיפר. שנתיים-קלצמיה נעלמת תוך שנה-כ ההיפר"בד. קלצמיים-הם מיד הופכים היפר – Dשל ויטמין

.Dשהם אנטגוניסטים של ויטמין , Gluco-corticoidsי "ע –

.Williams syndromeמקבוצת המחלות של -Idiopathic hyper-calcemia of infancy. ג

) קונגניטליים(וליקויים מולדים , פיגור שכלי, שתואר בתינוקות עם ליקויי גדילה אוטוזומלי דומינטי, מדובר בליקוי נדיר

.נוספים

.calcitriolורמות גבוהות של Dרגישות יתר לויטמין –קלצמיה -הסיבה להיפר

.אינו ברור עדיין calcitriol-המנגנון לרגישות היתר ולרמות הגבוהות של ה

.Gluco-corticoidsי "ע –קלצמיה -הטיפול בהיפר. תייםשנ-קלצמיה נעלמת תוך שנה-כ ההיפר"בד

4 .High Bone turnover

HyperThyroidism. א

.ולעתם נדירות הערכים עולים לערכים גבוהים, מהחולים במחלה זו מוצאים עלייה קלה ברמת הסידן בדם 20%-ב

שפועל ישירות על העצם וגורם לספיגת Thyroid Hormone-קלסטית של ה-פעילות אוסטאו –קלצמיה -המנגנון להיפר

.אך נטו מדובר בפירוק של עצם –) מוגבר turnover(יש ייצור מוגבר של עצם –בתגובה . עצם

.רמת הסידן יורדת לנורמה – HyperThyroidism-כשמטפלים ב

Immobilization -חוסר תנועתיות. ב

אם בגלל הירידה על הלחץ , מפעילות אוסטאוקלסטית מוגברתגורם לאיבוד מינרלים מהעצם כתוצאה יות תעחוסר תנו

remodeling -נשיאת המשקל היא חיונית ל. או כתוצאה מירידה בלחץ השרירים על השלד) גרוויטציה(הישיר על השלד

.התקין של השלד


124 2008' סמסטר ב

סידן , למרות שהם אוכלים דיאטה עשירה בחלבונים. התופעה הומחשה באסטרונאוטים ששהו ממושכות בחלל

, לא ניתן למנוע את השינויים האוסטאופורוטיים בעצמותיהם –) פחות מסיס, גביש קשה –הפטיט -פלורו(ופלואור

. והם מפרישים הרבה יותר סידן לשתן

אך יותר נפוץ , כאשר יש שבר או שיתוק באחת הגפיים –ים להתרחש באופן מקומי איבוד הסידן וחוסר התנותעיות יכול

.בעיקר בחולים שמרותקים למיטה ממושכות, איבוד סיסטמי

קבוצה של משתנים – Thiazides. ג

גורם thiazidesהיה ידוע שמתן . קלצמיה-היפרביא ללה עלול –מוגבר של העצם turnoverלחולים עם thiazidesמתן

). מוגבר turnoverכי אז יש ( hyper-para-thyroidismקלצמיה בחולי -להחרפת ההיפר

.hyper-para-thyroidismקלצמיה היא -כשלא היה ברור האם הסיבה להיפר -כמבחן thiazides-השתמשו ב

רמת הסידן עדיין . רואים עליה ברמת הסידן בדם והפחתה בהפרשת הסידן בשתן –לאדם בריא thiazidesכשנותנים

הערכים –תוך שבוע מהפסקת הטיפול . נשארת בטווח הנורמלי מכיוון שמנגנוני הויסות מצליחים לשמור על רמה תקינה

.חוזרים לרמה המקורית הגבוהה

לייה של רמות הסידן לערכים פתולוגיים כי מנגנוני מביא לע thiazidesמתן –מוגבר של העצם turnoverבחולים עם

. הויסות לא מצליחים לאזן את רמת הסידן

המנגנון לא לגמרי ברור אך כנראה שמדובר במנגנון מורכב שבו יש ליקוי בהפרשת הסידן בתגובה לפיצוי לאחר איבוד

. בכליה PTH-כן יש הגברה של השפעת ה-כמו. נתרן בגלל המשתנים

.קלצמיה-או לחולים עם היפר, של העצם turnoverעם thiazides-לא לתת משתנים מקבוצת הלכן חשוב

Aהרעלת ויטמין . ד

הרעלה זו נצפתה . כדי לגרום להרעלה Aמכיוון שיש צורך במינונים מאוד גבוהים של ויטמין , מדובר בהרעלה נדירה

.שמשמשים לטיפול במחלות ממאירות ובאקנה Aויטמין אך גם במטופלים בנגזרות של, בעיקר בצרכני ויטמינים כפייתים

.על האסטאוקלסטים Aפירוק מוגבר של העצם כתוצאה מגירוי ישיר של ויטמין : המנגון

5 .Renal failure

Tertiary Hyper-para-tyroidism. א

-tertriary hyper-para-כדי להבין את ה secondary hyper-para-thyroidismנתחיל לדבר אודות

thyroidism .

מוצאים tertriary hyper-para-thyroidism-בבעוד ש, קלצמיה-יש היפו – secondary hyper-para-thyroidism-ב

.קלצמיה-היפר

secondary hyper-para-thyroidism התרככות העצם במבוגרים(באוסטאומלציה , כליות כרונית תספיק-ים באירואי (

וסיבות נוספות PTH-עקב ליקוי בתגובת הרצפטורים ל pseudo-hypo-para-thyroidism-וב, Dכתוצאה מחסר בויטמין

במחלות השונות מוצאים ביטוי קליני שונה של ה-secondary hyper-para-thyroidism – כאשר המשותף

. קלצמיה-היפו –לכולם


125 2008' סמסטר ב

:עיקרייםקלצמיה עקב שני גורמים -ספיקת כליות כרונית מתפתחת היפו-באי

הזרחן הגבוה קושר סידן , רמות הזרחן בדם עולות, עצירה של זרחן, כתוצאה מכך יש רטנציה -GFR-ליקוי ב .א

. calcitriolכלייתי ונוצר פחות α hydroxylase-1גבוה מעכב את ןזרח. ומשקיע אותו

גורם לכך –טובולי ההרס הפרוגרסיבי של ה. כתוצאה מהרס של רקמת כליה Dפגיעה במטבוליזם של ויטמין .ב

.calcitriolכלומר שוב נוצר פחות , α-hydroxylase-1שיש פחות פעילות של

עליית ( uremia-גורמת לירידה בספיגת הסידן במעי שלקויה בחולים אלה מלכתחילה בגלל ה calcitriol-הירידה ברמת ה

urea והטוקסינים שמצטברים, )בדם.

:וניםנבמספר מנג PTHעמידות חלקית של העצם לפעילות רואים secondary hyper-para-thyroidismבחולי

. לבדו יעיל חלקית PTHלכן . בעצם PTHפועל בסינרגיזם עם , שכזכור calitriolירידה בסינטזת .א

שקשור בייצור RANK-ligandמגביר את ההתמיינות של אוסטאוקלסטים ומשרה ביטוי של calcitriol-נזכור ש

.אוסטאוקלסטים

.סינסטיזציה-לדהמביאים חמצת הטוקסינים ו. י זרחן גבוה"גבוה וע PTHי "סינסיטיזציה של השלד ע-דה .ב

. באוסטאובלסטים ובטובולי בכליה PTH-של הגן לרצפטור ל down-regultion .ג

ומונע ייצור אוסטאוקלסטים RANK-ligand-י האוסטאובסלטים שנקשר ל"ע OsteoProteGrinעלייה בייצור .ד

– IGF-1-ול TGF-β-ל mRNAירידה בביטוי של – osteoclast activating factorירידה בביטוי של .ה

.בעצם PTHמדיאטורים של

לעמידות החלקית ל/כל הגורמים הללו גורמים ליציבות החלקית-PTH .

גת הסידן במעי ועליה בספיגת נראה עליה בספי -או אנלוג סינטטי שלו calcitriolכאשר נותנים לחולים אלה

.קלצמיה-כלומר שיפור של ההיפו, העצם

ומתפתחת -PTHלהפרשת יתר של para-thyroid-קלצמיה נוצר גירוי כרוני בבלוטות ה-כתוצאה מההיפו

secondary hyper-para-thyroidism . גם הרמה הנמוכה שלcalcitriol רמת לתו-secondary hyper-para-

thyroidism , מאחר וברמות נמוכות שלcalcitriol יש הגברה בשגשוג תאי ה-para-thyroid ובייצור ה-PTH .

מכיוון שיש חמצת , לרוב לא נראה את הביטוי הקליני של טטניות –קלצמיה בחולים אלה -למרות ההיפו–

כן -כמו). יש כמובן תלות במידת החמצת המתפתחת(הרמה של הסידן היוני יורדת פחות מהנדרש לטטניות

.העליה ביוני מגנזיום וביוני מימן תורמת להפחתת האקסיטבליות ותורמים גם הם במניעת טטניות

הופיע נזקים גרמיים אך בהמשך יכולים ל, הוקל hyper-para-thyroidism-ה –בשלב מוקדם של אי ספיקת הכליות

. ספיקת כליות כרונית קשה שמצריכה דיאליזה-הרס של עצם שמופיע באי – renal osteo-distrophiesשנקראים

. osteisi fibrosa cisticaגם אוסטאומלציה וגם , ברנטגן רואים גם אוסטאופורוזיס

פי (גבוהות מאוד PTH-מרות שרמות הל, לא מחזיר את רמת הסידן לנורמה secondary hyper-para-thyroidism-ה

גורמת לרמת הסידן בחולים אלה לא לחזור PTH-היציבות החלקית של העצם ל: הסיבה לכך). מהרמה התקינה 50-100

.לנורמה לעולם

secondary hyper-para-thyroidism י מתן כמויות גדולות של "אפשר להשפיע על פעילות הבלוטות ע –הוא הפיך

.יש להגביל את רמת הזרחן בתזונת החולים הללו. חי סידןומל Dויטמין


126 2008' סמסטר ב

severe secondary hyper-para-thyroidism אוtertiary hyper-para-thyroidsm

-para-אין עוד דרך להשפיע על בלוטות ה. לרמת הסידן בדם PTH-זהו השלב שבו אין יותר פידבק שלילי בין ה

thyroid.

סידן בגבול העליון של הנורמה כתוצאה מהפעילות האוטונומית המוגברת של בלוטות במקרים אלה מוצאים רמות

10משקל הבלטות עולה פי ( פלזיה אדירה-בגלל הגירוי הכרוני נוצרת בבלוטות היפר. para-thyroid-ה

על כמויות אדירות כאלו לרמת הסידן בדם אין השפעה, PTHשמייצרות כמויות עצומות של ) ממשקלן התקין

. PTHל ש

Calcium Sensing Receptorאוטונומי על cloneיש , עלולה להייוצר אדנומהפלזיה ממושכת -כתוצאה מהיפר

.PTHפגום שמפריש כמויות גדולת של

.של סידן בדם) mg%11(במקרים אלה אפשר לראות רמה גבוהה מאוד

. אשר רמת הזרחן מאוד גבוההכבפרט , בחולי דיאליזה רואים רמות גבוהות מאוד של סידן

.משחררות כמות עצומה של סידן מהעצם לדם PTHהכמויות האדירות של : הסיבה לכך

. כאשר יש אדנומה יש לכרות אותה. כ כירורגי"בד: הטיפול

). קלצמיה-כמובן שיש להשאיר מספיק רקמה כדי למנוע היפו(פלזיה לרוב כורתים את מרבית הבלוטות -בהיפר

וםיאלומינ הרעלת. ב

. המשאבות ושאר המכשירים מכילים אלומיניוםמפני ש, בחולי דיאליזה תמתרחשתופעה ה

. להוריד את רמת הזרחן בדםזרחן במטרה ניום כדי לקשור בעבר גם טיפלו באלומי

.ובסידן Dין מטבוימתרחשת לאחר התחלת הטיפול ,קלצמיה-המביאה להיפר, הלעההר

. וכתוצאה מכך יש ליקוי בפעילות האוסטאובלסטים, osteoid-באיזורי ההתגרמות באלומיניום שוקע : הסיבה

-רמת הסידן בדם עולה ומופיעה היפר, העצם אינה מסוגלת לקלוט את הסידן המוגבר –ובסידן Dכשמטפלים בויטמין

. קלצמיה

:שפעת הסידן על האיברים השונים בגוףההסימפטומים הקליניים נובעים מ

בלבול וכן תופעות פסיכיאטריות , תיש ירידה ניכרת בעירנו, סידן גבוה מדכא את פעילות המוח -יםמערכת העצב

.רמות גבוהות מאוד של סידן עלולות לגרום לנזק מוחי, EEG-שינויים ב). פסיכוזות(

השריריםולכן יש ירידה בטונוס סקולרית ומ-וריטביליות הנויססידן חוץ תאי גבוה מוריד את האק -שרירים ,

. לים אלה חלשיםוהרפלקסים בח. חולשת שרירים שמביאה אף לאטרופיה

קלציפיקציה (פרקים /ידן יש כאבי פרקים בגלל שקיעת מלחי סידן בגידיםסברמות גבוהות של -פרקיםמ

). מטאסטטית

הקאות , ןתיאבו חוסר, כאבי בטן: ידן רואים תופעות במערכת העיכולברמות גבוהות של ס -מערכת העיכול

. ירידה בטונוס שרירי המעי שגרמת עקבעצירות ו

כן רואים -כמו -לבלבpancreatisis טי כתוצאה מהצטברות משקעי סידן בתעלות אוכיב הפבשכיחות גבוהה

. י הסידן בפרנכימה של הלבלב"הלבלב או הפעלה של טריפסינוגן ע


127 2008' סמסטר ב

לירידה ביכול לפגוע במיטוכונדריות ולגרום סידן גבוה -כליות- reabsorption פגיעה ביכולת הריכוז –של מים

.ראים זאת גם בחולי סכרת –) שקיעה מורבה( poly-dipsiaובתגובה poly-ureaלכן מתרחשת . של השתן

שתגרום בהמשך Nephrocalcinosis –בשלב מאוחר יותר יכולה להתרחש שקיעת סידן בפרנכימה של הכליה

. uremia-ספיקת כליות ול-י ולכן לאילנמק ולאטרופיה של הטובול

, בתעלות) calcium oxalateכ "בד(סידן מלחת עכתוצאה משקי nephrolithiasis –לים להיווצר אבני כליות ויכ

-מהחולים בהיפר 1/3-ם אותם בכימוצא(קלצמיה -אבני כליות שכיחים בחולי היפר. בגביעי הכליה, בקנקילולי

).קלצמיה

והארכת ה, הקטנה של הסיסטולה -בלב -וסקולרית-קרדיומערכת-QT . בחולים רבים מוצאים הפרעות בהולכה

%15mgג וברמות גבוהות של סידן .ק.שינויים בא. כן דופק איטי הוא אופייני בחולים אלה-כמו. העצבית בלב

. כתוצאה מעליה בטונוס כלי הדם הפריפריאלי -יתר לחץ דם .לים לגרום למוות כתוצאה מדום לביכו

קלצמיה-היפו

. צמיה יוניתקל-היפוכלומר , "אמיתית"היא מהחולים 10%-ורק ב, קלצמיה-מדובר בתופעה נדירה בהשוואה להיפר

ייצור -צירוזיסהפרשת אלבומין בשתן או עקב ( Nephrotic syndrome –אלבומינמיה -במקרים רבים היא נובעת מהיפו

).י הכבד"אלבומין עשל פחות

. כאחראי לויסות השוטף של מטבוליזם הסידן PTH-קלצמיה כרונית מתבססת על תפקיד ה-הקלספיקציה של היפו

במצבים בהם ). כאשר יש לו ליקוי בפעילות(שאינו יעיל PTHאו עקב PTH-קלצמיה היא תוצאה של חסר ב-ולכן היפו

-PTH overאינן מסוגלות להגיב לאיבוד חריף ומהיר של סידן מהנוזל החוץ תאי מתקבל para-thyroid-בלוטות ה

whelmed.

:קבוצות 3-נחלק ל

PTHחסר של . 1

מולד, תורשתי Hypo-para-thyroidism. א

.והתמותה היא בגיל צעיר, ביטוי התסמונת הוא מיד לאחר הלידה. אפלזיה קונגניטלית, לד של הבלוטהחסר מו )1

.בלתי פעיל PTHנוצר לעתים . ורשה שונות ודרגות ליקוי שונותיש דרכי ת. מגיע לביטוי בעשור השני לחיים )2

-בבלוטת ה Calcium Sensing Receptorרגישות מוגברת של קיימת –לבלוטה של הסידן בסיגנל הוא ליקוי ה

para-thyroid שמביא לייצור מופחת שלPTH.

.para-thyroid-חלות וההש, אי ספיקה של בלוטות האדנרל –ית ונמחלק ממחלה אוטואי )3

.הבלוטות גד רקמתובחלק מהחולים מוצאים נוגדנים כנ, התורשה היא אוטוזומלית רצסיבית


128 2008' סמסטר ב

נרכש Hypo-para-thyroidism. ב

. לרוב נגרם עקב ניתוחים בקדמת הצוואר

בעבר הסיבה העיקרית הייתה בניתוחיthyroid בחוליhyper-thyroidism ,כאשר כרתו בטעות את כל הבלוטות .

. או פיברוזיס שנוצר באיזור הניתוח, בעיה באספקת הדם לבלוטה: סיבות נוספות

חי ירדה משמעותית הן עקב עירנות המנתחים והן עקב טיפולים לא כירורגיים שהפכו וכיום שכיחות הגורם הנית

.hyper-thyroidism-פופולריים לטיפול ב

הסיבה השכיחה היום ל-hypo-para-thyroidism פלזיה של הבלוטות -נרכש היא ניתוחים לטיפול בהיפר–

.והוא כורת רקמה רבה מדי –כאשר המנתח לא משוכע שהוא הוציא מספיק בלוטות

עקב טיפול ביוד רדיאוקטיבי לחולי , נזק קרינתי -יבה אפשרית נוספת סhyper-thyroidism

כרונית, קשה מגנזמיה-היפו. ג

אך , PTH-ירידה חדה ברמת המגנזיום מעלה את רמת ה. 1mg/mlפונקציונלי נוצר אשר הרמה יורדת ל PTH-חסר ב

-paraמבלוטות ה PTH-והסיבה היא שהמגנזיום דרוש לשחרור ה, PTH-חסר כרוני של מגנזיום יכול לגרום לחסר ב

thyroid ודרוש לפעילות שלPTH באיברי המטרה .

נותנים עירוי -מגנזמיה -במקרים של היפו, קלצמיה יש לבדוק גם את רמות המגנזיום-קרה שבו יש ממצא של היפובכל מ

.של מגנזיום שמעלה מיד את רמת הסידן לערכים הנורמליים

2 .PTH בלתי יעיל

PTH במעי כתוצאה מחסר בויטמין ןשאינו מסוגל לסייע בספיגת סידD ,ליקוי במטבוליזם של ויטמין לאו בגלD ) כמו

). ספיקת כליות-באי

פוספטמיה -במצבים אלה ההיפו). PTH-שפועל בסינרגיזם עם ה( Dחסר בויטמין : המרכיב המרכזי במרבית המקרים

שלא ) secondary hyper-para(קלצמיה -בתגובה להיפו PTHכי הפרשה מוגברת של, קלצמיה-קשה יותר מהיפו

.פוספטמיה קשה-שמביאה להיפו, מגבירה את הפרשת הזרחן בשתן –מצליחה לעלות את רמת הסידן בדם

אי ספיקת כליות כרונית. א

)קלצמיה-תחת היפר(א .5סעיף , לעיל' ר

Dחסר בויטמין . ב

חסר תזונתי או מיעוט שמש )1

. Dזונתיים יווצר חסר בויטמין ואם בנוסף יש ליקויים ת, באיזורים רבים בעולם אין מספיק אור שמש

אז התגלו מקרים רבים של , ם מהגרים מהודו ופקסיטןפעה תיארו בשכונות עוני אנגליה כשהגיעו לשואת הת

. גריםוברככת בילדים ואוסטאומלציה במ

Dויטמין ה רכך שייצו, של השמש UV-יגה של חלק מקרני הגרים מונע ספהמלנין שנמצא בעור הכהה של המה

מגרעיני חיטה מלאה של המהגרים הייתה לקויה והלחם שהם צרכו הוכן התזונה . בעור של המהגרים נמוך

. את ספיגתו תאותו ומונע המשקיע, סידן במעי תשקושר fidic acidהרבה השמכיל


129 2008' סמסטר ב

בעיקר באיזורים בהם חסר אור, Dשל חסר ויטמין ) 25%(ב יש איזורים רבים בהם יש שכיחות גבוהה "בארה

אך אוסטאומלציה בקשישים היא , למזון תינוקות פתרה את בעיית הרככת בילדים Dתוספת של ויטמין . שמש

. עדיין תופעה חמורה בעיקר בקשישים שלא נחשפים מספיק לשמש וכאלה שאינם צורכים מספיק מוצרי חלב

, אך מדי שנה יש דיווחים מעטים של ילדים עם רככת, בארץ התופעה נדירה עקב ריבוי אור שמש ותזונה טובה

יש רגישות ( Dקלצמיה כבר ברמות לא גבוהות מדי של ויטמין -והסיבה לכך היא שיש אנשים שמפתחים היפר

).משתנה בין הפרטים השונים באוכלוסיה

Dליקוי במטבוליזם של ויטמין )2

תרופות נגד אפילפסיה והרבה מתרופות המרגיעות גורמות לאינדוקציה – פרכוסים-טיפול בתרופות אנטי )א

כך שנוצרת α-hydroxylase-1ומשנות את הקינטיה של , בכבד) P450(של אנזימי האוקסידציה

ונוצרים מטבוליטים פולריים נוספים שמופרשים hydroxy-cholesterol-25אוקסידציה מוגברת של

. בשתן

). הרי מבנה סטרואידי Dלויטמין(וגם של סטרואידים Dבחולים אלה רואים קטבוליזם מוגבר של ויטמין

ולכן המטופלים עלולים לפתח רככת , Dטיפול כרוני בתרופות אלו יגרום לדגרדציה מוגברת של ויטמין

.למרות חשיפה מספקת לשמש

ליקוי אוטוזמלי , Dוי דומה לחסר תזונתי של ויטמין הליק -Vitamin D dependant rickets – type 1 )ב

-secondary hyper-paraולכן , קלצמיה-מוצאים היפו. רצסיבי שמתגלה בשנתיים הראשונות לחיים

thyroidism ין מטבויכתוצאה מליקוי . פוספטמיה-והיפוD חוסר מפתחים רככת ורואים ילדים אלה

. )י אוסטאובלסטים"שקשור במינרליזציה של העצם שנוצר עזים נא( alkali phosphataseפעילות של

. סר המינרליזציהוהיא פיצוי לח -הפעילות המוגברת בעצם

. Dהשינויים בשלד מגיבים בצורה דרמטית כאשר נותנים טיפול במנות גבוהות של ויטמין

ולכן יש ייצור α-hydroxylase-1-מוטציה בגן שמקודד ל, ליקוי בפעילות –הפתוגנזה של התסמונת

. calcitriolמופחת של

1μg –כ נותנים רמות פיזיולוגיות "בד. או האנלוג הסינטטי שלו calcitriol, מתן מטבוליט פעיל: טיפול

יש לעקוב אחר רמת הסידן בדם – Dכאשר מטפלים בויטמין . יא להגברה של ספיגת הסידן במעישיב

. קלצמיה כתוצאה מהטיפול-כדי למנוע מקרים של היפר

לא אפקטיבי Dויטמין . ג

ספיגה במעי היעדר (1

קלצמיה נוצרת בגלל -ההיפו. פוספטוריה-והיפו, secondary hyper-para-thyroidism, קלצמיה קלה-יש היפו

steatorea – ויטמין. הפרשת צואה שומניתD הינו ויטמין שומני ומופרש בצואה.

, ות השומן קושרות את הסידןצחומ. ות שומן במעי שאינן נספגותציש ריבוי חומ –במעי בחולים עם בעיות ספיגה

במקרים רבים מוצאים גם רמות נמוכות של מגנזיום שתורם . סבוניפיקציה ומונועת את הספיגה של הסידןעושות

.קלצמיה-אף הוא להיפו


130 2008' סמסטר ב

2) Vitamin D dependant rickets – type 2

התגובה הנמוכה לויטמין . באיברי המטרה Dונובע מירידה ברגישות הרצפטורים לויטמין , type1-הליקוי דומה ל

D לכן בחולים אלה יש צורך בכמויות הרבה יותר . מתרחשת לעתים גם בגלל הפחתה במספר הרצפטורים

. type1-קלצמיה בהשוואה לטיפול ב-לטיפול בהיפו calcitriolגדולות של

ספיגה (פוספטמיה -קלצמיה ולהיפו-בה להיפובתגו calcitriolת של ובוהגים רמות רוא type2-ב, type1-בניגוד ל

.קלצמיה-גם בגלל פגיעה בעצמות וגם עקב היפו, type1-התסמונת יותר קשה מ). נמוכה של סידן וזרחן

pseudo-hypo-para-thyroidism. ד

. באיברי המטרה PTH-ליקוי גנטי נדיר אוטוזמלי דומיננטי שמתבטא ביציבות הרצפטורים ל

). GPCRעובד באיברי המטרה דרך G )PTHשל חלבוני αבתסמונת זו זיהו מוטציות בגן שמקודד לתת היחידה

וגם , Gs-α החלבון מהפעילות של 50%בחולים אלה מוצאים – α-1אחת מהן היא מוטציה , קיימות מספר מוטציות

. GPCRהפתולוגי גורם לעמידות גם להורמונים אחרים שפועלים דרך G-חלבון ה. Gs-αמכמות החלבון חצי

). hypo-thyroidism-ו hypo-gpnadism(ולהורמוני המין Thyroid horome-ולכן בחולים אלה רואים גם יציבות ל

. secondary hyper-para-thyroidismולכן מתפתח , para-thyroid-קלצמיה מביאה לפעילות יתר של בלוטות ה-ההיפו

כ החולים "בד. ומבנה שלד מיוחד, ולחלק מבני משפחתם יש ליקויים בגדילה, בחולים אלה

. ל צעירוקטרט בגי, פיגור שכלי, אצבעות באורך שווה, פנים עגולות, בעלי צוואר קצר, נמוכים

. הסיבה לשינויים בשלד לא ברורה לחלוטין

-לצמיה והיפוק-היפו, hypo-para thyroidism-רואים דמיון ל –מבחינה מעבדתית

. רציה לרמת הסידןוופבדם של חולים אלה מוגברת ללא פר PTH-רמת האך , פוספטמיה

ובדיקת PTHאחד המבחנים שניתן לעשות הינו הזרקת PTH-מלבד בדיקה של רמת ה

. בשתן cAMP-הפרשת זרחן ו

cAMP-ברמות הזרחן וה 30נקבל הגברה של פי hypo-para-thyroidsmבחולים עם

.PTH-לעומת זאת בתסמונת זו נראה עלייה קטנה מאוד בגלל יצבות הרצפטורים בכליה ל. המופרשות

pseudo-pseudo-hypo-para-thyroidism . ה

ללא , קלצמיה-ללא היפואבל pseudo hypo-para-thyroidism-כמו ב ליקויים בשלדותם אבחולים אלה רואים את

הדמיון הוא רק ש כך, PTHהחולים מגיבים באופן תקין להזרקת , בנוסף. פיגור שכלי וללא עמידות להורמונים אחרים

.במבנה השלד

.G-של חלבון ה αוגם פה מוצאים ליקוי בגן של תת היחידה , גם תסמונת זו אוטוזמלית רצסיבית

pseudo hypo-para-thyroidismר יש ובמשפחות מסוימות בחלק מבני המשפחה באותה שושלת אך לא באותו ד

.י החתמה גנטית"אפשר להסביר זאת ע. psueudo-pseudo hypo-para-thyroidismובדורות אחרים יש

. ורה שהוריש את האללהו גן באים לביטוי באופן שונה בהתאם לאללים של אות -החתמה גנטית

. בא לידי ביטוי מגיע מהאםש αהגן של תת היחידה

. thyroid-וה, בלוטת יותרת המוח, טובולי של הכליהה: וש רקמותללשההחתמה הגנטית של הגן מגיעה

. בשאר הרקמות מוצאים ביטוי שווה של האלל האבהי והאלל האמהי


131 2008' סמסטר ב

והביטוי יהיה של האלל , האלל של האב מושתק –היא על האלל האבהי אם המוטציה בגן -בשלושת האיברים לעיל

.ולכן התגובה תהיה תקינההתקין האמהי

ותהיה –הביטוי יהיה של הגן המוטנטי האמהי ו –הגן האבהי מושתק –לעומת זאת אם המוטציה היא באלל האמהי

. שלושת האיברים לעילבעמידות להורמון

.50%הפעילות תמיד תהיה –המוטציה רולמקאין חשיבות – בשאר הרקמות

hypo-para-thyroidism pseudo מורשת מהאםמופיע כאשר המוטציה

psudo-psuedo hypo-para-thyroidism השינויים בשלד נובעים מאחר ו. מורשת מהאבכאשר המוטציה-

. פעילות של שאר הרקמות עדיין לא מספיקה כדי לגרום לבניית תקינה של השלד 50%


132 2008' סמסטר ב

(אסתר שני – 23) –הזרחן והמגנזיום , משק הסידן

המשך -קלצמיה -היפו

3 .PTH overwhelmed

:מתרחש בשני מצבים כלליים. PTHי "איבוד סידן מהנוזל החוץ תאי מבלי יכולת פיצוי ע

מתרחשת כאשר יש הרס מסיבי של רקמות ותאים כמו במקרים של אי ספיקת כליות – פוספטמיה קשה וחריפה-היפר. א

ת של הכליה להפריש שילוב של שחרור מוגבר של זרחן מהשריר בגלל התרכובת הטוקסיות יחד עם חוסר יכול. חריפה

.של הזרחן בדם שגורם להשקעה של סידן ולהורדה מהירה של רמת הסידןהצטברות מביאה ל, את הזרחן

:גם במקרים של, פוספטמיה-קלצמיה שנגרמת מהיפר-מוצאים היפו

היפותרמיה

אי ספיקת כבד חריפה

tumor lysis )ה לטיפול כמוטרפי או כתוצאה מהמחלה עצמהבוהרס מוגבר של תאים בתג.(

). במצבים קשים(או לחילופין דיאליזה ,phosphate bindersגדי חומצה וי מתן נ"ע –הורדת רמת הזרחן בדם :הטיפול

.שיוכל לעלות את רמת הסידן PTHהבעיה היא שאין מספיק

pancreatitisעקב איבוד מהיר של סידן מהנוזל החוץ תאי. ב

ביניהם , מהלבלב משתחררים לדם אנזימים. חמור pancreatitisמהחולים עם 25%-קלצמיה מוצאים ב-והיפ

. ומורידות את רמתו לחומצות שומניות שקושרות את הסידןשמפרקות את השומנים ליפאזות ה

-הורמון שגורם להיפו( calcitoninלהפרשת thyroid-ון שמגרה את הגקגלומשתחרר pancreatitis-ב, בנוסף

. קלצמיה-מגנזימיה שתורמת להיפו-במקרים רבים מופיעה היפו). קלצמיה

-קלצמיה וחומרת ה-הפרוגנוזה גרועה מכיוון שיש קורלציה בין מידת ההיפו –ימים קלצמיה נמשכת מספר -אם ההיפו

Pancreatitis )ן בדם בימים הראשונים של ההתקףדלכן חשוב לעקוב אחרי רמת הסי.(

קלצמיה-הביטויים הקליניים של היפו

לעתים אין ביטויים קליניים ממש. מוסוקלרית גבוהה-אסטקיבליות נוירו ,

םלמשל א, טטניות לטנטיות שאפשר לגלות בבדיקה קלינית רגילהאלא

י קשירת שרוול של מכשיר לחץ הדם ומעלים את "גורמים לאיסכמיה ביד ע

. התכווצות של האצבעות באופן ייחודי – Trousseauש "סימן עיכול להופיע –לחץ הדם למספר דקות

יכולה להופיע כשמקישים על עור הפנים ליד אוזן – chvostekש "סימן ע -ייחודי נוסף סימן

כל , גבוהה-י ובגלל האקסיטבליות המאודהוא מאוד שטח facialis-ה. התכווצות שרירים חד צדדית

. הקשה על העור גורמת לגירוי של העצב

.יב לפהבקצות האצבעות וסב) נימול(הביטוי היחיד הוא פראסטאזיות לעתים יש טטניות גלויות ובמקרים אחרים

.שיכולה להביא לחנק larynx-וצות של הוהסכנה העיקרית בהן היא התכ. יכולות להופיע גם טטניות ממש


133 2008' סמסטר ב

ג.ק.שינויים בא, בקצב הלב, פגיעה בלב

תופעות פסיכיאטריות ופסיכוזות

ם במעייה של העצבים הסימפטטיוהבבגלל האקסיטביליות הג -כאבי בטן .

פוספטמיה-אופייני לחולים שסובלים גם מהיפר, בשכיחות גבוהה – קטרקט בעיניים.

ציפורניים ושיער יבשים, עור

כנראה בגלל היובש בעור בשכיחות גבוהה זיהומי פטריות.

טמיהפספו-קלצמיה עם היפר-שילוב של היפו

PTH ב. נמוך מגביר ספיגה של זרחן- hypo-para-thyroidism יש רמות נמוכות שלPTH , שבבעוד-pseudo hypo-

para-thyroidism ישsecondary hyper-para-thyroidism – הכלומר-PTH בחולים אלה אינו מסוגל לפעול באיברי

-י רמת ה"ענאבחן בין שני המקרים . PTHיש גירוי להפרשת יתר של ו ,ברצפטורים, Gהמטרה בגלל מוטציה בחלבוני

PTH.

טמיהפוספ-קלצמיה עם היפו-ילוב של היפוש

או ליקוי Dין מטפוספטמיה מורים על חסר בוי-קלצמיה והיפו-יפוהולכן , מגביר את ספיגת הסידן והזרחן Dויטמין

. Dבמטבוליזם של ויטמין

. והמטבוליטים שלו Dקביעת רמות ויטמין , PTHשל RIAי "האבחון הסופי ייעשה ע

וקביעת PTHהזרקת בעזרת pseudo hypo-para-thyroidismלעומת hypo-para-thyroidismתן להבדיל בין ני

. שמופרשת לשתן cAMPהכמות של

. cAMPלא נמצא הגברה בהפרשת PTH-מאחר ואין תגובה ל pseudo hypo-para-thyroidism-ב

משק הזרחן

:שמתחלקים באופן הבא' ג 700-1000בין באדם מבוגר יש

80%-85% בשלד

10% בשריר

5% ברקמות אחרות

1% בדם

שם הוא נמצא הן כיון חופשי והן בצורת אסטרים , תאי-זרחן הוא האניון שנמצא בכמות הגדולה ביותר בנוזל התוך

.פרוטאינים ונוקלאוטידים-ופפוס, פוספוליפידים, אורגניים

.Hydroxyapatiteאורגנית בצורת -הוא נמצא כתרכובת אי –בעצמות

.מעלה ומטה במהלך יממה 50%לה להשתנות בטווח של יכוהרמה בדם ו, הזרחן לא מבוקר באופן קפדני כמו הסידן

.0.8-1.4mmol/Lאו %2.8-4.5mgהריכוז התקין של זרחן בדם בבוגר הוא


134 2008' סמסטר ב

. ממנו קשור לאלבומין 10%ורק , רוב הזרחן בדם הוא חופשי

HPO4: אניוניםשני (אך בדם הזרחן מצוי בצורת מלח זרחן , אנו מבטאים את ריכוז הזרחן כריכוז אלמנטריH2PO4ו 2-

-1( .

HPO4מהאניון 4יש פי ) pH=7.4(תקין של הדם pH-ב. pH-היחס בין שני האניונים משתנה כתלות ב-2 .

י הגברת הספיגה "דם עורמון הגדילה מעלה את רמת הזרחן במכיוון שה, %4-6mgבין , בילדים רמת הזרחן גבוהה יותר

. בטובולי ובמעי

. גם בנשים בגיל הבלות רמת הזרחן בדם גבוהה יותר

:לזרחן חשיבות בתהליכים שונים

במבנה ההידרוקסי התקין בעצם

דרוש לממברנות התאים, ליפידים-ספוומרכיב של פ

פחמימות וחלבונים, משתתף במטבוליזם של שומנים

נמצא במבנה של חומצות הגרעין

פקטור בראקציות אנזימתיות רבות-משמש קו

נמצא בתרכובות עתירות אנרגיה)GTP ,ATP(

חשיבות ליחס הגומלין בין שני האניונים, בסיסי-בעל חשיבות במאזן החומצי.

בדם יש יותרHPO4H2PO4יש יותר מהאניון ) 5-6בו הוא pH-שה(אך בשתן , 2-

-1.

מרכיב את השליחים שניונייםcAMP ו-cGMP

חשיבת בסינטזת ה- calcitriol) 1זרחן משפיע על-α-hydroxylase כלייתי(

מקורות זרחן וספיגה במעי

.ובירקות) בשריר(בשר , דגים, אך בעיקר בחלב, זרחן נמצא בכל אבות המזון

.גרם זרחן ליממה 1-1.5דיאטה מקובלת מכילה בין , הדיאטה מערבית מכילה מזונות עשירי זרחן

-וכרוכה בפעילות בקו calcitriol-תלויה ב, נגד מפל הריכוזים(אקטיבית ספיגת הזרחן במעי היא שילוב של ספיגה

).תלויה בנוכחות הזרחן במזון(וספיגה פסיבית ) זרחן-טרנפורטר של נתרן

.אחוז הספיגה עולה –בדיאטה דלת זרחן . 70%-60%בין –אחוז הספיגה של הזרחן במעי מהמזון

ויסות הזרחן

calcitrol- זרחן-טרסנפורטר נתרן-הקוי ויסות "מווסת את הספיגה במעי ע.

.)הספיגה( טריםרפוסטרנ-מווסת את הקו calcitriol-וה, calcitriol-הוא משפיע על רמת ה, זרחן מווסת את עצמו

י "והירידה הזו מהווה הגנה מפני עליית הזרחן בדם ע calcitriol-רואים ירידה ב –פוספטמיה -במצב של היפר

. טרנספורטרים המשמשים לספיגת הזרחן במעי-עיכוב של הקו

הורמון ה-thyroid- מגביר ספיגת זרחן במנגנון שלא ברור עדיין.


135 2008' סמסטר ב

הפרשת זרחן

. בצואה מוצאים זרחן שלא נספג מהמזון וכן זרחן שמופרש למעי עם תאי המעי

. ית של הזרחן היא בשתןההפרשה העיקר

.מהזרחן שנספג מהמזון 2/3כשהתפקוד הכלייתי תקין מוצאים בשתן

). שעות 24(ליממה 600-1500mgההפרשה התקינה בשתן היא בין

. הטווח רחב מאוד ומשקף את השונות שבקליטת הזרחן מהדיאטה

.ההפרשה תהיה מרובה יותר –בדיאטות עשירות בזרחן

הספיגה בטובולי

. 95%-85%אך בטובולי חלה ספיגה חזרה של , פילטראט הגלומרולרי גבוהה משמעותיתכמות הזרחן ב, כמו בסידן

הגורם להפרשה מרובה של זרחן , פופסטמי-קלצמי והיפו-הורמון היפו( calitonin-ו PTHי "מעוכבת עספיגה טובולרית

).בשתן

כאשר מדובר , העיקרי של הספיגה הוא הטובולי הפרוקסימליהאתר . י ספיגה טובולרית"רמת הזרחן בדם מווסתת ע

.כימי-המתרחש נגד המפל האלקטרו, בתהליך אקטיבי

. זרחן שמחדיר יוני נתרן וזרחן לתא-טרנספורטר נתרן-קובקרום תאי הטובולי שפונים לחלל הטובולי ממוקם

שנמצא בקרום Na/K ATPaseי "שמושגת ע הפעילות של הטרנספורטר מותנית ברמות נמוכות של נתרן בתא

.הזרחן יוצא מהתא לפי מפל הריכוזים. לטראלי של התאים שמפריש יוני נתרן החוצה-הבאזו

מספיגת 85%-והאחראי ל, הוא העיקרי שבהםNPT2 (Na-P Transporter ): טרנספורטרים-מספר קועד היום זוהו

. הזרחן בכליה

. הוא החשוב והעיקרי בכליה NPT2aכאשר , מספר סוגים 2NPT-ל

. י שינוי במספר יחידות הטרנספורטר"ויסות הספיגה הטובולרית נעשית ע

. פוספטמיה-ולכן היפו, נראה הפרשה מוגברת של זרחן בשתן –כשיש הפחתה במספר היחידות

:הגורמים שמשפיעים על כמות יחידות הטרנספורטר

:ים את רמת הזרחן בדםשמורידגורמים

PTH - ה מוגברת של זרחן בשתןגורם להפרש, ה הטובולרית של הזרחןמעכב את הספיג .PTH גורם להפנמה ,

. ם לפירוקבה הטרנספורטר עובר לליזוזו, ברנה לציטוזול בתוך וזיקולוהמהממ לאנדוציטוזיס של הטרנספורטר

:פעולות מנוגדות לגבי משק הזרחן 2יש PTH-ל

מעלה את רמת הזרחן בדם .א

a. י הוצאת זרחן מהעצם "ע

b. באמצעות ויטמיןD שמגביר את הספיגה במעי.

).דיכוי ספיגה טובולרית(י הגברת הפרשתו בשתן "מפחית את רמת הזרחן ע .ב

–באדם בריא כאשר התפקוד הכלייתי תקין ולכן ,היא ההשפעה הכלייתית PTHשל ההשפעה הדומיננטית

PTH יגרום להורדת הזרחן בדם.


136 2008' סמסטר ב

phosphatonin – אחד החשובים . חלבונים שזוהו בשנים האחרונות כאחראיים לספיגה הטובולרית של הזרחן

הם פועלים בשני . אם כי ישנם גידולים שמפרישים אותם, מקורם באוסטאובלסטים. FGF23ביניהם הוא

:מישורים

o דומה לב - הספיגה בכליההקטנת-PTH ,23FGF ומוביל אותו לאנדוציטוזיס של הטרנספורטרגורם

.)פוספטמיה-היפוומכאן (לפירוק בליזוזום

o עיכוב ההידרוקסילציה של ויטמיןD המנגנון של עיכוב ההדירוקסילאז של ויטמין -בטובוליD אינו

.calcitriol-המקטין את סינטזת עיכוב ההדירוקסילציה . ברור

:את רמת הזרחן בדםים עלגורמים שמ

יותר יחידות . לקרום התאמתוך הציטוזול ספורטריםגורמת להוצאת הטרנ זרחןדיאטה דלת –נמוכה זרחןרמת

.לספיגה הטובולרית לעלות טרנספוטר גורמות

Calcitriol - עליה נראה –בדם ירידה ברמת הזרחןכאשר יש

בספיגת הזרחן וכתוצאה מכך הגברה , calcitiol-בסינטזת ה

הגבוהים יחד עם הפוספט caclitriol-הסידן וה. והסידן במעי

, PTHשל סינטזה ושחרור down-regulation-הנמוך יביא ל

התוצאה . ה ברמת הזרחן בדםלעליותגרום לעליה בספיגה הטובולרית של זרחן ו, תרד PTH-רמת הכלומר

. ללא שינוי משמעותי ברמת הסידן בדםעלייה ברמת הזרחן : הסופית

לווסת את הספיגה הטובולרית לפי צריכת הזרחן לצרכי הגוף לכליה יכולת מובנית .

או ילדים בגיל הצמיחה, דיאטה דלת זרחן, הנקה, הריון: תתרחש עליה בספיגה הטובולרית במצבים של.

ובמחלות כליה, זרחןדיאטות עשירות ב, האטה של הגדילה תתרחש ירידה בספיגה הטובולרית כשיש .

הפרעות במשק הזרחן

זהו הגורם ( שרובם נגרמים מליקוי בספיגה הטובולרית של הזרחן, פופסטמיה מופיעה במצבים נרכשים ומולדים-יפוה

. טמיהפספו-ולכן להיפו, איבוד מוגבר בשתןשמביא ל) העיקרי שמווסת את רמת הזרחן בדם

:ליקוי במינרליזציה בעצמות מתבטא ב

התגרמות של האין מצב שבו –) במבוגרים( ומלציהאאוסט-osteoid החדש שנוצר במהלך ה-remodeling.

רככת)rickets ,של אך הנזק יותר קשה כי הפרעה במינרליזציה היא גם של עצמות וגם, דומה הליקוי ).בילדים

עצמות הגפיים קצרות ועקומות כי הן לא מסוגלות לשאת –ים ברככת לפאם לא מט. סחוס באפיפיזות הגדילה

.פגיעה בהתפתחות שינייםויש סובלים משברים , הילדים נמוכים, המכני של המשקלאת הסטרס


137 2008' סמסטר ב

פוספטמיה-היפר

.עולה בדםו ורמת ,י גורמת לרטנציה של זרחןלפגיעה בגלומרו, הינה אחת הסיבות העיקריות אי ספיקת כליות .א

, תהיה ספיגה מוגברת PTHוכשחסר , מקטין את הספיגה הטובולרית hypo-para-thyroidism – PTH .ב

. ומכאן עליה ברמת הזרחן בדם, הקטנה בהפרשה בשתן

-שמביאה לספיגה מוגברת ולהיפר, בכליה PTHיש יציבות של – pesudo hypo-para thyroidism .ג

.פוספטמיה

מגבירה את ספיגת הזרחן במעי – Dהרעלת ויטמין .ד

במעי) והסידן(מגביר את ספיגת הזרחן – calcitriol-עליה ברמת ה .ה

הורמון גדילה שמביאה להפרשה מוגברת של, פלזיה או אדנומה של ההיפופיזה-נגרמת מהיפר – acromegaly .ו

. ל זרחן במעי ובטובולישמגביר את הספיגה ש

tumor lysis ,pyro-toxicosis, )אומהרט(פירוק שריר – עליה ברמות הזרחן .ז

.מגביר את ספיגת הזרחן במעי -thyroid-הורמון ה .ח

.נוגדי זרחן או דיאליזה phosphate binderי "הורדת רמת הזרחן ע: הטיפול

. קלצמיה תהיינה לכך השלכות-פוספטמיה מתלווה היפו-אך מכיון שלהיפר, קליני פוספטמיה עצמה אין ביטוי-להיפר

פוספטמיה-היפו

. %1mg-יורדות ל מות הזרחןפוספטמיה מוגדרת כשר-היפו

מופיעה לאחר אכילה מרובה של פחמימות או עירוי של -בינונית/קלהפוספטמיה -היפוcarbohydrates .

שם הוא , מעבר של זרחן מהנוזל החוץ תאי לתאים, מידור, יש חלוקה, אין שינוי ברמת הזרחן הכללית בגוף

. משתתף במטבוליזם של פחמימות

רמת הזרחן ירידה באין . תי ובמתן רב של ביקרבונטמוצאים באלקלוזיס נשימ -פטמיה בינוניתספו-היפו

. זרחן מהדם לתאיםשל יש מעבר , הכללית

, )גליקוליזהאחד מאנזימי ה( phospho-fructo-kinaseבאלקלוזיס נשימתי יש פעילות מוגברת של האנזים

. )ATPהזרחן נכנס לתאים ליצירת ( ורך הרבה פוספטגליקוליזה שצמסלול היש הפעלה מוגברת של מכיוון ש

:פוספטמיה מופיעה במצבים רבים-היפו

hyper-para-thyroidism – המביא לעלייה ברמת הPTH ה הטובולריתשמדכא את הספיג .

אוסטאומלציה ורככת כתצואה מחסר של ויטמיןD – של זרחן במעיה יש הפחתה בספיג

steatorea – ויטמין , הפרשה מרובה של שומנים בצואהD ויפחית את , ולכן יופרש ולא ייספג, שהוא שומני

.הספיגה של הזרחן במעי

מחלות מעי שלmalabsorption – ביניהם ליקוי ספיגה של הזרחן ,ספיגה שונים ייקיימים ליקו

גורמת לירידה ברמת הזרחן במנגנון שאינו ברור -מגנזמיה-היפו .

מחלות טובולריות ,Fanconi syndrome – הפרשה מוגברת של זרחן בשתן.


138 2008' סמסטר ב

:שתי מחלות גנטיות שהמנגנונים שלהן התבררו לאחרונהנתאר

X-X-linked hypo-phosphatemic ricketsאו Vitamin D resistant Rickets. א

. דומיננטית X-linkedוהתורשה היא , 1:20,000שכיחות של ב היא מופיעה, זוהי המחלה הנפוצה ביותר שגורמת לרככת

. בכליה Dכלומר יש פגם בויסות של ההידורקסילציה של ויטמין , בדם נמוכות calcitriol-בחולים אלה רמת הזרחן וה

נמוכה וגם רמת calcitrol-גם רמת ה –ות סאך בגלל פגם בוי, הנמוך היה אמור להגביר את ההדירוקסילציה ןהזרח

. הזרחן נמוכה

phosphatonin (23FGF .)-שתפקידו לפרק את ה PHEXפפטידאז -הפגם הוא באנזים אנדו

שגם הוא מיוצר באוסטאובלסט וגורם ( 23FGF-מפרק חלק מה) שמיוצר באוסטאובלסט(באופן תקין האנזים

וון מכי. נה כדי לגרום לספיגהרטר בממברטרנספו-קומספיק יחידות ונותרות, )טרנספורטר-לאנדוציטוזיס של הקו

פעיל ביתר ומוריד Phosphatonin-ולכן ה – 23FGFהוא לא מצליח לפרק את –שבמחלה זו האנזים מוטנטי

.טרנפורטר-דרסטית את כמות יחידות הקו

ולכן במחלה זו רואים גם הפרשה מוגברת של זרחן בשתן calcitriol-גם גורם לעיכוב בייצור ה phosphatonin-ה

. נמוך calcitriol-וגם ה) הקטנת רמת הזרחן בדם(

הרככת במחלה זו נגרמת לא רק בגלל רמה . הילדים סובלים משברים ושאר סממני רככת –טאת ברככת בהמחלה מת

מחלת העצם נעלמת רק calcitriol-י תוספי זרחן ו"מאחר וכאשר מטפלים בחולים ע – calcitriol-נמוכה של זרחן ו

. י האוסטאובלסטים שמפריעים למינלריזציה של העצם"מאמינים שיש גורם או גורמים שמופרשים עולכן . בחלקה

. כנראה שיש פגם אינטרינזי גם באוסטאובלסט שגורם להפרעה במינרליזציה

Autosomal dominant hypo-phosphatemic rickets. ב

, הפרשה מוגברת של זרחן בשתן, נמוך בדם calcitriol-פופסטמיה ו-היפו –דומים למחלה לעיל המאפיינים למחלה

. וליקוי במינרליזציה

).23FGF )Phosphatonin-למוטנטי גן מדובר ב, 2000הגן שאחראי למחלה התגלה רק בשנת

פעילות ביולוגית מוגברת של : התוצאה. PHEX פפטידאז-י האנדו"עמיד בפני הפירוק ע 23FGFכתוצאה מהמוטציה

. פוספטמיה-היפוגורם לשמעכב את הספיגה הטובולרית של הזרחן ולכן 23FGF-ה

:נגרמת ממספר סיבות) %1mg-רמות זרחן הנמוכות מ(פוספטמיה קשה -היפו

השכיחות הגבוהה ביותר – בייחוד בשלב הגמילה, אלכוהוליזם כרוני.

מאחר ואלכוהוליסטים מקבלים את ( טמיה מורכבות וכוללות דיאטה דלת זרחןפספו-הסיבות להיווצרות ההיפו

. הם סובלים מהקאות שלשולים. )מרבית הקלוריות שלהם משתיה

.הוא מקטין את הספיגה הטובולרית של הזרחן –לאתנול עצמו אפקט פופסטורי

הזרחן עובר שבו ,ונטילציה שגורמת לאלקלוזיס נשימתי-מהיפרבשלב הגמילה אלכוהוליסטים סובלים לרוב

.וז שצורך זרחן כדי לעבור את הפוספוריליציה שלוכטיפול ראשוני נותנים גלוק. תאי לתאיםמהנוזל החוץ

זרחן נכנס לתאים לצורך יצירת ,שוב – אצידוזיס שמקבלים טיפול גלוקוז ואינסולין-חולי סכרת עם קטו

.מטבוליטים של גלוקוז


139 2008' סמסטר ב

וזיסלאלק( .טמיה קשהפוספ-ע היפותוך דקות יכולה להופי – ונטילציה קשה שגורמת לאלקלוזיס קשה-היפר

.)פוספטמיה קשה-מטבולי לא גורם באותה מידה להיפו

היה ניתן לאלקלניזציה לחולי כיב פפטיהטיפול – הידרוקסיד-טיפול באלומיניום .

. קושר את הזרחן במעי ומונע את ספיגתו, phosphate binderהוא דהידרוקסי-האלומיניום

, אי ספיקת כליות כרוניתאך עדיין נותנים אלומיניום הירוקדיס לחולים עם , כיום יש טיפולים אחרים לחולי כיב

. הקטין את הספיגה במעילהידרוקסיד ניתן כדי -וםיהאלומינו, הרחן גבוהלהם רמת ז

. טמיה קשהפספו-אפשר לגרום להיפו –אם נותנים את התרופה במינון גבוה מדי : הבעיה

התערובות שניתנות מכילות חומצות אמינו. שניתנת לחולים קשים אחרי ניתוחים מסובכים הזנה תוך ורידית ,

-אפשר לגרום להיפו –אם לא מוסיפים זרחן . מינרלים וריכוז גבוה של גלוקוז, ויטמינים, שומנים קצרים

.פוספטמיה קשה

.לעלייה ברמת הזרחן בדם, במהירות לשיפור במצברוי תרכובות זרחן שמביאות עי: פוספטמיה קשה-טיפול בהיפוה

טמיה מבחינה קליניתפפוס-נזקי היפו

ליקוי בהתגרמות של העצם(הנזק העיקרי לאחר חסר ממושך של זרחן הוא בעצמות -עצמות(

מנזק למערכות אנזימתיות ולכן המוליזה הכתוצא -ליקוי באריתרוציטים.

אך אלו ביטויים לא ספציפיים – חולשה וכאבי שרירים.

כתוצאה מפגיעה ) תרדמת(במקרים קיצוניים יכול להופיע נזק מוחי כמו בלבול ואפילו קומה -קומה /נזק מוח

.בייצור תרכובות עשירות אנרגיה במוח

משק המגנזיום

לקרוא לבד


140 2008' סמסטר ב

(קרסיק – 21)השמנה

BMI =Weight/Height2 – ביחידות מטריות.

18-25 – נורמלי

25>BMI- עודף משקל

30>BMI- השמנת יתר

40>BMI – כרוכה בתחלאה ותמותה(השמנת יתר חמורה(

).'לא לאסייתים וכיוב(רק לללבנים , השיטה לא מתאימה לכלל האנשים

.יש חשיבות למיקום השומן ולא רק לכמות השומן

. השומן הבעייתי הוא זה שמצטבר ברקמת הבטן

השמנהשכיחות ב עליה

ב שמתארת "משמאל מפה של ארה

. 1988משנת ) BMI>30(השמנת יתר

או פחות 10%-ברוב המדינות היו פחות מ

.30-שגבוה מ BMIאנשים עם 14%-מ

). מימין( 2001נשווה לאותה מפה משנת

!30-הגבוה מ BMIתושבים עם 25%-ב יש יותר מ"ם ארהבמדינות דרו

.סובלים מעודף משקל חמור 6-11מהילדים בני 25% –בקרב מתבגרים , כיום

.שנוצרות עקב השמנת יתר, רואים היום מחלות בילדים שלא ראו בעבר

עליה בשכיחות הסכרת

.30-שגבוה מ BMIבקרב אנשים עם 30%-ל 15%-מ: נצפתה עלייה בשכיחות הסכרת -בשנים האחרונות

-שיעור התמותה בקרב גברים ונשים כתלות ב –משמאל

BMI .


141 2008' סמסטר ב

השמנת יתר כרוכה בתחלואה

עלייה באירועים וסוקלריים מוחיים

מחלות לב ויתר לחץ דם

סכרת

ליפידמיה-דיס

הפרעות פסיכולוגיות

בעיות נשימה

מחלות פרקים

בעור זיהומים פטרייתים

הפרעות במחזור שמקשות על כניסה להריון – בעיות גניקולוגיות

סרטן

RR סרטן השד – נמוך

.מנשים רגילת 1.5כלומר פי , מבנשים רגילות 50%-לתחלואה בשים בעלות עודף משקל גבוה ב RR-ה – סרטן שד

–כשמדובר בהשמנה אך . הגורם אחראי למקרים נדירים של סרטן –כשגורם הסיכון מאוד נדיר . גבוה מאוד AR-אך ה

. בסרטן שאחראי לחלק עצום מהתחלואהביותר גורם סיכון שכיח זהו

.בגלל השכיחות, AR-אלא בגלל ה, RR-כלומר השמנת היתר לא מסוכנת בגלל ה

RR סכרת -גבוה

-הפרהאותם אנשים בעלי לו .השמנה היא הסיבה הישירה לסכרת בקרב אנשים שיש להם נטייה לסכרת -סכרת

. הם לא היו מפתחים סכרת –לא היו משמינים זיציה לסכרת דיספו

.גם בגילאים מבוגרים, כמעט ואין סכרת -תקין BMIבאנשים עם

!מהנשים 90%ומעל , מהגברים 40%מעל -מפתחים סכרת בשיעור גבוה 35-גדול מ BMIבעלי

. רזים בהשוואה לאנשים 2זו הסיבה שהתמותה של אנשים שמנים גבוהה פי

שנה ההשמנה הפכה למגיפה של העולם המערבי 20-תוך כ.

צריכת האנרגיה

. שיווי המשקל בין האנרגיה היוצאת לאנרגיה הנכנסת השתבש, היחס

. קלוריות ביום 912,500מדי שנה אנו צורכים

.קלוריות 4050-יש צורך רק ב –כדי לעלות חצי קילו במשקל

, נעלה חצי קילו בשנה –שך שנה ממדי יום בקלוריות יותר 11אם נאכל

.של צריכת האנרגיה ביום 0.4% -כלומר מדובר בטעות קטנטנה


142 2008' סמסטר ב

מערכת ההיזון הבקרה

זוהי מערכת של היזון . המערכת המרכזית שממוקמת במוח מאוד מדויקת

.חוזר ששולטת על הוצאת והכנסת אנרגיה

המערכת –כאשר לא אכלנו תקופה ) -satiety( מנגנון דיווח של שובע

. ומורידה את הוצאת האנרגיה, שממוקמת בהיפותלמוס מגבירה את התיאבון

. positive energy balanceמתקבל

, רקמת השומן משמשת כמחסן ) -adiposity( מנגנון דיווח של מאגרים

, ומןמודיעים שיש מספיק ש, החומרים מגיעים למוח. ומשחררת לפטין ואינסולין

איזור הבקרה על . רמות הלפטין והאינסולין יורדות, אנו מוציאים אנרגיה

.המאגרים נצמא בגזע המוח

השילוב של אותות השובע ואותות אודות מילוי

.המחסנים גורמים להומאוסטזיס

וניסוי פאראביזיוס הורמון הלפטין

ob/obעכברי

אך כבר לפני שנים , שנה 15-ההורמון מוכר רק כ

, השמנים לחיה אחרת ob/obרבות חיברו את עכברי

. כך שהדם עובר בין שתי החיות באופן חופשי, רזה

. החיה השמנה מרזה: התוצאה

חסרה היכולת לייצר את החומר בדם שמדווח לה שהיא שמנה ob/obכלומר לעכברי

כ מצאו "רק שנים אח(הלפטין , צליחו למצוא את החומראך לא ה, וצריכה להפסיק לאכול

).את החומר

db/dbעכברי

והחיה , החיה השמנה נשארה שמנה – db/dbהפעם עכברי , כשביצעו את הניסוי שוב

. הרזה מתה מרעב

.אין להם בעיה בייצור הלפטין, db/dbהרצפטור ללפטין פגום בעכברי : המסקנה


143 2008' סמסטר ב

מסלול ההורמון בגוף

הוא -מלא ) adipocyte(כשתא שומן

ההורמון . משחרר את ההורמון לפטין לדם

ומגיש , נקשר לרצפטור שנע בסרום הדם

את הלפטין לרצפטור ממברנלי במוח

, הלפטין נכנס למוח). BBB-עובר את ה(

. ונקשר לרצפטור נוסף על ההיפותלמוס

ועם , הרצפטורים הללו יושבים בזוגות

) JAX dimer(הקישור יוצרים דימר

ואז הוא מסוגל להיכנס לגרעין התא ולגרום לביטוי של גנים המקודדים לחלבונים שונים המהווים שליחים , שעובר זרחון

).מורים לאכול פחות(שניוניים של הלפטין שמשפיעים על המצב האנבולי

ממברנלי -חלק טרנס, אית-חלק חוץ: חלקים 3לרצפטור יש כאשר, בכל פעם מתבטא רק חלק מהרצפטור ללפטין

.וחלק ציטופלזמתי

הרצפטור נע בסרום –כאשר מתבטא רק החלק הציטופלזמתי

ות תאי המוחנרהתא נמצא על ממב –ממברנלי -החלק הטרנס+ כאשר מתבטא החלק הציטופלזמתי

הרצפטור ממוקם על ממברנת ההיפותלמוס ויודע לשפעל ביטוי גנים –כאשר מתבטאים כל שלושת החלקים

.בגרעין

פגמים שונים בלפטין

תתרחש –חסר מלא של לפטין severe obesity.

אך פחות חמורה, עדיין עלולה להתרחש השמנה – חסר חלקי של לפטין.

עמידות ללפטין

o לחיות המכונותNZO למרות שרמת הלפטין שנמדדה בפריפריה הייתה והן השמינו מאוד, נתנו לאכול

. תקינה

. לא השתנתה) שהייתה תקינה(הרמה של הלפטין –כאשר הזריקו להן לפטין לפריפריה

.החיות ירדו במשקל –את הלפטין למוח להן כשהזריקו

. לריוויון מסוים הגיעהרצפטור מ/מערכתהבשלב מסוים ו, רצפטור-המעבר של הלפטין תלוי –ההסבר האפשרי

.על המוח ואין השפעה של הלפטין, BBB-ההלפטין את אין מעבר של –ן למרות העלייה ברמת הלפטי, ם הזמןע

לפטין משפיע לא רק על ה-intake אלא גם על ה-outtake


144 2008' סמסטר ב

בלפטין הומני חוסר

ניסו למצוא את הלפטין , לאחר שמצאו את הלפטין בעכברים

.עודף משקל חמורבילדים בעלי

ג"ק 30הוא שקל – 3כשהילד היה בן



ןיהשליחים המשניים של הלפט

:הלפטין מגיע למוח ומפעיל שליחים משניים

Anorexigenic )מדכא תיאבון(

o מעלה את רמתPOMC – רסור לוקפר-ACTh ו-α-MSH )Melanocyte Stimulating Hormone(–

)MC4 )MelanoCortinשמפעיל רצפטור

o CART

Orexigenic )מעורר תיאבון(

o מדכא ייצורNPY )NeuroPeptide Y (שמעודד תיאבון

o AgPR – Agouti protein

o MCH

לפטין גורם לירידה ב-AgPR ולעלייה ב-α-MSH ולירידה ב-NPY – הבלאנס הזה הוא הקריטי.

Agouti mutation

Agouti mouse – אך העכברים המוטנטים הם שמנים , עכברים רגילים הם בצבע כהה. עכבר בעל גוון כתמתם

. וכתמתמים

Agouti protein מתחרה על הרצפטורMC4 עםα-MSH . כלומר כשרמתAgPR אין קישור –גבוההAcTh , אין דיכוי

. החיה נשארת רעבה למרות שאכלה -של התיאבון

והוא מתחרה על הרצפטור , ביתר AgRPמיוצר -במוטנטנים

. ומונע את תחושת השובע

החלבון הזה קיים בכלל הפרטים אך במוטנטים הוא מיוצר

.ביתר

MC4R-מוטציות ב

זוהי המוטציה הגנטית השכיחה ביותר בהשמנת יתר בבני

.אדם


145 2008' סמסטר ב

יש מערכות נוספות של איזון המשקל

) -המוצג בתרשים משמאל(בנוסף למודל הפשוט שתיארנו לעיל

יוצאים מסרים לאיזורים נוספים שמאפשרים השפעה של חומרים

יש שחקנים רבים שכל ', וכו, MSH ,CRH, אורקסין –נוספים

.אחד מה משפיע על המסרים שיוצאים מהמוח

:השובענחבר למגנוני הדיווח של

תריסריון ל, אוכל מגיע לקיבהה -כאשר אנו אוכלים

)duodenum( הגסואז למעי ,ולשאר המעי הדק .

ויות עילמופרשים הורמונים שאחראיים על פ -במהלך המעבר במסלול

אך גם , תנועת המעי והעברת האוכל קדימהאך בעיקר על , שונות

.גורמים לתחושת שובע

םהם מקני –לאיזור גזע המוח , כשההורמונים הללו מגיעים למוח

נותנת את – ובע יחד עם המערכת של הלפטין והאינסוליןתחשת ש

.הסיגנל הסופי

Ghreline – ת כשעה יורדרמתו . מופרש מהקיבה כשרעבים

.שאוכליםלאחר

CCK – שגורם , וצות כיס המרהוגורם להתכ, מופרש מהמעי הדק

.חומר השובע הראשון, הקיבה להפרשת מיצי

GIP ,Molutin ,1GLP ,2GLP ,Oxyntomodulin ,

Neurotensin ו-PYY – לכולם תפקיד בהפרשת מיצי עיכול.

1GLP ,Oxyntomodulin ו-PYY הם (גם גורמים לשובע

).וגם מהמעי הגס מופרשים גם מהמעי הדק

Ghrelin

. GHהגורם להגברת צריכת המזון ולהפרשת , חמצות אמינו 28חלבון בעל

. ומתן כרוני שלו יביא להשמנה, רמתו יורדת כשעה לאחר שאוכלים

.הה במקרי אנורקסיהווגב, רמתו נמוכה בהשמנה

.לאורך יממה Ghrelin-גרף של רמות ה -למעלה

. התחתון בגרף –נשווה לרמת הלפטין

לפטין נקבע . Ghrelin-צהריים כמו ב/אין שינויי בוקר, יב במהלך היוםהלפטין יחסית יצ

. פ רמת השמנה באופן כללי"בעיקר ע


146 2008' סמסטר ב

תוצאות מחקר של דיאטה באנשים -משמאל

לפני Ghrelin-בהם בדקו את רמות ה, שמנים

. הדיאטה ואחריה

, עלו אחרי אובדן המשקל Ghrelin-רמות ה

. כלומר הגוף מאותת שהוא זקוק לעוד מזון

באנשים לפני ואחרי Ghrelin-רמות ה -מימין

. ניתוח לקיצור קיבה

.Ghrelin-הייתה עלייה ברמות ה –שוב

CCK- CholeCystoKinin

תחושת השובע מאוד ( ומשך הארוחה התקצר, כך שכמות המזון שהם צרכו ירדה, לחיות CCKהזריקו 1974בשנת

). מהירה

CCK מופרש כשהאוכל מגיע לתריסריון)duodenum (וגורם לשובע.

כלומר המידע לכיס המרה מגיע דרך מערכת העצבים , נמצאים בקצות מערכת העצבים בתריסריון CCK-רצפטורים ל

והמידע עובר , צבבים את המעיי נוירונים שמע"ע, ככל הנראה יש השפעה של ההורמון ברמת המעי עצמו. ולא דרך הדם

.ולא דרך הדם, למוח vagus-דרך ה

PYY – Peptide YY

רמתו יורדת . במעי הדק והגס Lי תאי "מופרש ע, חומצות אמינו 36חלבון בעל

.רמתו נמוכה בהשמנה. מגיע למעי ןבזמן צום ועולה כחצי שעה לאחר שמזו

.ולדכא תיאבון NPY-אמור להתחרות עם ה, NPY-דומה למבנהו

PYY כמו ה-Oxyntomodulin נמצא בפיתוח כתרופות להורדת תיאבון.

G-LP1 – Glucagon-like: כיום יש תרופה אחת שמשמשת להורדת התיאבון

Peptide1 שגורמת בין היתר לירידה , והיא ניתנת בזריקה כתרופה לסכרת

. במשקל

המנגנון של בנתיש בעיה בהPYY : לכאורהPYY 2אך מכיוון שהוא נהרס תוך . למוח וגורם לתחושת השובע מגיע

.הוא צריך לעבוד מקומית, אין לו אפשרות להגיע למוח, י המעי"דקות ע

אז איך הוא גורם מיד להפסקת , לשם האוכל מגיע שעות אחרי שהוא נאכל, מצד שני הוא מופרש מתאים במעי הגס

?התיאבון


147 2008' סמסטר ב

לסיכום

, רקמת שומן מפרישה את הלפטין: המודל הפשוט

.POMCומעודד הפרשת , NPY-ו AgPRשמדכא ייצור

החומרים המופרשים מגיעים לנוירונים ברמה שנייה עם

ובמקביל מופרשים ממערכת העיכול , שחקנים נוספים

ומדכאי תיאבון ) Ghrelin(חומרים מעודדי תיאבון

)PYY .(

ביניהם (לבונים שונים ח 60-רקמת השומן מפרישה כ

לכל אחד מהם אפקטים שונים כגון . TNF-α ,6-ILאך גם ) לפטין

).המביאה לסכרת(עמידות לאינסולין

תאים ברקמת השומן המרכזית מפרישיםTNF-α שגורם לעמידות

. לאינסולין

תאי שומן בפריפריה מפרישיםadiponectin גורם לעלייה אשדווק

. ברגישות לאינסולין

.מכאן הסכנה הגדולה שבהשמנה מרכזית

הורמונים יותר מסתםה שמפרירקמת השומן

:תא השומן מפריש חומרים שונים

PAI-1- שהיים את מערכת הקרגבירחומרים המ

angiotensinogen- לחץ דםקשור בויסות

אדהזיה של תאי דם לבנים לאנדוטל חומרים המעודדים

.וגורמים לדלקות

11 אנזים-β-HSD1 חומר גלם לא (הופך את הקורטיזון ש

ככל . קורטיזול הפעיל שגורם לסכרתההורמון ל) פעיל

. ייצור יתר של קורטיזול יש –שיש יותר שומן

).יםנמצא בשרירהאנזים , הופך קורטיזול חזרה לקורטיזון β-HSD2-11 האנזים(

Adiponectin– מונע דלקת , במאקרפוגים הצטברות שומן נעומ, לחץ דם משפיע על, ת לאינסוליןומעודד רגיש

-NFדיכוי של י"ע( TNF-α-ו CRP ,6-IL מדכא הפרשת, מונע נדידה והתמיינות של תאי שריר חלק, בדופן התא

kappa-b( ומגן מפני טרשת ערקים.

.בנשים adiponectinויש יותר הפרשת , מופרש מתאי שומן צעירים בפריפריההוא


148 2008' סמסטר ב

יש לרדת במאזן האנרגיה –על מנת לרדת במשקל

לפטין עובד על שינויים קצב המטבולי במנוחה

:משלושה גורמיםהוצאת האנרגיה מורכבת

מוגנזהתר, 15%-10% –יצירת חום.

רוב האנרגיה במנוחה משמשת למשאבת -70%-60% – וחהיסודי במנקצב מטבוליNA/K ATPase . אנשים

.רזיםצפויים להיות יותר –אנזים לא יעיל -אנשים אם איזו, שמניםצפויים להיות –עם משאבה יעילה

30%-20% –פעילות גופנית

טיפול

מונעת , עובדת בצורה דומה לתרופות פסיכיאטריות. תרופה שגורמת לתחושת שובע – (סיבוטרמין)רדוקטיל

re-uptake אפינפרין הם חלק מהשחקנים המשניים שקשורים בתחשת -סרוטונין ונור. אפינפרין-של סרוטונין ונור

.כי היא מביאה ליתר לחץ דם ,רק לשנתיים טיפולאושרת מהתרופה . השובע

י "וכדי להיספג בתא עליו להפוך לחמצות שומן חופשית ע, שומן הוא טריגליצריד. עיכוב האנזים ליפאז –קסניקל

והשומן יוצא בצואה , מונעת את הספיגה של השומן, פשיותוהתרופה מונעת את הפירוק לחוצות שומן ח. פאזלי

).שהופכת רכה מאוד(

.רוב החולים מפסיקים את הטיפול עקב תופעות הלוואי

1תרופה שעובדת על הרצפטורCB של ה-endocannabinoid – חסימה של הרצפטור גורמת לירידה בתיאבון

ב אך מאושרת "התרופה הזו לא אושרה לשימוש בארה). ולמצב רוח טוב, חשיש גורם לתיאבון(ולדיכאון

.בישראל

ניתוח קיצור קיבה

vertical banded gastroplasty – השארת צינור צר שמאפשר מעבר של מזון מועט מאוד, שידוך הקיבה.

ASGB – ניתן לפתוח את הטבעת באופן סלקטיבי. מיקום של טבעת בקיבה שמאפשרת מעבר מוגבל של מזון.

BPD-DS – זה גורם לשלשולים ולבעיות ספיגה של המזון. וגם עוקפים את התריסריון, גם הופכים את הקיבה.

RYGBP – מאשר ב יוצרים צינור ומעקף פחות דרמטי של התריסריון, חותכים את הקיבה-DS-BPD.


149 2008' סמסטר ב

(נחום ויסמן – 24)מבוא לתזונה

.אנו יכולים לעשות בה שינויים מבלי לשנות את מאפייני המערכת –יש גמישות –י מחלה "אם המערכת לא מופרעת ע

:המערכת שומרת על הומאוסטזיס בכמה רמות

סביבה על סביבה פנימית קבועה)pH ,תאייםריכוזי מלחים חוץ ותוך , לחץ אוסמוטי(

ברמה כלל גופית

o משקל קבוע

o גוף קבועה' טמפ

o מלחים שומן ושריר קבועים, כתוצאה מההידרציה הקבועה, מים(הרכב גוף קבוע.(

o ריכוזים קבועים של מרכיבים ביוכימיים חוץ ותוך תאיים

ההנחה היא שכמות –אם האדם שומר על משקל גופו לאורך שנים –אם המערכת נמצאת בשיווי משקל אנרגטי

.האנרגיה הנכנסת שווה לכמות האנרגיה שיוצאת

.מוציאים יותר אנרגיה ועדיין אין שינוי במשקל/הגמישות המטבולית מאפשרת לכך שיש ימים שבהם צורכים יותר אנרגיה

.ומקבלת סיגנלים מכלל הגוף, המערכת המרכזית שמבקרת את התהליכים הללו נמצאת במוח

Uncoupling proteins

בתהליך הצימוד של מעבר האלקטרוניםי התערבות "עלעלות את ההוצאה האנרגטית בחיות מצאו שאפשר

. ליצירת חום ATPיש יכולת לעשות דיסוציאציה בין יצירת –לרקמת השומן החום בחיות . במיטוכונדריה

).השוניםשם נשרפים מרכיבי המזון (לא נמצאה מקבילה כזו בחלבוני המיטוכונדריה -באדם

קיימות מספר גישות לאופן הבקרה של המוח

Sensing metabolite – חומצות אמינו בדם/שומן/המוח יודע לזהות את רמת הסוכר. )glucostatic /lipostatic

/aminostatic(

Peripheral tissue-brain interaction - איברים פריפראליים מעבירים סיגנלים למוח.

o אדיפונקטין, לפטין(משחררת מרכיבים רבים שמגיעים למוח -רקמת שומן(

o יש תגובה במערכת נוירונלית ובמערכת הורמנלית כדי ליצור מצבי –כשהוא מקבל מזונות –תאי המעי

.רעב/שובע

o בלוטת הופעולות דומות עושים שרירים-thyroid.

על מרכזי הבקרה ממוקמים בעיקר בהיפותלמוס אך גם בגזע המוח ושולטים

ואם יש מצב של , נכניס אנרגיה –אנבוליזם /אם יש תהליכים בנייה –הקטנת כמות המזון הנצרך /הגדלת .1

.נכניס פחות אנרגיה –קטבוליזם

קיים גבול ליכולת ההוצאה האנרגטית כדי לתקן הכנסה –הוצאת האנרגיה יכולה לעלות ולרדת בתחום צר יחסית .2

)יש השמנה -יא את כל האנרגיה שנכנסה צכשלא מצליחים להו, כשמנגנון הפיצוי נכשל(אנרגטית מוגברת


150 2008' סמסטר ב

התקשורת בין המוח לפריפריה

גם דרך אך גם , המערכת הסימפטטיתהמוח מעביר מסרים לפריפריה דרך

.וניםמעברים נוירונליים מאיברים ש

מרכיבים המורליים שמופרשים מאיברים שונים.

ומערכת העיכול המעי

.מדכאים את התיאבון/חלקם מעלים. הורמונים שמופשים מהמעי, יש שורת חומרים

CCK- תפקידו ליצור תחושה של שובע. כשמזון מגיע לתריסריוןמשתחרר.

גורם תחושה של רעב, מופרש מהלבלב – אינסולין .

משתחרר מה -גרלין-fundus תחושת רעבשל הקיבה וגורם ל.

חיידקים

. לחיידקים שיושבים במערכת העיכול חשיבות בשמירה על הומאוסטזיס

לאחרונה התפרסם מחקר שיש הבדל בהרכב החיידקים במערכת העיכל בין

.שמנים לרזים

מקורות אנרגטיים

:ליצירת אנרגיה טטרסאבות המזון מהווים סוב 3

RQ=1, ל"קק 4 –פחמימות .א

RQ=0.808, ל"קק 9 –שומן .ב

RQ=0.7, ל"קק 4 –חלבון .ג

.וכן המשך שמירה על הומאוסטזיס, מה שמאפשר לנו פעילות, האנרגיה נוצרת בגליקוליזה ובמעגל קרבס

.התרומה ליצירת אנרגיה אינה שווה בין שלושת אבות המזון

RQ – Respiratory Quotient

. CO2-מים ו, תוצר השריפה הוא אנרגיה. מאבות המזון נדרש חמצןלצורך שריפה של כל אחד

RQ- 2-היחס בין כמות הCO שנוצר לבין הכמות החמצן שבה משתמשים לצורך השריפה.

.אך יכולים לשאוף לכך, 0.7שנמדדים לעולם לא יהיו RQולכן ערכי –אנו לא יכולים לצרוך דיאטה שמכילה חלבון בלבד

. אפשר לנחש מהם אבות המזון ששורף האדם RQמתוך מדידה של

. RQ-נוכל למדוד את ה –כדי לגלות את המטבוליזם של תא סרטני


151 2008' סמסטר ב

:מקורות אנרגטיים

מזון

מאגרים אנדוגניים:

o קיים בשריר ובכבד לשימושים שונים. תשמורת של פחמימות – גליקוגן.

o קלינית לאיזורים השונים שמכילי יש משמעות. רקמת התשמורת העיקרית של האנרגיה – רקמת שומן

.קלוריות 141,000, ג"ק 15. שומן בגוף

o אותה נרצה לשמר ולפגוע בה כמה שפחות. תשמורת של חלבונים – שרירים ואיברים פנימיים .

מהשרירים 1/3פירוק של מעל –הסיבה למוות של אנשים בצום.

מקורות אנרגטיים בדם

משמש את המוח –ל "קק 80, ג"ק 0.020 –) נוזל חוץ תאי(גלוקוז

ל"קק 3, 0.0003 –חומצות שומן חופשיות.

מופיעים בעיקר בצום כאשר מפרקים את הטריגליצרידים מרקמת השומן. ל"קק 30, 0.003 –טריגליצרידים .

.רובם מגיעים מהמזון שאנו צורכים -בנורמה

מטבוליזם

2CO, וםח, מתקבלת אנרגיה, הפחמימות עוברות למעגל קרבס

.ומים

ולאחר β-oxidationהשומן עובר תהליך של

, ומתקבלת אנרגיה, מכן מגיע למעגל קרבס

.ומים 2CO, חום

דרישות תזונתיות

. אפשר לקבוע לכמה אנרגיה האדם זקוק –לאורך זמן אם אדם שומר על משקל קבוע

RDI – Reference Daily Intake כוללים מספר מושגים:

RDA – Recommended Dietary Allowances - goal for intake – 97%

AI – Adequate Intake – הצריכת כמויות מזון קטנות יותר מ, הגבול התחתון-RDA ,ללא סיבוכים.

UL – tolerable upper intake levels – מאיזו רמה אנו עלולים להיות חשופים לסיכונים, הגבול העליון.

EAR – Estimated Average Requirements – מהאוכלוסיה צורכים את ה 50%-כ-RDA.

גרטיים במצב מחלה משתניםנאהצרכים ה). ג"ק 70(במשקל ממוצע ,מדובר על הצרכים האנרגטיים של אדם בריא.

Malabsorption יכולה להתרחש בעיה בספיגה בגלל התערבות תרופתית או פתולוגיה .


152 2008' סמסטר ב

הכנסה קלוריתרישום

קצוי יום אחד מסוף השבוע(ימים 3במשך , לשקול אם ניתן, קלוריתהדרך הטובה ביותר לצבע רישום הכנסה (

). יומית-ימים מבטלים את השונות הבין 3. (ולנתח בעזרת דיאטנית

שעות אחרונות 24דיווח מזיכרון של

FFQ – Food Frequency Questionnaire – מראים לאדם צלחת עם מזונות שונים ושואלים כמה הוא צורך

.ומחשבים את ההכנסה הקלורית, מכל דבר

הוצאה קלורית

:מרכיבים עיקריים 3יש

70%- הוצאה קלורית במנוחה)Resting Energy Expenditure - REE ,BMR – Basal Metabolic Rate(

10% הוצאה קלורית של המזון)DIT – Dietary Induced Thermogenesis ,Thermal Effect of Food -

TEF (– כ לדם"ספיגתו והתחלת סינטזה של המרכיבים שיופרשו אח, פירוק המזון במעי.

20%- הוצאה קלורית בפעילות)activity (– מבחינת פעילות הפעילות היומיומית מוציאה יותר . 'הליכה וכיוב

.אנרגיה מאשר אימון בחדר כושר

במידה וילדים לא מקבלים בשנתיים הראשונות של החיים ובגיל ההתבגרות אנרגיה מספקת . גדילה –ם בילדי–

הגדילה תרד והילדים לא יבטאו את , להוריד חלק מהתהליכים מבזבזי האנרגיה, הגוף ינסה להגן על עצמו

דים צורכים היום מסבירה את ובכמות הקלוריות שיל, במגוון המזון, עליה באיכות הזמון. פוטנציאל הגדילה שלהם

. התופעה שכל דור גבוה מהדור הקודם לו

מומלצתיומית צריכה קלורית

2200-אישה זקוקה לכ. קלוריות ליום 2500-גבר זקוק לכ

.קלוריות ליום

1500 ת כדי לקיים את הגוף במצב הבסיסייורקלו

500 קלוריות לפעילת רגילה

250 קלוריות לשריפת המזון

ג "ל לכל ק"קק 100-120 –בשנה הראשונה בחיים

.משקל

בגיל ההתבגרות הצריכה האנרגטית גבוהה יותר–

.בנערות 2100-ליממה בנערים ו 2800


153 2008' סמסטר ב

צרכני האנרגיה -איברי הגוף

.עם הגיל יש שינויים בצריכת האנרגיה של איברים שונים

בגילאים , ידי המוח-מהאנרגיה נצרכת על 60%בילודים – מוח

.י המוח"מהאנרגיה נצרכת ע 30%-רק כ –מבוגרים

רק מ. רקמת השריר הולכת וגדלה מגיל ההתבגרות – שריר-

ג יש עליה משמעתית בהוצאה האנרגטית של "ק 30-40

. השריר

שומר על הוצאה אנגרטית משמעותית אך די קבועה – הכבד

.םבמהלך החיי

שיטות מדידת הוצאה אנגרטית

חמצני שיוצא-אצל אדם השוכב ומדידת הפחמן הדו" קדסה"הכנסת אוויר למעין -קסדה.

ונמדדת ההוצאה האנרגטית שלו יומיים-למשך יוםאדם שוהה בחדר –חדר קולורימטרי.

ספיגה

מהמזון שמגיע לרירית נספג 95%ל מע .

חלבון (חלק גדול מהחלבונים שנספגים מקורם בחלבון אנדוגני אך , חלבון שמגיע מהדיאטה' ג 75-100נספגים

.חלבון ליום' ג 50-200 –) 'תאי מתקלפים וכו, שפורק

לעומת זאת הורדה של החלק . יש פגיעה קשה בספיגה של המעי –עליון של המעי הכאשר מורידים את השליש

.פוגעת פחות בספיגה –התחתון של המעי

.villi-אחראיים להעברת חומרי המזון מהמעי לנימים שנמצאים ב microvilli-ה

.ולכן יש פגיעה בספיגה micro-villi-במחלת הצליאק יש ירידה ברמת ה

פירוק

חלבונים

פפסין מפרק והאנזים , שם החומציות גורמת לדנטורציה של החלבונים, למעשה תחילת הפירוק הוא בקיבה -קיבה

.בסביבה חלבונים לפפטידים קצרים וחומצות אמינו

שם אנזימים המופרשים מהלבלב ואנזימים שיושבים על דופן המעי , הפירוק העיקרי מתרחש החל מהתריסריון -מעי דק

ותאי המעי סופגים את חומצות האמינו ) עושים הדירוליזה של החלבונים(הדק מפרקים את הפפטידים

.ור האנזימים המפרקים ולכן בעיות לבלב מפריעות לפירוק ולספיגהמק –הלבלב

שומנים

. של הגוף' וחלק מהשומנים נמסים כשהם מגיים לטמפ, יש ליפאזות שמפרקות שומנים -פה

בקיבה מתרחש ערבוב של השומנים עם . גליצרידים וחומצות שומן-בקיבה מתרחש פירוק של טריגליצרידים לדי –קיבה

.י ליפאז קיבתי"ויש מעט הידרוליזה ע, המים וחומצ


154 2008' סמסטר ב

-מונול וליפאזות לבלביות מפרקות, מןגורמות לאמולסיפיקציה של השו, חומצות מרה שמקורן בכיס המרה –מעי דק

. וחומצות שומן, גליצרול, גליצרידים

.חלק מהשומן ומהכולסטרול הכלוא בסיבים יצא בצואה –מעי גס

יגהפס-ות למדידת תתשיט

פחמימות

o י חיידקים"הסוכר ממשיך למעי הגס ומתפרק ע –אם אין ספיגה – פרוקטוז, גלוקוז, (סוכר-דו)לקטוז .

החומרים נכנסים לדם ואז (אותם ניתן למדוד במבחני נשיפה , תוצרי הפירוק החיידקי הם מימן ומתאן

).יוצאים מהריאה

o אפשר למדוד אותם הן בצואה והן בנשיפה, יש להם חשיבות גדולה –חומצות שומן קצרות שרשרת.

o בודקים את ) כמו צליאק(כשחושדים בבעיות מעי . סוכר שנספג אך לא עובר מטבוליזם בגוף – קסילוז

שתן /ואם לא רואים אותו בדם, לשתן/על הקסילוז להיספג כדי להגיע לדם(כמות הקסילוז בדם או בשתן

).יגהסימן שיש בעיה בספ –

ערכים גבוהים יותר , ליום הוא הגבול העליון' ג 5, 5% – שומנים– steatorea ,ספיגה של שומנים-תת

במחלות מעי מסוימות כגון , כ חלבון בצואה"סה -חלבוניםCrohn’s – יש הפרשה אקטיבית של חלבונים

. ונוצר בגוף, החלבון קיים בבשר. α-1-anti-trypsinהבדיקה נעשית בעזרת החלבון . ומרכיבים אחרים למעי

מים

. כי תהליך העיכול דורש מים, ליטרים של מים 8-אך במעי עוברים כ, ליטרים של מים ביום 1.5אנו שותים

.ליטרים נספגים במעי הגס 1.4-ו, ליטרים 6.5במעי הדק נספגים

.בעיית ספיגה שלשול

כפי שמתרחש (הפגיעה היא במעי הדק –כאשר יש שלשול מימי במיוחד -מכיוון שרוב המים נספגים במעי הדק

).Crohn’s-ב

Ulcerative Colitis- הפגיעה היא במעי הגס –בכמויות קטנות יותר , שלשולים פחות מימיים.

BMI

BMI<18.5 –תת תזונה

BMI<25>18.5 –טווח נורמלי

BMI<30>25 –משקל עודף

BMI>30 –השמנה


155 2008' סמסטר ב

הגוףהרכב

:מחלקים את הגוף למדורים

2 compartment model

שומן

שומן החלק שאינו

4 compartment model

שומן

מים

o Intra-cellular

o extra-cellular

תאים

עצם

יש משמעות קלינית למדידה של הגורמים הללו .

המיקום של חומרים שונים בגוף

ליפידים במח , בשרירים, ויסרלי/אבדומינלי –בבטן , מתחת לעור -ג "ק 15 – שומן

CNS-העצם וב

חלבונים במערכת הדם והלימפה, דפנות כלי דם, קולגן, עור -ג "ק 12.8 – חלבון

אך , הסוכר בשריר משרת רק את השריר –שריר , כבד –ג "ק 4.2 סוכריםו) מינרלים(

.חומצה לקטית יודעת לחזור דרך מעגל קורי לכבד ובתהליך גלוקונאוגנזה ליצור גלוקוז

)TBW(הכללי ממשקל הגוף 60% ,ג"ק 42 –מים

ICF- ףמהמים בגו 2/3 –תוך תאיים

ECF- מהמים בגוף 1/3 –חוץ תאיים

o Plasma – 80%

o Interstitial- 20% – תאי-נוזל חוץ

היא די ) תאיםכמות המים ב(ההידרציה התוך תאית

.73%ומהווה , קבועה


156 2008' סמסטר ב

עם הגיל יש שינויים בתרומה של כל אחד מהמרכיבים

-ועם הגיל יש ירידה לאיזור ה, ממשקל התינוק הוא מים 80%

השומן, חלבון/על חשבון עלייה בכמות השריר( 60%

).והמינרלים

לכך היא שגם המשקל החלקי של האיברים השונים הסיבה

.משתנה עם הגיל

שיטות מדידה

השיטה כמעט ואינה בשימוש יותר – קפלי שומן.

Bioelectrical Impedance- מדידת אחוז שומן בגוף–

אך , )מוליך(מסתכלים על מערכת הדם כמערכת שמעבירה זרם

. מעבירים זרם ביד ובודקים את הזרם. התאים משמשים כקבל

מחשבים לפי המודל של שני . כך מסיקים על כמויות המים

אפשר –אם יודעים את ההידרציה , )ואינו שומן, שומן(המדורים

Total Weight-Lean Body(ל כמות השומן ומכאן נוכל להסיק ע, Lean Body Mass-לחשב את ה

Mass=Fat.(

DPX – י אותו המכשיר שבודק את צפיפות העצם"המדידה היא ע .

עובר באופן שונה ) קרינה נמוכה( X-המעבר של קרינת קרני ה

. ברקמות השונות

o עצם –משמאל

o שריר –מימין

o שומן –במרכז

פ המודל של ארבעה המדורים"כאן החישוב ייעשה ע.

סוגי צום

ם האכילהושעות לאחר סי 2-3 –אבסורטיבי

המצב הוא מצב של מעין צום. שעות ואילך לאחר סיום האכילה 3-החל מ –אבסורטיבי -פוסט.

שעות 8-כ(צום לילה(

שעות 24עד (רעב קצר(

מספר ימים( צום ממושך(

.Protein spare –הגוף מנסה לשמור על רקמת השריר


157 2008' סמסטר ב

השלב האבסורטיבי

סכרידים -מפורקות במעי למונו -פחמימות

במידה . עולה בדם רמת הגלוקוז ,)בעיקר גלוקוז(

מדובר – 180ואחרי שעתיים הרמה היא מעל

. בסכרת

:מבחינה מטבולית

o ליה בכמות האינסולין שתביא לחמצון ע

ליצור אנרגיה ויצירת כדי פחמימות

גליקוגן

o אנבוליזם(סינטזה של חלבונים(

o במקרה ויש עודפים(איברים שונים השקעה של הפחמימות לאגירה בטריגליצרידים ב.(

אלא יוצאות כחומצות אמינו לדם, יסינטזה במע-רובן לא עוברות רה, מתפרקים לחומצות אמינו –חלבונים

o מין ואחריםאלבו(יסונטזו חלבונים אחרים בכבד(

o ליצור אנרגיהבגליקוליזה ומעגל קרבס ואז , פים יכולים לעבור בגלוקונזואנזהעוד.

Protein sparing – במקרה שבו המוח זקוק מזון(וף יוצרים גלוקוז סולב, לחומצות אמינורוק שריר יפ.(

. בשריר יש סינטזה יומית של חלבון

רוב השומן עובר דרך המערכת הלימפטית לדם ב – שומן-Chylomicrons .

אבסורטיבי-השלב הפוסט

.וירידה ברמות האינסולין, יש ירידה ברמת הגלוקוז

). אין סינטזה של חלבונים ושומנים(מפסיקים תהליכים אנבוליים

וחמצון lypolisis(הגוף מחפש אחר מקור אנרגיה בשומנים

)פירוק גליקוגן(ובפחמימות ) חומצות שומן

-עוברות דה, מגיעות לכבד, חומצות אמינו מתפרקות מהשריר

,ת אמינו עוברות שריפה ליצירת אנרגיהוחלק מחומצ. אמינציה

.שתתפנה מהגוף ureaוהופכות 3NH-אחרות עוברות פירוק ל

עובר חמצון בתאים שונים , גליקוגן מתפרק לגלוקוז שמגיע לדם

.ומים, 2CO, ונוצרת אנרגיה

שומן מתפרק לחומצות שומן חופשיות שיוצאות לדם מגיעות לכבד

.ומים 2CO, ועוברות חמצון ליצירת אנרגיה


158 2008' סמסטר ב

אבסורטיבי-אבסורטיבי לעומת פוסט סיכום

:ההבדלים העיקריים

חלבונים וגליקוגן , סינטזה של טריגליצרידים

.ל"לעומת פירוק של הנ) אבסורטיבי(

לעומת ) אבסורטיבי(גלוקוז –מקור האנרגיה

.בחומצות שומן וגופי קטו

אנרגיה ושומן –גורל חומצות אמינו

.לעומת גלוקוז) אבסורטיבי(

אבסורטיבי מתחילים לראות את -מצב הפוסטב

עוברים להשתמש –ם ממושך השינויים שרואים בצו

.ים שכוללים את כל אבות המזוןבמאגרים אנדוגני

ובמצבי צום קצרים לא רואים פגיעה בשרירים, המטרה היא לא לפרק שרירים.

. את הפגיעה בשרירים רואים יותר בצום לילה

הורמון ה-thyroid 3. הוא מרכיב חשוב במערכתT 3-בניגוד ל(הוא ההורמון הפעילReverse T .(

3עליה ברמת –סרטיבי ובאT

עליה ברמת –אבסורטיבי -פוסטReverst-T3

צום לילה

לקראת השעות . כי כמות הגליקוגן בכבד מוגבלת, אך זה לא מספיק – מפרקים את הגליקוגן: מכיוון שנדרשות פחמימות

. )נזהגבגלוקונאולגלוקוז ריאת חומצות האמינו נעב(המוקדמות בבוקר הגליקוגן נגמר ויוצרים גלוקוז מפירוק של השריר


159 2008' סמסטר ב

(נחום ויסמן – 25)המשך –תזונה

-היפו/מניעת היפר(לשמור על רמת גלוקוז קבועה בדם :המטרה

).גליקוגן(י שימוש בסוכרים מהמזון או במאגרים אנדוגניים "ע) גליקמיה

בעוד שהשינויים , ניתן לראות שרמת האינסולין מגיבה לרמת הגלוקוז

.ברמת הגלוקגון הם מזעריים

יש ירידה של רמת הגלוקוז בדם , פעילות גופנית מגדילה את הצרכים

.ונעשה שימוש במאגרים מהכבד ומהשריר

לאחר ארוחה אנו ממלאים את המחסנים.

(שעות 24אורך עד )רעב קצר

. רקמת השרירפירוק –מגביל את אורך החיים בזמן רעב הגורם ש

.פירוק ובניית שרירלאורך כל היום יש תהליכים של , מדי יום

חייבים –ולכן , אך הן נאבדות בשתן, הגוף לא יודע לייצר אותן – essentialעלינו לזכור שחלק מחומצות האמינו הן

).essential amino acidsבייחוד (שבדיאטה יהיו חלבונים

איברים אחרים יודעים לנצל (גלוקוז כי יש רקמות שבשלב זה חייבות לעבוד על , ברעב קצר אנו עדיין משתמשים בגלוקוז

).'גם שומנים וכיוב

:איברים שחייבים לקבל גלוקוז

קטו-שיוכל לעבור להשתמש בגופייקח למוח מספר ימים עד י -המוח.

אריטרוציטים

כליות

:נעשה גלוקונאונזה ונייצר גלוקוז מהחומרים הבאים –כשנגמר מאגר הגליקוגן

החלק הפחמתי , אמינציה-עוברות דה -חומצות אמינו מהשריר

זהו מרכיב משמעותי מבין השלושה בייצור . ישמש לייצור גלוקוז

.גלוקוז

יפורקו לחומצות שומן ולגליצרול שיכול לשמש –טריגליצרידים

.כחומר בסיס בגלוקונאונזה

lactate יכול לחזור לכבד ולשמש ליצירת השלד -מאריטרוציטים

הפחמנני של גלוקוז


160 2008' סמסטר ב

שינויים הורמונליים

שגורמים להורדת שינויים הורמונלייםמתרחשים –שעות 24לאחר

:ההוצאה האנרגטית והפעלת מנגנוני הפיצוי

הורמון ה-thyroid – המשפיע העיקרי

אדרנלין-נור/ת האדרנליןדהור –המערכת הסימפטטית

אינסולין

:השינויים

3-רמת הירידה בT ,רמת עליה בReverse T3.

גלוקגוןרמת הירידה ב

מתאזנת כשמיוצר הגלוקוז(אינסולין ברמת הירידה(

פירוק השריר קטן עם המעבר של המוח לשימוש בגופי . ימים ראשונים של הצום יש אובדן חלבון משמעותי 3-4-רק ב

.קטו

(אורך מספר ימים)ממושך צום

כי הצרכן , יורדתכמות חומצות האמינו מהשריר שעוברות לכבד לגלוקונאוגנזה

.קטו-לשימוש בגופי, עבר למטבוליזם של שומנים) המוח(העיקרי של גלקוזו

נוצרות מולקולות ,כבדבות נמתחמצ, חומצות השומן ממשיכות להתפרק לגליצירול

acetyl-coA קטו לשימוש המוח-ולות ליצור גופייכש.

הצריכה הנמוכה יותר של גלוקוז מאפשרת לפרק פחות שריר)protein sparng.(

שתןבשינויים בהפרשת חנקן

:באופן נורמלי מאבדים חנקן בשתן ממספר מקורות

רות במעגל הבלאחר שהן עו(חומצות אמינו-urea 3והופכותNH ואז ל-

urea.(

אמוניה

כיובקריאטנין ו(אחרים'.(

כמות ה -לאחר צום-Urea כי מנסים לפרק כמה שפחות , יורדת משמעותית

.חלבונים ולפנות כמה שפחות חומצות אמינו

ויש עלייה קטנה של הפרשת החנקן שמקורו , כמות האמוניה בשתן עולה -מאידך

.בחומרים נוספים

הפרשת חנקן בשתן מבטאת את השינוי במטבוליזם של החלבון


161 2008' סמסטר ב

. כה להיות שווה לכמות החנקן שמפניםבנורמה כמות החנקן שצורכים במזון צרי

negative nitrogenואז מתקבל , הכמות הנכנסת קטנה יחסית לכמות שאובדת –כשלא מקבלים מספיק חלבון מהמזון

balance – השאיפה היא לתקן כמה שאפשר את ה. מצב של קטבוליזם-negative ) להקטין את הערך השלילי כמה

).שאפשר

נאבד הרבה יותר חנקן מהרצוי, יש פירוק של שריר, דרישות מגברותיש –ספסיס /במקרים של סרטן .

)thyroid )T3-ה הורמון פעילות נמוכה של תוצאות

ירידה בצריכת החמצן

יכולת עמידה נמוכה לשינויי טמפ ,רמיההיפות'.

מספיק היא םזמטבולי חוסר היכולת לעשות. עותיתרמיים התמותה גבוהה משמלחולים היפות

.בקורלציה לתמותה

שמירה של כמות החלבון בגוף

רדיהברדיק

לחץ דם נמוך יותר

אדרנלין-ירידה ברמות אדרנלין ונור

ל הם מטרתם לחסוך באנרגיה"כל השינויים הנ.

שינויים קונגטיביים

דיכאון

חוסר מוטיבציה לעסוק בפעילות גופית/חוסר רצון

אנדוקריניים-נוירוירידה בסיגנלים

מצבים נוספים

1 .Refeeding

ירידה , ירידה בפיטנס, יש ירידה בכמות השומן -רעב -בתקופת הסמי

.ועלייה בדיכאון, )LBM )Lean Body Massבערכי

והדיכאון עובר , השומן מתחיל לעלות מהר מאוד -refeedingכשמתחיל

).שינוי במצב רוח הוא מדד מהימן למצבו של החולה(מהר יחסית

Refeeding syndrome – כשמתחילים להאכיל אדם באופן אגרסיבי מדי

רמת הגלוקוז בדם עולה משמעותית האינסולין עולה במהירות

-היפו נכנסים יוני אשלגן ופופסט הגלוקוז נכנס לתאים ויחד עם הגלוקוז

. פוספטמיה-והיפו) רמת אשלגן נמוכה בדם(קלמיה

. ל גורמים להפרעות קצב ולתמותה"שני הגורמים הנ


162 2008' סמסטר ב

:Refeeding-שינויים גופניים ב

. הסכימו לחזור למעקב 9מתוכם , בבית החולים refeeding-חולים שטופלו ב 13נתונים של -משמאל

– באשפוז

המשקל היה נמוך

היחס weight/height בממוצע 72%היה

)110%-90% –ערכים נורמליים (

נמוךשומן

LBM נמוך

BCM י אשלגן "נבדקה עכמות התאים (נמוך

).כלל גופי

refeeding-לאורך ה

עליה הדרגתית במשקל

עליה ביחסweight/height

ואחוז השומן עולה, רקמות/שרירבשלב מסוים מפסיקים לבנות (אחוז השומן עולה(

עליה איטית שלLBM )Fat Free Body Mass- FFBM( ,בהשוואה לעליה של השומן.

עליה ב-BCM – וחלק , בנייה של רקמות חדשותנובעת מה חלק מהעלי. כ הכמות שיש בגוף"רואים עליה בסה

).בנפח האשלגן הנמדד(עליה בנפח התאים נגרמת מ

ה-ECM ) אוECW- ( ומהווה כ, כמות המים החוץ תאיים גבוהה מהממוצע-

בניגוד לציפייה שתהליכים אנבוליים . ממשקל הגוף בחולים בזמן האשפוז 33%

אצל כלל החולים תחילה הייתה עליה ) -25%(לנורמה ECMיביאו לירידה של

.ורק בהמשך מתחילה הירידה, ECM-בכמות ה

ה-ICM- ות ובאחוז ההשינויים בכמ, לעומת זאת-ICM היו פחות משמעותיים .

. המדדים הלכו ועלו עם העלייה במשקל הגוף

REE - האנרגטית הולכת ועולה כי המנגנונים ההוצאה

הקומפנסטוריים שמונעים פירוק שרירים ומונעים תהליכים

יותר תאים /והגוף בונה יותר שריר, הולכים ונחלשים" בזבזניים"

.שמוציאים יותר אנרגיה

refeeding-שבועות מתחילת ה 3העליה העיקרית היא בערך לאחר

). . תחילה עוד לא בונים שריר(

RQ – ה-RQ ושינוי ב, הולך ויורד-RQ קשור בצורת ה-refeeding .

RQ 0.83-0.84 –לאחר צום " רגיל"של אדם .


163 2008' סמסטר ב

:מקורות האנרגיה בהם משתמשים כדי לקיים את הגוף

15% חלבון

40% פחמימות

40% שומן

20%(אך גם מפרקים יותר חלבון , כלומר הם משתמשים בעיקר בפחמימות, 0.9, גבוה RQבזמן האשפוז לחולים

).מפרקים יותר שריר, החולים מאבדים יותר חלבון מאדם רגיל, ממקורות האנרגיה הם חלבון

אך בפועל החולים מפרקים עוד יותר , )לבוןפחות שימוש בח, יותר שימוש בפחמימות(יירד RQ–נצפה שלאחר הטיפול

. הגלוקוז מיוצר בעודף ולכן הופך שומן, בגלל שהתהליך לא מבוקר. חלבון ומשתמשים בו כדי ליצור גלוקוז

.החולים מייצרים שומן ולא מפרקים שומן –בנטו

הזה overshoot-למנוע את הכדי , ולכן יש להאכיל באופן מבוקר, זוהי התוצאה כשנותנים הרבה קלוריות בזמן קצר

.בייצור הגלוקוז

צום מלא יותר בריא מצום חלקיולכן לעתים טוענים ש(להשתמש בגופי קטו לא ניתן לעבור –צום חלקי.(

2 .Malnutrition

לא מדובר רק על . מצבים בהם האדם לא מקבל תזונה בצורה טובה

). השמנה(אלא גם על מצבי עודף , מצבי חסר

צריכה קלורית לא מספקת/בצריכה הקלוריתבעיות

בעיות ספיגה

שינויים מטבוליים שגורמים לאחר פגיעה באיבר חיוני .

למשל צירוזיס בכבד גורם לבעיה ביצירת חלבון ובפירוק

–כבד פגוע מתקשה לייצר מספיק אלבומין . urea-חלבון ל

.אלבומינמיה-היפו

פגיעה כלייתית

מסוים בעיות גנטיות בהן חסר אנזים

חום, ספסיס(דרישה אנגרטית גבוהה יותר .(

מדיאטורים וציטוקינים שמופרשים –בספסיס . 14%-כל עליה במעלת חום מעלה את הדרישות האנרגטיות ב

. גורמים לעליה בצריכה האנרגטית

ייתכנו שילובים של כמה מהסיבות לעיל .

ויעילות הטיפול , תזונה-אחוז גבוה של הקשישים המתאשפזים נמצאים בתת. בקשישים יש בעיה בצריכת הקלורית

. שניתן להם מושפע מהמצב התזונתי שלהם


164 2008' סמסטר ב

סיבות לבעיות בצריכה הקלורת

חלק מהמחלות מלוות בשחרור של ציטוקינים כגון – )אנוקרסיה(אובדן תיאבוןTNA-α וןשגורמים לחוסר תיאב .

. גם גופי הקטו מקנים תחושה של שובע

Dysphagia- קשיים בבליעה עקב גידולים בלוע וכיוב'

בחילות/הקאות

כאב

בעיות מוטוריות

מזוןחסר מגוון /חוסר גישה

בדידות/פחד/חרדה/יכאוןד

תזונה-סימנים של תת

עליה במשקל/אובדן משקל

לא תקינה ה חיסוניתתגוב

פצעי לחץ

בעיה בריפוי פצע

אפטיה

שבועות של תת תזונה 24ג לאחר "ק 70שינויים בהרכב גופו של אדם ששקל

5%-ל 14%-מ כמות השומן יורדת

LBM – Lean Body Mass אך שומרים על אותו אחוז , ג"ק 10-יורד ב

מסך המשקל הכללי של הגוף

עקב פירוק תאים, 34%-ל 24%-עלייה בכמות המים החוץ תאיים מ

.ושינוי בהפרשה הכלייתית

בעשרה ימים 20%(מרקמת השריר ביום 2%מאבדים בצום מלא .(

).'ג 4משקלו ( לשריר רטוב) 'ג 1משקלו (יש הבדל בין שריר יבש

Lean Body Mass = Extra Cellular Mass + Body Cell Mass )LBM=ECM+BCM(

Lean Body Mass = Total Body Weight – Body Fat )LBM=TBW-BF(

נוכל לבדוק את כמות התאים בגוף)BCM (בעזרת אשלגן שהוא יון תאי.


165 2008' סמסטר ב

עקב תת תזונה האיברים הנפגעים

שרירים

ירידה ב –ריאות-vital capacity ,Residual volume גדול

ירידה בעובי שריר הלב וביכולת ההתכווצות –לב

מוח

פחות תאים מתחלקים –מערכת העיכל פחות אנזימים מיוצרים יש גם (נוכל לספוג עוד פחות מזון

).villi-השטחה של ה

פגיעה במערכת הלימפוציטים –מערכת החיסון)T ו-B .( מאקרופגים כמות/ובפעילותירידה במערכת המשלים.

מופיע מצב שלAnergy – כ גורמים לתגובה חיסונית"לחוסר תגובה לחומרים שבד .

דלקות חוזרות ושלשולים, חולי סרטן יש זיהומים חוזריםזו הסיבה שב .

.חלק גדול מהתסמינים נעלמים –ונה ברגע שמשפרים את נושא התז

):החץ הירוק(באדם שנמצא בתת תזונה נצפים השינויים הפיזיולוגיים הבאים

ובמסת שרירירידה בכוח

סרלייםחלבונים ויירידה ב

הפרעה במערכת האימונית

בריפוי פצע לאחר טראומהפגיעה

מוותל פגיעה באיברים פנימיים שמובילה.

חודשים 3 –הזמן הארוך ביותר שבו הצליחו לצום ללא מחלה.

, יש הגברה של הדרישות –חולה קטבולי /באדם שנמצא בספסיס

אינפלמטוריים שמביאים לקצב של כל -ושחרור של חומרים פרו

). השחור החץ(ל להפוך מהיר יותר "השינויים הנ

הבאים שייםבנוסף מתרחשים השינויים הנפ

חולשה, עייפות

חוסר מוטיבציה

אפטיה

דיכאון

שינויים בהתנהגות ובאישות

אפטיה כללית

תשישות מוחלטת


166 2008' סמסטר ב

מצבים של תת תזונה

תהיה יותר ירידה ברמת האלבומין. ריות וחלבוןהנבדק לא קיבל מספיק קלו. חוסר חמור באנרגיה – Marasmus. א

.פחות שריר ופחות שומן. נמוכה

נמוך גובה/משקליחס

כמות שומן ירודה

פגיעה בשריר וחולשה

חלבוני סרום תקינים

איבודLBM פרופורציונלי לאיבוד המשקל

מכיוון . אלבומינמיה-יש היפו, הנבדק לא יכול לחדש את מלאי החלבון, חוסר חמור בחלבונים – Kwashiorkor. ב

ולכן לעתים חולה שנמצא בתת . יש בריחה של הנוזלים לרקמות לבצקת, שלאלבומין יש תפקיד בשמירת הלחץ האונקוטי

.אך מדובר בבצקות, תזונה נראה במשקל תקין

או שמפורקים שרירים של איברים פנימיים, בחלבונים שנוצריםהפגיעה היא -פגיעה בחלבוני סרום

שמירה על כמות השומן

אלבומינמיה-היפו(בצקת(

מינרלים/סצפיפיים של ויטמינים חוסרים. ג

Kwashiorkor-ו Marasmusמצבי בינייים בין – PEM- Protein Energy Malnutrition. ד

איבוד משקל

חולשה

דיכאון

הרחבה של כמות הנוזל החוץ תאי

אלבומינימיה-היפו(בצקת(

PEM מחלות נוירולוגיות כרוניות, מחלות לב, דלקות במעי, מחלות ריאה חסימתיות כרוניות, נפוץ במקרים של סרטן ,

.צירוזיס בכבד, אי ספקית כליות

אובדן משקל

Safe zone- ירידה במשקל 10%עד

Entering danger zone- 10%-15% מהמשקל

Danger zone- 20%-25%

Risk of death – 30%-35%

הקומפנסציה שהגוף עובר , השינויים –ככל שהתהליך יותר ארוך , גם קצב הירידה במשקל: גורם משמעותי נוסף

". עדין"נתערב באופן יותר –ככל שהתהליך ממושך יותר . נמשכים יותר זמן


167 2008' סמסטר ב

Nitrogen Balance

Nitrogen Balance = protein intake/6.25 – TUN – 5mg/kg – 12mg/kg.

TUN – Total Urinary Nitrogen

5 mg/kg – אובדן חנקן בדרכים אחרות

12 mg/kg – אבדן חנקן דרךמערכת העיכול

סטרס/מטבוליזם-להיפר" רגילים"נשווה בין מצבי רעב

מטבוליזם-היפר/סטרס "רגיל"רעב

REE – Resting Energy Expenditure עקב הציטוקינים שמופרשים(גבוהה )מתרחש תהליך קומפנסטורי(נמוכה(

RQ – Respiratory Quotient 0.6-0.7 – משתמשים גם בפחמימות – 0.8-0.9 משתמשים יותר בשומן ובחלבון

מעורב שומן מקור האנרגיה העיקרי

גבוה נמוך פירוק חלבונים

גבוה נמוך חמצון חומצות שומן

גבוהה נמוכה סינטזת חלבוני כבד

גבוהה נמוכה והפרשת חנקן בשתן Ureaיצירת

)יש צורך עז בגלוקוז(גבוהה נמוכה גלוקונאונזה

נמוכה גבוהה סינטזת גופי קטו

מולדותתינוקות שסובלים מבעיות לב . 3

: ן הבעיהיכוניסו להבין ה, משקלם של החולים נמוך מהצפוי

הסתבר שדווקא קבוצת –צריכה קלורית לא מספקת .א

אך גם איבדה יותר , החולים צרכה יותר קלוריות

.בצואה

שנוצרת בעקבות עקב בצקת במעי (חוסר ספיגה .ב

.זו חלק מהבעיה מיד נראה שאכן –) ECM-עלייה ב

.הוצאה אנרגטית מוגברת .ג

:מדדו את כמויות המים בתינוקות החולים ובקבוצת ביקורת

היה גבוה יותר בחולים –אחוז המים ממשקל הגוף -%TBW .א

)89% –בחולים , 68% –בנורמה (

). ECWPP(יש הכפלה של כמות המים החוץ תאיים -ECM .ב

והלב , עדיין כמות המים כפולה –למרות שהחולים לקחו משתנים

.צריך להתמודד עם כמויות מים גדולות )שפגוע מראש(

ביחס לקבוצת 120%-צואה נוצרים כאשר כמות המים החוץ תאיים עוברת את החוסר הספיגה והאיבוד המוגבר ב

. הביקורת


168 2008' סמסטר ב

CFחולי . 4

ספיקת -סובלים מבעיות ספיגה שנוצרות עקב אי CFלחולי

כדי לסייע לספיגה נותנים לחולים . לבלב וגורמות לתת תזונה

. אנזימי לבלב

זקוקים להוצאה אנרגטית CFעקב זיהומים חוזרים חולי

. גבוהה יותר

האכלה ( Gastrostomyנבדק מצב שם החולים לפני ולאחר

). דרך צינור בקיבה

%Weight/height ) הגיעו אך לאחר שנה הערך, 74.5%לפני הטיפול הממוצע היה )110%-90% –בנורמה

)88%( המלנור

%Fat/weight- לאחר מספר חודשים הנעצרהעליה אך , תחילהאחוז השומן עלה.

LBM – הדרגתיתעליה.

FEV1 – מכיוון ש-CF ה, היא מחלה נשימתית-FEV1 אינו משתפר כאשר ערך זה אך, של החולים מופרע

.משפרים את התזונה של החולים

:לאחר מכן נבדקו מספר פרמטרים נוספים

החולים צרכו לפני הטיפול -צריכה קלורית

. )דרך הפה(קלוריות 2200

כ"החולים צרכו סה –אחרי האכלה בצינור

).האכלה 1200-ו, דרך הפה 2200( 3400

החולים מזון שהכמות -לאחר שנה של האכלה

כ הצריכה "וסה דרך הפה הלכה וירדהצרכו

.קלוריות 3000-הקלורית הייתה כ

והאחוז השומן בעליה של עצירה קלורית העצמאית מסבירה מדוע נצפתההירידה בצריכה ה-LBM.

REE- הוצאה (ג "ק/ל"קק 37 נמדדו בחולים. ג"ק/ל"ק 30-בנורמה בילדים מדובר ב –ההוצאה האנרגטית

). מהרגיל אנרגטית גבוהה

.LBM-א שינוי בלל, בהוצאה האנרגטית יש דווקא עלייה לאורך כל השנה

.131%-ולאחר שנה ל 122%-ועלתה לאחר איבוד קומפנסציה ל, 115%ההוצאה האנרגטית בחולים הייתה

אליו הגיע עם הפעלת מנגנון הקומפנסציה הוצאנו את הגוף משיווי משקל -לאחר האכלה של חולה .

. כדי לגרום לבנייה של הרקמותגם כדי לבטל את הקומפנסציה וגם , פי שנייםעלינו לתקן את תת התזונה כמעט


169 2008' סמסטר ב

(רובינסון – 26)ת רקמות חיבור ומחל

.י רקמה מזנכימלית שמהווה את הפיגום סביבם"האיברים השונים נקבעת עהצורה של

אך גם , ברור שהאיברים מקבלים את הצורה שלהם מהרקמה המזנכימלית) כגון השרירים והשלד(באיברים מסוימים

.איברים נוספים מקבלים את הצורה שהם מרקמות החיבור

:רקמת חיבור מכילה

תאי רקמת חיבור נמצאים , מזנכימלייםתאים -תאי רקמת חיבור

.כל תא נראה מבודד ועומד בפני עצמו, כאיים בתוך מטריקס

שבנויים כצמה, יש סוגים שונים של סיבים –סיבים.

חלבונים

amorphous ground substance- פולימר סוכרי , לי'חומר דמוי ג

שמכיל גם חלבונים

אלא מרקמת , )מעין שקיק נוזלי מוקף ממברנה, כל התאים דומים( מהתאיםהתכונות המכניות של הרקמה לא נובעות

.התפקוד של הרקמה נובע מחומר שאינו תאיכלומר . המשתית

סיבים

:הסיבים מקנים תכונות מכניות לרקמה

.סיב מתנגד למתיחה –כוח .א

קפיציות/אלסטיות .ב

כשהמהירות (כתלות במהירות ההעמסה חומרים שמתנהגים בצורה שונה מבחינת נוקשות – visco-elacticity .ג

משתמשים בחומר בעל תכונה כזו בנעלי ספורט ). החומר קשה –כשהמהירות גבוהה , החומר רך –איטית

). הסוליה מתאימה בצורתה לצורת כף הרגל –אך כשעומדים במקום , זועיםהוא קשיח ובולם את הזע –כשרצים (

. הסיבים מקנים לרקמה תכונות לא ניוטוניות

סיבי קולגן

.את ההתנגדות למתיחה, הקולגן היא קבוצת חלבונים נפוצה שנותן את הנוקשות

).בילדים 15%לעומת (, מהחלבון באדם מבוגר הוא קולגן 25%-כ

). משמאל' ר(רקמות שונות מכילות קולגן בכמויות שונות

העצם מכילה -רוב החלבון של העצם מהווה אתקולגן יש לציין כי למרות ש

. הרבה סידן שמקנה לה את הקשיחות


170 2008' סמסטר ב

סוגי קולגן

.הליקס שבנוי משלושה פפטידים: המשותף בין כולם הוא המבנה. סוגים של קולגן שמסומנים בספרות רומיות 20-יש כ

חלק מהקולגנים יוצרים סיבים)I ,II ,III ,V ,VI ,XI(

קולגןIV את ה יוצר-basement membrane

חומצות אמינו בקולגןהרכב

:בקולגן פיזור חומצות האמינו הוא לא שגרתי

33% ר בסוג בעיק(גליציןI- ( זוהי חומצת האמינו הכי קטנה .

10%- פרולין.

)hydroxy-proline )0.5%( ,-hydroxy-proline4 )10%-3 –כמו כן נתקלים בחומצת אמינו לא סטדנרטיות

-hydroxy-proline5 )1%.(

.ולאחר מודיפיקציה השתנתה לחומצת אמינו אחרת, חומצת האמינו פרולין נוצרתבחלבון

basement membrane-יוצר ה – IVקולגן

(סיביים -אך בקולגנים לא, )0.5%-פחות מ(בקולגנים סיביים יש מעט מאוד סוכרים -סוכריםIV שיוצר את ה-

basement membrane ( הסוכר הוא מרכיב חשוב)14%.(

ומתקבלת , זנבות מתחברים זה לזה 4-ו, ראשים מתחברים זה לזה 4, זנבוהמולקולה מכילה ראש -מבנה

הרשת משמשת . lamininחלבונים כדוגמת ופרוטאוגליקנים בין החורים של הרשת נמצאים .דמוית גדר, רשת

.כמעין פילטר ומסוגלת לסנן חומרים

קולגן מהתזונה

Jell-O – קולגן שעבר דנטורציה

קולגן אינו חלבון תזונתי טוב כי חסרות בו חומצות אמינו רבות.

סינטזת קולגן

בסופו של דבר מתקבלת מולקולת קולגן בודדת עם , י'וגולג ERהקולגן מסונטז ועובר דרך .1

N-pro-peptide ו-C-pro-peptide .וכל עוד חומצות , פפטידים נוכחים-כל זמן שהפרו

לא יכול ליצור סיב , הקולגן מסיס –) רו מודיפיקציהלא עב(האמינו המקוריות נוכחות

.קולגן-פרו-פרהומכונה

prolineאנזים י ה"ע Hydroxy-prolineליצירת prolineהידרוקסילציה של .2

hydroxylase . דורשת ויטמין הראקציהC . חוסר בויטמיןC מחלת מוביל לscurvy )צפדינה(.

lysine hydroxylaseי האנזים "ע hydroxy-lisineליצירת lysineהידרוקסילציה של .3

. מתקבלים שיירים סוכריים על הקולגן -hydroxy-lysine-גליקוזילציה של חלק מ .4

.)היא תהיה עבה יותר –כשתיווצר הצמה (והיכולת שלו ליצור צמה דקה יורדת , יב הופך שמן יותרהס


171 2008' סמסטר ב

-ורמשלוש שרשראות המכונה פ נוצרת צמה -תרגומיות -בסיום המודיפיקציות הפוסט .5

.קולגן

. נמצאת חומצת האמינו גליצין )Iסוג מ(הפפטיד בכל עמדה שלישית של

היא מאפשרת קיפול של השרשרת –מכיוון שגליצין היא חומצת האמינו הקטנה ביותר

). אין הפרעה מרחבית לקיפול(ליצירת צמה

-פרושל ה) registration peptides(טרמינליים C-תחילה הקצוות ה

-Sנוצרת צמה שנסגרת בקשרי , S-Sבקשרי זה לזה יםקולגן מתחבר

S נוספים בקצה ה-N טרמינלי .

'-יש דמיון לריץ, registration peptides-החיבור המדויק נוצר הודות ל

. 'רץ

.מופרש מחוץ לתא, עדיין מסיסקולגן -פרוה .6

והסיב מכונה כעת , פפטידים מסולקים בראקציה אנזימתית-כעת הפרו .7

הסיב אינו יכול לחזור לתא כי הוא כאשר , מתקבלת שקיעה ראשונית של סיב. קולגן-טרופו

.אינו מסיס

, )staggered(החיבור הוא כרעפים . collagen fibrilקולגן ליצירת -פלמור של סיבי הטרופו .8

). 66nmזורי החפיפה הם אי(ולכן הסיב נראה מפוספס

.בין המולקולות במטרה לייצב את סיב הקולגן) cross-links(יצירת קשרי הצלבה .9

י האנזים "אנימציה של שיירי הליזין ע-מתרחשת דהמולקולות כדי לחבר בין ה

lysine-oxsidase שמוריד את האמין ומותיר אחריו אלדהיד שיכול להתחבר

.בדומה יווצרו קשרים עם פרולין .עם השיירים של פפטיד נוסף

קשות כי והצלבה בין השרשראות הופכת בהדרגה את הרקמות ליותר ויותר נ

.cross-linkingיש יותר ויותר

וחלק נגרם עקב גורמים ) תססים(חלק מהתהליך נגרם בעזרת אנזימים

לכן בסכרת רואים הזדקנות מואצת של (או סוכר , סביבתיים כגון שמש

).ולכן בשר של חיות צעירות רך יותר(מתרחש לאורך שנים אנזימתי לא cross-linking). הרקמות

-משתנה בין סחוס ל cross-linking-גם סוג ה. cross-linkingברקמות שונות יכולה להיות כמות שונה של

fascia למשל.

.למרות שהחלבון אחיד, מכניות שונות לרקמות שונות-ההבדלים נותנים תכונות ביו

. שינוי של החומר לחומר שאינו מסיס, הוצאה של חומר מסיס החוצה: העיקרון

האנטיגניות של הקולגן ). כדי לתקן פגמים בעור(ולכן ניתן להזריק קולגן של פרה לאדם , הקולגן הוא לא אנטיגני

. פפטידים שנחכתים-נמצאת בפרו


172 2008' סמסטר ב

רקמת מעבר

). החיבור של גיד לעצם, החיבור של סחוס לעצם(יכולים להתחבר ביניהם וליצור רקמות המעבר IIוקולגן סוג Iקולגן סוג

חזק קולגן

. אך קשה לקרוע במתיחה, קורי עכביש קל למתוח. חוזק –התכונה הבסיסית של סיבי קולגן

, מ"ס 3קה הוא ברוחב של גיד הפי, הגיד הכי גדול בגוף –באורטופדיה . ג"ק 10-יכול להחזיק משקל של כ mm1סיב של

.כלומר הגיד יכול להחזיק משקל רב

.הסיבים יודעים להסתדר במקביל והכוח המתקבל גדל

החלפת קולגן

, כמו בכלי דם(הקולגן מוחלף אחת למספר שבועות ברקמות שבהן יש שחיקה גבוהה –חלבונים אחרים בגוף לבניגוד

. זמן מחצית החיים של קולגן יכול להיות עשרות שנים, מאידך בעצמות של מבוגר. או בצלקות, )שנמתחים כל הזמן

הגנים לקולגן

. הגנים לקולגן מפוזרים ברחבי הגנום על כרומוזמים שונים

.שחוזרים על עצמם מספר קבוע של פעמים Gly-X-Yלקולגן הם הרצפים המקודדים

.הרצפים הכפילו את עצמם לאורך שנים, exon duplicationהמנגנון שיצר את הגנים הוא

ים ארוכים ונסואק, )בסיסים 9אקסון שאיבד (סים בסי 45יש אקסונים באורך , בסיסים 54אקסון של קולגן הוא באורך

.בסיסים 54המורכבים ממכפלות של ) בסיסים162 , בסיסים 108(יותר

של קולגן פתולוגיה

אינדוקציה של סינטזת קולגן

מנפח האיברהקולגן מתחיל לתפוס עשרות אחוזים – צירוזיס בכבד

פיברוזיס ריאתי

היווצרות שלabscess- הגוף . דלקת למקום מסוים/םוהדרך של הגוף להגביל את הזיההיא הצטברות מוגלה

. רוב החיידקים גורמים לעליה בייצור קולגן ברקמות. טפת את האיזור הזיהומיוכמות גדולה של קולגן שע מייצר

"טורפים"חיידקים

Collagenase ומביא , "טורפים"י חיידקים "המופרש ע, הינו אנזים שיודע לפרק את הקולגן

קים במהלך מתקבלת בועיות של גז שמייצרים החייד abscessלכך שבמקום שיווצר

במקום . לא מסוגל לייצר מחסום שיגביל את החיידק למקום אחדהגוף . המטבוליזם שלהם

כי מה שנותן (החיידקים ממיסים את השרירים , כיס מוגלתי יש התנזלות של הרקמה

). לשרירים את הצורה הוא הקולגן


173 2008' סמסטר ב

ש בעיה בסינטזת קולגןימחלות בהן

חוסר קולגן

תרגומיות-פוסטדיפיקציות ובעיות באנזימים המבצעים מ( קולגן פגוםהיווצרות(

היווצרות של קולגן בעודף

שאינו מתפרק, קולגן שאינו נספג

מתפרק יותר מדי – קולגן שנספג בעודף

שכן , חוסר בבסיס אחד/סטיהעקב לפעמים המחלות נוצרות (מוטציות בגנים /עקב חוסרים, חלק מהמחלות הן גנטיות

).ובכל עמדה שלישית אין עוד גליצין ,כל הקוד משתנה

scurvy- צפדינה

הידרוקסילציה של ליזין (תרגומיות של קולגן -האנזים שעושה את המודיפקציות הפוסט. Cזו יש חוסר של ויטמין הלבמח

המערכת ). הוא נוצר ומתפרק באותה צורה(הקולגן לא יכול להיות מיוצב -Cכאשר אין ויטמין . Cזקוק לויטמין ) ופרולין

. כיוונית-הופכת דו) חזור-אל(כיוונית -שאמורה להיות חד

:המחלה פוגעת במקומות בהם הקולגן צריך להתחלף לעתים קרובות

רה של הרקמהרקמה שחשופה כל הזמן לחיידקים ומצליחה לשרוד בין היתר הודות לתחלופה מהי – חניכיים .

.יש נסיגה של החניכיים Cכשאין ויטמין

כאשר כלי דם לא מצליחים להתמודד עם התנועה . באיזור הברך הקולגן נחשף להרבה תנועה –כלי דם–

.מתקבלים שטפי דם מסיביים

OI – Osteogenesis Imperfecta

:Iשנובעות עקב מוטציות בקולגן מסוג , קבוצת מחלות בעלות מספר מאפייניםמדובר ב

הלחץ שקיים בבטן האם על התינוק יגרום לשברים בעצמות התינוק אפילו. עצמות שבירות

דקה מדי, לובן העין, כי הסקלרה(סקלרות כחולות בעיניים(

נובעת שברים בעצמות השמע -חירשות

עקב שברים מרובים שהתרפאו בזמן -פרופורציות סבירת אך העצמות עקומות

אלא , הרגליים לא קצרות באופן מוחלטלמעשה . שהילד היה עובר בבטן אימו

.מקופלות/עקומות

. והכנסת מתכת לעצם כדי ליישר אותה, שבירת העוקם של העצם, גבסים :טיפול


174 2008' סמסטר ב

ED – Ehlers-Danlos syndrome

או מוטציות בקולגן , Lysine oxidaseאו Lysine hydroxylaseמחלות שנגרמות עקב מוטציות באנזים 5קבוצה של

.IIIמסוג

ניתן למתוח מאוד ולהרחיק מהגוף(עור רופף(

גמישות יתר במפרקים

נייר סיגריות"צלקות במרקם של."

קולגן סוגIII שתביא , עד ליצירת מפרצת, פתולוגית של כלי הדםוכאשר הוא פגום נקבל הרחבה , נמצא בכלי דם

).כ של האאורטה"הפיצוץ הוא בד(למוות

Progreia

. Iהזדקנות מוקדמת שנגרמת עקב בעיה בקולגן סוג מחלה המביאה ל

קירחות

עור דק

זהו לא מאפיין של זקנה(פגיעה בייצור הציפורניים(

אובדן שומן תת עורי

בניגוד לאובדן שיניים בזקנה(בילדים יציאה מאוחרת של שיניים(

עליה בכולסטרול וטרשת עורקים: מחלות מבוגרים

מוות בגיל מוקדם

SD – Spondyloepiphyseal Dysplasia

,הפרעה בגדילת עצמות ארוכותהפגם בסחוס מביא ל). נמצא בסחוס( IIבקולגן סוג המחלה נובעת מפגם

ליה והח(ות עמוד השדרה ומעט בחולי, הפגיעה היא בעיקר בגפייםכלומר . גדלות משלד סחוסיהן שמכיוון

). מתפתחת מלוחית צמיחה

.גפיים קצרות יחסית לטורסו, גמדות: המאפיינים

EB – Epodermolysis Bullosa

basement-שיוצר את ה IVקולגן סוג מחבר בין ( VIIבקולגן מסוג המחלה נובעת מפגם

membrane ,סוג לקולגן מ ,מיסליה יושב הדרעI.(

האפידרמיס מתנתק מהדרמיס והעור נראה כשלפוחיות


175 2008' סמסטר ב

אלסטין

.אלסטין –סיבים דקים רואיםעבים ברקמת המשתית בנוסף לסיבי הקולגן ה

:לאלסטין דמיון מסוים לקולגן

31% כמו בקולגן(המאפשרות את הגמישות של הסיב להתקפל , גליצין מחומצות האמינו הן(

22% האמינו הן אלניןמחומצות

11% כמו בקולגן(מחומצות האמינו הן פרולין(

.ולכן הסיבים נשארים דקים, נמוכה cross-linkingהיכולת ליצור קשרי

. שרשראות בארבע נקודות 2קשרים מיוחדים בין , desmosinesהם יכולים ליצור

:מתקבל חלבון שיכול להיות באחד משני המצבים

מימין( מסודר –ה במצב מנוח(

משמאל(סדר -אי –לאחר מתיחה(

רואים הרבה סיבי אלסטין שנראים –כשמסתכלים על השריר הוסקולרי בעורק

.להימתח ולהתכווץ מדי סיסטולה ודיאסטולה –התפקיד של האלסטין . כקפיץ

פיברילין

).EGF(פרוטאין שיודע לקשור סידן וגורמי צמיחה -זהו גליקו

.שנחוץ להפרשת אלסטין, פיגוםהפיברילין יוצר מעין

הפיברילין משמש כמעטפת -desmosines -לאחר הפרשת האלסטין שמתחבר ב

. כי הסיב שנמתח ומתכווץ ייקרע בסוף –אנו זקוקים למעטפת . סביב האלסטין

. מסלול מסויים ומגנה על האלסטין/המעטפת מאפשרת יכולת תנועה בטווח

Marfan syndrome

Marfan בהמשך התברר שהסינדרום נובע , גילה סינדרום שבו יש עיוות קליני

.ממוטציות בגנים של פיברילין


גובה רב

גפיים ארוכות)spidery limbs(

arachnodactily )אצבעות עכביש(

Ectopia lentis – העדשה בעין מוחזקת כמשקולת בעזרת סיבים המשמשים . התנתקות העדשה

.העדשה תיפול –יפגעו ) שמורכבים מקולגן ואלסטין(אם סיבים אלו . ליםמעין חב

תהיה מפרצת בעורק עקב בעיה במתיחה של העורקים, שוב –בעיות עורקים .

Pectus excavatum – עצם ה-sternum ונוצר שקע במרכז , נכנסת פנימה במקום לבלוט החצה

.בית החזה


176 2008' סמסטר ב

Amorphous ground substance

סכריד -מדובר בפולי: ל שמקיף את הסיבים מאוד מוגדר'של החומר דמוי הגהמבנה

. Glycose-Amino-Glycanשמכיל גם חלבונים ומכונה

.המשתית ממלאת נפח ומשמשת דבק שמדביק את התאים זה לזה

, core protein-שרשראות סוכרים שמחוברת ל – Glycose-amino-glycan מבנה

והופק בעבר , שמשמש בין היתר כחומר סיכה במפרקים( Hyaluronic acid-שמחובר ל

).מכרבולות של תרנגולים

. נראית כשמן, בגלל שהשרשרת ארוכה היא מאוד צמיגית

. מתקבלת שרשרת צמיגה, וחומצה גלוקורונית N-acetyl amideמורכבת מדימרים של Hyaluronic acid -השלד

כלומר יש למולקולה , ונוטה לספוח את המימן החיובי של המים אליה, השרשרת שלילית בעיקרה –בגלל המבנה שלה

. יכולת מיום

Hyaluronic acid-האיברים שמורכבים מ

Wharton’s Jelly – מרכיב של חבל הטבור דרכו עוברים כלי הדם שמזינים את העובר.

Vitreous body מאחורי העדשה ולפני הרשתית –בעין.

core protein – ל, חלבונים שקשורים לשלד-Hyaluronic acid באמצעותlinker protein . 90נוטה לעמוד בזוית של

. Hyaluronic acid-מעלות מה

.ולכן הופכים את המולקולה שלילית עוד יותר, לחלבונים נקשרים אוליגוסוכרים קצרים שמכילים גופרית – הסוכרים

ולכן הסוכרים נוטים להיות מקבילים אחד לשני , הן נוטות לדחות אחת את השנייה –בגלל שהשרשראות טעונות שלילית

. core protein-מעלות מה 90ולעמוד בזווית של

תופס נפח רב, המבנה שמתקבל גדול –סטטית -בגלל דחייה אלקטרו .

Heparin

Glycose-amino-glycans נמצאים גם בממברנות תאים)heparin sulfate ו-chondrotin sulafte( , בנזלת

)mucins .(ה-hperain הוא דוגמא נוספת ל- Glycose-amino-glycans

.ובאזופילים MASTי תאי "ההפרין מיוצר ע

מניעת היווצרות , סילוק שומנים מהדם: בעלת תכונות נוספות, Hyaluronic acid-מדובר בשרשרת סוכרית דומה ל

.מוגזמת של פיברין

. ונוזלים יוצאים החוצה מכלי הדם, דלקתי מתרחשת עליה בחדירות של כלי הדם עקב הפרשת היסטמיןכאשר יש תהליך

תיווצר צלקת והמצב יהיה בלתי –אך אם תהיה שקיעה של קריש דם , אנו מעוניינים שהנפיחות תיסוג חזרה לכלי הדם

. הפיך

ולא , כיווני-ההפרין מאפשר לתהליך להיות דו. הפרין י"ע) שהוא הבסיס לקריש(נמנע יצירת פיברין –כדי למנוע קריש דם

.לגרום לצלקת


177 2008' סמסטר ב

(שמעון אפרת -22) type 1סכרת

, ויש לו תפקיד חשוב בהכנסת גלוקוז לתאים צרכי בניית תאים, אחד ההורמונים המטבוליים המרכזיים – אינסולין

. ולאנרגיה, למטבוליזם תאי

.ייצור של אינסולין או חוסר מסוגלות להשתמש באינסולין כראוייינות בחוסר פווצת מחלות שמאקב – סכרת

במקרה זה . אין להם מקור אנרגיה והם לא יכולים לתפקד באופן נורמלי, התאים מורעבים ללא גלוקוז –בהיעדר אינסולין

.י פירוק חומרי מזון אחרים"הגוף מנסה לפצות על כך ע

מה , )אנדוטל(בעיקר בתאים שמרפדים את כלי הדם קטנים , חלבונים גליקציה שלהצטברות גלוקוז בזרם הדם גורמת ל

.שמביא להרס נימי דם בכל האיברים החשובים ולקריסת מערכות באופן כרוני במשך שנים בכל הגוף

.'גפיים וכיוב, בעיות עיניים, שבץ מוחי, נפרולוגיות, לחולי סכרת בעיות קרדיולוגיות

סכרת היא אחת המחלות היקרות למשק מערכות הבריאות בעולם.

:גים עיקריים של סכרתוישנם שני ס

type1 – ם מייצרי אינסוליןתאיהמערכת החיסון הורסת את .של הסכרתהצורה היותר חריפה -סכרת נעורים

. ויש מחסור מוחלט באינסולין )בלבלב β-תאי ה(

שמביאה להיווצרות של מטבוליטים טוקסיים של גלוקוז בתאים , גליקמיה-נוצרת היפר –מחסור באינסולין כשיש

.שונים

type2 – ירמלג לא שלה טיולוגיהשהא, ים מסוג זה של סכרתסובל מאוכלוסיית החולים 95% -סכרת מבוגרים

בעבר המחלה פגעה באנשים . עקב תזונה לקויה ואורח חיים יושבני, מהאוכלוסיה 5%-המחלה פוגעת ב .הברור

. אך כיום רואים אותה גם בבני נוער, 40מעל גיל

קד מסיבה פאך הוא לא יכול לת ,האינוסלין מיוצר. מדובר בחוסר יכולת של הגוף להגיב לאינסולין כרצוינ "ככה

שנים לאחר 7בממוצע . של אינסולין ייצור יתרי "ה עבוחוסר התגים לפצות על מנס β-תאי ה. שלא ברורה

. מבחוץ אינסוליןהזרקת לו גם נזקקים לספיקים לייצר אינסולין והחולים הלמ, מותשים β-י התא -האבחון

-בוהרקע הגנטי שלה יותר ברור מאשר , למרות שמדובר במחלה גנטית. type2יש עליה ניכרת בשכיחות חולי

type1 – העיקרי בהם הוא השמנה(יש מעורבות חזקה של גורמים סביבתיים.(

. כי לא כל אדם שמן יפתח סכרת בכל זאת מדובר במחלה גנטית

יש פגם type2-כלומר ב. באנשים שאין להם רקע גנטי מתאים מצליחים לפצות על העמידות לאינסולין βתאי

. מונע מהם לפצות כראוי על המחלהבנוסף לעמידות לאיסלין ש βגנטי גם בתאי

העמידות לאינסולין באנשים שמנים כוללת פקטורים שונים שמופרשים מתאי שומן שגורמים להקטנת הרגישות

.המנגנון המולקולרי של עמידות לאינסולין לא ברור לגמרי. של תאי הגוף לאינסולין


178 2008' סמסטר ב

type1

עדיין מדובר במחלה גנטית – type2למרות שהמחלה לא שכיחה כמו

.מהאוכלוסיה 0.5%-שכיחה למדי שפוגעת ב

הלבלב

מהלבלב היא רקמה אקסוקרינית שמייצרת אנזימים למערכת 99%

מהלבלב מורכב מרקמה אנדוקרינית שמפוזרת באיי 1%-העיכול וכ

:סוגי תאים אנדוקריניים 5לנגרהנס שמכילים

תאיα – מייצרים גלוקגון

תאיβ – ואמילין , שמייצרים אינסולין

תאיδ- מייצרים סטומטוססטין

תאיPP – מייצרים פוליפפטידים

תאיε – מייצרים גרלין

המחלה

את החלל של איי לנגרהנס תופסים לימפוציטים שהרגו -במחלת הסכרת

).βהתגובה היא ספציפית לתאי ( βאת תאי

. type2-חלש מאשר בהמחלה היא גנטית אך המרכיב הגנטי הרבה יותר

.מופיעים ללא שום היסטוריה משפחיתית קודמת )85%מעל (רוב המקרים החדשים

– type1-אם תאום חולה ב. תאומים זהים – ההוכחה לנחיצות גורמים סביבתיים

. למרות שהם נושאים אותו מטען גנטי, 50%-קטן מגם אחיו התאום יחלה הסיכוי ש

משפיעה על ) סטרס, כמיקלים ,וירוסים(סביבתיים שונים כלומר החשיפה לגורמים

.התפתחות המחלה

βתא

והוזיקולות , )נקודות שחורות(נורמלי מלא בוזיקולות של אינסולין שנארז כגביש βתא

. מחכות לסיגנל לפני שיעברו איחוי עם ממברנת התא

. ללא סימפטומים, פעילים βשל תאי 10%הגוף יכול לחיות עם רק

אין מרקרים גנטיים . מה שמסבך את הטיפול במחלה, נהרסו βמתאי 90%-מתגלה כשיותר מ type1כלומר מחלת

כשמופיעים סימפטומים כמו רמת . את התפתחות המחלה מהימנים ואין לנו סמנים סרולוגיים שאיתם אפשר למנוע

. β-כמעט מאוחר מדי להתערב כדי להציל את שאריות תאי ה –גלוקוז גבוהה בדם

גליקציה של חלבונים

, משמש כמרקר לסכרת HbA1cהמוגלובין . מתווספות לשיירי חומצת אמינו ציה אנזימתית שבה מולקולות גלוקוזראק

. שכן הגליקציה משמשת אמצעי פשוט ומהימן לבדוק את התקדמות המחלה ואיכות הטיפול

. זהו הגבול העליון של הרמה הנורמלית – HbA1cמההמוגלובין נמצא בצורת 6%-כאשר כ

.מספר גבוה מזה מעיד על סכרת מתקדמת שלא מטופלת כראוי


179 2008' סמסטר ב

ןייצור האינסולי

. אחריו התגלה הגן שקודד לחלבון ולבסוף התגלו מנגנוני הבקרה, קודם התגלה החלבון: pathway-תהליך הגילוי של ה

).יודעים בדיוק אילו פקטורי שעתוק נקשרים אליו(בעל פרומוטור שאופיין היטב , חד בלבדבאדם מדובר בגן א

:המכיל מספר שרשראות, שנחוץ לעיבוד החלבון הנוצר signal pathwayהגן מכיל שני אינטרונים ויש לו

נחתך signal peptide .א

כעת ההורמון הוא – B-ו Aסולפידיים בין -קשרים דינוצרים .ב

אינסולין-פרו

י אנזימים ספציפיים "מבוקע מתוך החלבון ע C-peptide .ג

שמורכב משרשרת ) אינסולין(נוצר הורמון בוגר . ומשתחרר

A ו-B .דו של לא ידוע תפקיC-peptide , אך חושבים שגם

אם כי עדיין היא לא , לו יש פעילות הורמונלית מסוימת

.ברורה לחלוטין

וההתבגרות של החלבון מתרחשת ביחד י 'העיבוד מתרחש בגולג

.אינסולין-כילות פרומעם התבגרות הוזיקולות ש

מולקולות אינסולין מתגבשות סביב אטום של אבץ 6לאחר מכן

.ונוצרת הוזיקולה הבוגרת

ויסות האינסולין המופרש

.רמת הסוכר בדם –העיקרי שבהם, יש מגוון סיגנלים שמבקרים את כמות האינסולין המופרש

.שמכניס את הגלוקוז לתא 2GLUT -יש טרנספורטים לגלוקוז βבתא

האנזים הזה שונה מהאנזימים שפועלים בגליקוליזה . פוספט-6-גלוקוז-אנזים ייחודי שמזרחן גלוקוז ליש βבתאי

.בתאים אחרים

ונחשב למעין , בולכן הוא קובע הקצ, אשר מזרחן את הגלוקוז רק כשרמת הסוכר גבוהה, גבוה מאוד Kmלאנזים זה

.ליןוהאנזים הוא זה שקובע מתי יש יותר מדי סוכר בדם ויש להפריש אינס. סנסור של גלוקוז

.ADP-ל ATPהיחס בין: יגנל להפרשת אינסוליןהס

לחדירת סידן דרך תעלות , גורמת לשינוי בפוטנציאל הממברנה, βסוגרת את תעלות האשלגן בתאי ATP-עליה ברמת ה

.ברמת הסידן מביאה לשינוים בויזוקוות וגורמת לאיחוי שלהן עם ממברנת התאהעליה . סידן

:י מרכיבים חיצוניים נוספים"כל התהליכים מבוקרים ע

גלוקגון

1GLP

GIP

אצטיל כולין


180 2008' סמסטר ב

).חוסמים את איחוי הממברנות(אפינפרין -אפינפרין ונור, וסטטיןמונעים את הפרשת האינסולין הם סטומטחומרים שה

ובכך להגביר את כניסת ) אם התא לא רגיש לגלוקוז(ק את תעלת האשלגן יודעות לחז sulfonyl-ureaתרופות ממשפחת

). כשלא מופרש מספיק אינסולין(ובכך להגביר את הפרשת האינסולין , הסידן

הסינטזה של על , ויש בקרה לטווח יותר ארוך, )השפעה על ההפרשה של הוזיקולות תוך דקה יש(יש בקרה מיידית

). βהתרבות תאי ( βשל תאי האינסולין ועל הכמות

התאים מנסים , כאשר הפרשת האינסולין לא מצליחה לסלק את עודף הסוכר בדם, יהמגליק-במצבים כרוניים של היפר

.והגברת השעתוק של הגן המקודד לאינסולין, לייצר עוד ועוד אינסולין ויש הגדלה של התאים

type1הגנטיקה של סכרת

עכברים –) NOD )Non-Obese Diabeticהמידע הקרוב ביותר מגיע ממודל עכברי . הגנטיקה באדם מסובכת מאוד

כמובן שהסיבות הגנטית או האטיולוגיה לאו . באדם type1-שדומה בסימפטומים שלה ל תיאימונ-שמפתחים סכרת אוטו

. דווקא זהים

הלוקוס היחיד שמאופיין , רובם נותרו לא מאופיינים, עורבים במחלהבכרומוזומים השונים שמ Loci 20-בעכבר מצאו כ

מדובר בהרבה גנים שמייצרים חלבונים ממברנליים –מדובר על לוקוס מורכב גם באדם וגם בעכבר . MHC2-קשור ל

.שמשתתפים בפעולות מערכת החיסון

1MHC- מורכבת משרשרת כבדה משתנה ושרשרת קלה קבועה- β-micro-globulin ,נמצאים על רוב התאים.

2MHC- שרשרות כבדות 2-מורכבת מ)α ו-β( ,מאקרופגים וכו, לימפוציטים –ת החיסון כהמופיעות רק על תאי מער'.

.βוגם שרשרות αכל אחד מייצר גם שרשרות – DR-ו DQשני הלוקוסים מכונים –באדם

. DQ-ו DRבלוקוס –הקשר הגנטי היחיד שנמצא עד כה

שני הפלוטיפים מסוימים מופיעים בשכיחות גבוהה מאוד אצל חולי

type1 .הלפוטיפ אחר נחשב כהפלוטיפ שמגן מפני סכרת.

אימונולוגיה של סכרת-אוטו

2MHC כך , למערכת החיסון, אנטיגנים, פות בהצגת פפטידיםות הממברנליות משתתקשור בסכרת מפני שהמולקול

.ופועל נגדו 2MHC+מכיר את הקומפלס של אנטיגן Tשהרצפטור של תאי

ואיך ההכרה , עלינו להבין איך הגוף מפריד בין אנטיגינם זרים לאנטיגים עצמיים –מכיוון שמדובר במחלה אוטואימונית

.משתבשת במחלות אוטואימוניות

:יש שתי תאוריות. סבילות לאנטיגנים עצמיים –תזכורת באימונולוגיה

o ת היא שהגוף מפתח סבילות כנגד אנטיגינם עצמיים בתימוסהתאוריה המקובל .

אך במהלך ההתבגרות בתימוס , בעלי יכולת הכרת אנטיגינם עצמיים מופיעים כל הזמן בגוף Tתאי

תאוריה . אפופטוזיסעבור הם מקבלים הוראה ל -כשהם נחשפים לאנטיגנים עצמיים שמופיעים בתימוס

יש חוקרים שהצליחו למצוא ביטוי של כל הגנים . יוצגו בתימוס זו דורשת שכל האנטיגנים של הגוף

.אך זה מספיק בשביל לגרום לסבילות החיסונית –לפעמים מולקולת חלבון אחת בלבד בתא . בתימוס


181 2008' סמסטר ב

o ויש תאי ,בטאים בתימוסתשל הגוף מנים שלא כל האנטיגים עטואחרים חוקריםT ים נשמכירים אנטיג

לא פשוט י כך שהם "נמנעת עשלהם ההפעלה הבלתי תקינה . מצליחים לצאת לפריפריהש עצמיים

.אים באיזורים שוניםצהם נמכי , שנושאים את האנטיגנים שהם מכיריםפוגשים את התאים

?type1מדוע הסבילות לאנטיגנים עצמיים אובדת בסכרת

תאי -תאוריה אT ים אנטיגנים של תאי שמכירβ ולא נחשפים לאנטיגנים העצמייםשמצליחים להגיע לפריפרה

זיהום , יקליםשיכול להיגרם עקב חשיפה לכימ βת הרס מצומצם של תאי ובפים אליהם בעקנחש –בנורמה

.)לאחר הלם קרב type1יש מקרים שאנשים פיתחו סכרת ( ויראלי או לחץ נפשי

תאוריה ב – mimicry antigen- תאי את חייב לתקוף הזיהום הויראלי לאβ , ה אצותכ. כל תא אחר בגוףאלא

מערכת – βבין חלבוני וירוס לחלבונים על תאי םובגלל דמיון מולקולרי שקיי ,מהתגובה החיסונית נגד הוירוס

.βהחיסון ממשיכה ותוקפת תאי

2יש המאשימים את האללים של – תאוריה גMHC – יש אללים שמציגים אנטיגנים עצמיים ביעילות יותר נמוכה

אלה יוצאים לדם וחופשיים Tתאי .שמכירים אנטיגנים עצמיים Tואז לא מצליחים להשמיד את כל תאי , בתימוס

.βלתקוף תאי

ם החדשים והתאי –ן פעילה כל הזמן נ מערכת החיסו"אך ככה, ת של האייםויש נסיונות של התחדשו, אמנם יש תאי גזע

.שנוצרים מיד נהרסים ואין להם סיכוי לשרוד בסביבה האוטואימונית

האנטיגן שנגדו מכוונת מערכת החיסון

שמכירים Tשל תאי clonesוכן נמצאו , נמצאו נוגדנים בדם כנגד מגוון אנטיגנים

.מגוון אנטיגנים

βאך רק תאי , שאר החלבונים מבוטאים על סוגי תאים נוספים –פרט לאינסולין

.נפגעים

יש רגישות גבוהה במיוחד לאפקטורים של βהסבר אפשרי לכך הוא שלתאי

יש רמות נמוכות במיוחד של אנזימי βבתאי . לרדיקלים חופשיים, מערכת החיסון

catalse ו-superoxide dismutase, ונפגעים מגורמים שתאים אחרים מצליחים להתמודד , במיוחד רגישים התאים ולכן

.איתם

אייםהשלבים בהרס

Insulitis – פנימה ות לימפוציטים ליד האיים ללא חדירתםצטברה .

מכירה את , מערכת החיסון כבר פעילה. שלב זה יכול להימשך שנים

רק לאחר . אך התקיפה עוד לא יצאה לפועל, מנסה לתקוף, התאים

. מה ויוצרים סכרתמפוציטים חודרים פנייהל –סיגנל נוסף שאינו ידוע

הו עבודות רבות כדי להבין מנעשות ו – NOD-זה קורה גם בעכבר ה

. בין השלביםמעבר למביא הגורם ש


182 2008' סמסטר ב

מתווכים

הרגולציה מופרת ולכן ציטוקינים ורדיקלים – type1בסכרת . Tי מאקרופגים ותאי "יש חומרים רבים שמופרשים ע

מתים בעיקר במנגנון של βתאי (וגורמים לאפופטוזיס של תאים – βחופשיים נקשרים לרצפטורים מתאימים על תאי

).אפופטוזיס

טיפול

גם במשטר .אך הוא לא תרופה –הטיפול באינסלין מחזיק את החולים בחיים אך , 1921האינסולין התגלה בשנת

. קשה מאוד לדייק במינון האינסולין המוזרק –הקפדני ביותר

מספר (י בדיקות תכופות של רמת הסוכר בדם תכופות "כיום החולים צריכים להעריך כמה אינסולין הם צריכים להזריק ע

. גליקמיה-ויש אפיזודות של היפר –רמות האינסולין המוזרקות לא מספיקות –לרוב ). פעמים ביום

כי נוטים להזריק אחרי , התופעה נפוצה בעיקר בלילה. יותר מסוכנת) יותר מדי אינסולין שהוזרק(גליקמיה -אך היפו

.גליקמיה יכולה לגרום לפרכוסים ולמוות-היפו. כי המוח לא מקבל מספיק סוכר –ומתעלפים בשינה , ארוחת ערב

: שני התקנים ששיפרו את איכות הטיפול

, מאגר אינסולין שמחובר בצינורית תת עורית באופן קבוע, מזרק – משאבת אינסולין

. והחולה יכול לגרום לשחרור של כמות מסוימת של אינסולין לפי הערכתו

ואפשר לתכנת את המכשיר להפריש כמות , נעת את הדקירות החוזרותהמשאבה מו

.נמוכה וקבועה של אינסולין

כן אפשר להזריק אינסולין שנמצא במעין גרנולות שמתשתחררות לאט ויכולות לגרום -כמו

.לרמה נמוכה וקבועה של אינסולין בדם

ית תת עורית המכשיר מחובר בצינור –עדיין בפיתוח נסיוני -סנסור של גלוקוז

נוצר סיגנל –) יש בו אנזים שמגלה גלוקוז בדם(ואמור לחוש בגלוקוז באופן אנזימתי

המכשיר עדיין לא מדויק והשימוש . חשמלי שמתרגם את כמויות הגלוקוז בדם

והחולה , הוא מצלצל(גליקמיה בלילה -העיקרי שלו כרגע הוא להתריע בפני היפו

). יודע שעליו לקחת אינסולין

כך שיווצר מעגל שמדייק בהפרשת האינסולין לפי המינון –המטרה היא לחבר את שני המכשירים בהיזון חוזר

ויגיב לרמות , הסנסור יעביר סיגנל למשאבת האינסולין שתורה למשאבה את כמות האינסולין שעליה לשחרר. הדרוש

. הגלוקוז ויתאימו את רמות האינסולין הנדרשות בכל פעילות


183 2008' סמסטר ב

מניעה

מניעת ההרס של התאים

. אך חסרות דרכים לאבחן מוקדם, מניעה היא הטיפול הטוב ביותר

מלבד מתן תרופות , אימונית-אין לנו גם דרכים טובות להתערב במערכת החיסון ולמנוע את התגובה האוטו

).שעלולות לגרום למוות החולה מסרטן או מזיהום(אימונוסופרסיביות

הופעת נוגדנים שתספר על סיכוי להתפתחות המחלה –קרים גנטיים ומרקרים סרולוגים יש נסיונות לחפש מר

.בשלב המוקדם ביותר האפשרי

י עירור תאי"להשרות סבילות לאנטיגנים עצמיים ע –נסיונות למודולציה של מערכת החיסוןT סופרסוריים.

.type1טיפול באינסולין בקרובים מדרגה ראשונה של חולי מנסים

קיימות מספר דרכים להגן על תאיβ שיש להם עדיין אחוז מסוים של תאי , על חולים שרק אובחנוβ י שימוש "ע

.וניסויים בגנים אפופטוטיים, חומרים שמעכבים מוות תאיב

βרגציה של תאי נפיתוח אמצעים לרג

שמובילים את האנזימים למערכת pancreatic duct-התאים שמרפדים את ה. תאי גזע, ממקור אחר βהתחדשות תאי

.לה יכולת להתחדשאיש המאמינים שיש לתאים . תאים האנדוקריניים של העוברול הם בעלי תפקיד בהתפתחות ההעיכ

. יש למנוע חזרה של התגובה האימונית כנגד התאים החדשים שיווצרו: הבעיה

למשל –רים בהתחדשות כדי להגביר אותם מנסים להבין את המנגנונים שקשו βבנוסף להתחדשות הטבעית של תאי

.המחקר נמצא רק בראשית דרכו. י דרכים אחרות"או ע מתן פקטורי גדילה ספציפיים י"ע

השתלות

.סופרסיה-שלא נזדקק לאימונו, חשוב להגן על התאים שיגנו עליהם מפני מערכת החיסון

ותאי ה, באנשים שחלו -השתלת לבלב-β נשתיל תאים מבחוץ –שלהם הרוסים .

. כאשר השתלת לבלב נחשבת למוצלחת יחסית, שנה 20-השתלות לבלב ואיים מהלבלב מבוצעות כבר כ

השלב הוא , כי הכליות כבר קרסו(סופרסיה -אימונו+ כ מתבצעת בחולים הנדרשים להשתלת כליה "ההשתלה בד

, אך התאים מתפקדים –האדקרוניים מהתאים 1%נדרש רק , הלבלב בכלל לא נדרש כולו, למעשה). סופני

-להמשיך להיות מטופלים באימוו: הבעיה. recurring auto-immunityאז אין –סופרסיה -ובגלל האימונו

.סופרסורים לשארית החיים

.עוברים אותה –אנשים שנדרשת בהם השתלה 1000-מ 1רק . היא מחסור בתורמיםנוספת בעיה

באנזימים את שאר הלבלב בקולגנאז ואפשר לעכל -השתלת איים בלבד

אפשר להשתיל אותם -יים נתונים כל אחד בקפסולה האש מכיוון, אחרים

.דרך וריד השער ,בכבד :להשתלה בלוקהמקום המ. במקומות שונים

:להשתלה בכבד הסיבות

זרם דם נורמלי מוליך מהלבלב , כבד הוא איבר המטרה של אינסולין .א

.ושאר האינסולין ממשיך הלאה, מהאינסולין 30%-שמשתמש ב, לכבד

.ב מבלי שיסתמו צינורות חשוביםשייבתעלות הכבד יש מקום לאיים להת .ב


184 2008' סמסטר ב

-שנים היא רק ב 5השרידות של האיים לאחר –סופרסיה -למרות התפתחות בשיטות הבידוד והאימונו :הבעיה

.בשאר החולים האיים נהרסים. מהחולים 15%-10%

סופרסורים והכבד מרכז את -רגישים לאימונו βאחת מהן היא שתאי , נ יש מגוון סיבות להרס"ככה :הסיבה להרס

, מחלה בפני עצמה –סופרסיה -אימונו. כך שהאיים נחשפים לרמות גבוהות שלהן במיוחד, כל התרופות הללו

.ולכן כמעט והופסקה השתלת איים בשנים האחרונות, החולים סובלים מתופעות לוואי

βרות פוטציאליים חלופיים לתאי ומק

שכן אינסולין חזיר , בעיקר מחזיר –אנושיים הוצע להשתמש באיים מחיות בגלל המחסור בתורמים -תאי חזיר

). יש הבדל של חומצת אמינו אחת(דומה לאינסולין של האדם

.כךסופסריה מתקשה להתגבר על -ואימונו, נדחה באופן אגרסיבי, xenograftשתל : הבעיה

נ עבר מקופים "שככה AIDS-בדומה לוירוס ה( תלגות באדםסכן יש חשש מזיהומים מעולם החי שיעברו ה-כמו

).לאדם

כיום האינסולין (אך לא נערכו השתלות איים מחזיר , דגים ניתן לאדם כבר לפני שנים/כלבים/אינסולין מחזירים

.)י חיידקים הוא נקי לגמרי"המוזרק מיוצר ע

נערכים נסיונות לגידול תאים בתרבית כדי ליצור מסת תאים זמינה – מתורמי איבריםרבית בתאיים גידול

בזמן החלוקה בתרבית התאים מאבדים את יכולת ייצור , התאים לא גדלים היטב בתרבית: הבעיה. להשתלה

.דיפרנציאציה ועוד לא נמצאה דרך טובה להחזיר להם את התפקוד-עוברים דה, האינסולין

אך התהליך עוד לא –ו לשחזר את יכולת ייצור האינסלין של התאים בתרבית חטיפול בפקטור מסוים הצליי "ע

.מתרחש ביעילות גבוהה

יש הטוענים שהם כלל לא קיימים. מחפשים תאי גזע של הלבלב – תאי גזע של הלבלב בבוגרים .

ן לתאי פותחו פרוטקולים שגורמים להם להתמיי – תאי גזע של הלבלב עוברייםβ בתרבית .

נסיונות לגרום לתאי גזע מוכרים להתמיין לתאי לבלב – (מח עצם, כבד)תאי גזע מרקמות אחרות.

o תאי מח עצם של בוגר

o תאי מח עצם עוברי

הצליחו להסיט את –לית של הלבלב מרובהתפתחות נ דיי החדרת פקטורי שעתוק שממלאים תפק"ע

השתלה של תאים כאלה .ההתפתחות של התאים לכיוון תאי לבלב

-βלעכברים חסרי מערכת החיסון שבהם הוזרק חומר שהורס את תאי ה

לא ). הרמה הנורמלית בעכבר( 150-ל 400-הורידה את רמות הגלוקוז מ

. הייתה כאן התייחסות לנושא החיסון

. גליקמיה-שם הם נשארו שנים ותיקנו היפר, התאים הושתלו מתחת לקפסולה של הכליה של העכבר

. כמובן שבאדם יהיה צורך להגן על השתל כדי שהשתל לא יידחה

את האנטיגנים העצמיים , ממקור שאינו לבלבי הם לא מבטאים את שאר החלבונים βכשיש תאי : היתרון

. אימונית-תאים אלו הרבה יותר עמידים לפעילות האוטו. שנגדם מכוונת מערכת החיסון מלבד אינסולין


185 2008' סמסטר ב

reprogramming- נתיים האחרונות דיברו עלבשreprogramming , מדויפקציה של האפיגנקטיה של

. פוטנטי ממנו אפשר ליצור את כל סוגי התאים-הכרומוזומים שיגרמו להתמיינות וחזרה למצב הפלורי

. לגרום לו לחזור להיות תא גזע עוברי ואז להתמיין לתא לבלב עם רקע עצמי, כלומר לקחת תא מהחולה

.פקטורים שעושים זאת 4התגלו לאחרונה

החולה יגיב –ולא טוב למלחות אוטאימוניות , התהליך לא פותר את המוטציות הגנטיות שיש לחולה: הבעיה

.לתאים אלה באופן אגרסיבי

. פקטורי שעתוק הם אונקוגנים 2 -הפקטורים שהתגלו 4מבין : בעיה נוספת

?תאים ממקור עצמי או מתורם זרהשתלת

. רקמה עצמית מונעת דחיה חיסונית של השתל :היתרון

מפני שמערכת החיסון של החולה מכירה את , במחלה אוטואימונית לא ברור שתאים עצמיים עדיפים: ההסתייגות

.ותאי מח עצם שלומדים לייצר אינסולין עלולים להיות מותקפים, התאים

לעשות שורת בדיקות שמראים שאין , תאים מכל חולהלהוציא (הרבה יותר קשה לתפור תרפיה אישית : שיקולי פרקטיות

.יותר הגיוני לעשות את התהליך על בנק תאים שישמש כתורם אוניברסלי). 'שאין זיהומים וכיוב, בהם מוטציות

:הגנה מפני דחיה חיסוניתהאמצעים המשמשים ל

סופרסיה-אימונו

יסונית ספציפית לתאי תורם מסויםדרכים להשרות סבילות ח

התאים לעמידות מוראפופטוטיים שיג-טיהנדסת התאים המושתלים בגנים אנ

cell encapsulation – הכנסת התאים .ת החיסוןכמחסום פיזי של התאים ומער

ן אך לא מעבר של צרי מזון וחמעברת חומת חדירות למחצה שמאפשרות הולממברנ

. נוגדנים או תאי מערכת החיסון

אסקפת המזון והחמצן לתאים היא לא מיטבית והחשיפה לציטוקינים ורדיקלים : הבעיה

.אחת לשנהאותן להשתיל קפסולות כאלו במקום נגיש שאפשר להחליף : המטרה. חופשיים לא נמנעת

בעתיד

שיהיו דרכים במעבדה ליצור תאים שדומים לתאי נ "ככהβ כמקור אוניברסלי או מתאי החולה(נורמליים(

י "יו דרכים למנוע את הרס התאים ענ יה"ככהencapsulation יעיל או הנדסה גנטית.

גם חוליtype2 שנים מהדיאגנוזה וייתכן שהטיפולים הראשוניים יבוצעו דווקא בחולי 7-זקוקים לאינסולין כtype2

: type2בעיות פחות בחולי 2כי יש

o אימוניות-אין אוטו

o כי יש עמידות לאינסולין, התאים פחות קריטיי "מינון האינסולין המדוייק שמופרש ע.


186 2008' סמסטר ב

(חנה קנטי – 27) type2סכרת

המחלה . שומנים וחלבונים, וקשורה במטבוליזם של פחמימות, גליקמיה-סכרת היא הפרעה מטבולית שנובעת מהיפר

.בתאיםנוצרת עקב בעיה בהפרשה וייצור אינוסלין או בהפרעה ביכולת לתרגם את המסר של האינסולין

. זוהי המחלה הכרונית השכיחה ביותר בעולם המערבי

. חולים שאינם מאובחנים 400,000-חולים מאובחנים וכ 70,000-ההערכה היא שבארץ יש כ

סוגי סכרת

type1- המביא לחוסר מוחלט של אינסולין הרס של תאי הלבלב

type2 – מחלה שנובעת משתי זרועות:

o הכשל הולך ומתקדם עם התפתחות ). אין הרס מוחלט של הלבלב( פגם ביכולת להפריש אינסולין

.המחלה

o אך התאים לא יודעים לתרגם , הלבלב יודע לספק מספיק אינסולין –תנגודת לאינסולין /עמידות לאינסולין

את המסר באופן יעיל

:גורמי הסיכון להתפתחות סכרת

השמנה

הורמונים, סטרואידים(תרופות(

כגון (הפרשת ציטוקינים שמפריעים להעברת האות כתוצאה מ –זיהומיםTNF-α(

גורמים גנטיים

בנשים מסוימות . חלקי של פעילות הלבלב/עקב צרכים מטבוליים מוגברים יש כשל מלא –) סכרת הריונית(הריון

.הסכרת היא רוורסבילית ובאחרות זהו אות להתפתחות סכרת בהמשך החיים

תאבחנת סכר

FPG )Fasting Plasma Glucose (רמות אינסולין בצום

o 126-רמות הגבוהות מ- Diabetes

o 110-126 – Impaired fasting Glucose

OGTT )Oral Glucose Tolerant Test- ( לאחר שעתיים מההעמסה נצפה שרמת הגלוקוז –סוכר העמסת

מכיוון שגלוקוז ייכנס לתאים , בדם תרד

o 200-רמות הגבהות מ – Diabetes

o 140-200 – Impaired Glucose tolerance

חולה , גרפים המדגימים את רמות הסוכר באדם בריא -משמאל

.סכרת ואדם שסובל מאי סבילות לסוכר


187 2008' סמסטר ב

סיכוני סכרת

גליקמיה כרונית-היפר

חולי (הפרשת גלוקוז בשתןtype1 מגלים את המחלה בעקבות מתן שתן תכוף(

שעלולים לגרום לתרדמת שומנים ונוצרים גופי קטו קהגוף מפר. נוצר עקב חסר של אינסולין –אצידוזיס -קטו

גליקמית-היפר

כשתאים לא מקבלים גלוקוז הגוף מפרק מחסנים(לאחר דלדול מאגרי גליקוגן ורקמות שומן איבוד משקל מסיבי(

ירידה בכושר העבודה ובפעילות הגופנית

וכן תחלואה של האם , מומים ותחלואה בעובר –בהריון

עליה בתדירות הידבקויות ויראליות ובקטריאליות

אחד מגורמי התמותה הגדולים(סיבוכי סכרת בכלי דם(

o עיניים

o קטיעות גפיים

o בעיה בריפוי פצע

כניסת גלוקוז לתא

ריכוז גלוקוז , עם מפל הריכוזים(גלוקוז נכנס לתאים באמצעות נשאים ספציפים שמעבירים את הגלוקוז באופן פסיבי

). בתא נמוך בהשוואה לתווך הבין תאי כי בתא הוא כל הזמן נצרך

. נכנס לתא ושם הגלוקוז עובר זרחון ואינו יכול לצאת מהתא, אליהם נקשר הגלוקוז, מרבית הנשאים מצויים על פני התא

ובאפיניות שלהם לגלוקוזנשאי הגלוקוז שונים בתכונות שלהם

1GLUT- התאים ובמוחמצוי ברוב ,Km 5-10(בינוניmM(

2GLUT- מצוי בכבד ובלבלב ,Km 20-30(גבוהmM(

3GLUT – בעל, מצוי על פני נוירונים Km 1-5( נמוך ביותרmM .( לרצפטורים אלו האפיניות הגדולה ביותר

.במצבי צום אנו רוצים שתהיה כניסה של גלוקוז בעדיפות עליונה למוחמפני ש, לגלוקוז

4GLUT – נשא לגלוקוז שמצוי על איברי המטרה העיקריים של האינסולין :

.הכבד ושריר הלב, רקמת השומן

לאחר קישור אינסולין ושרשרת אירועים – זהו נשא תלוי אינסולין

י האינסולין מתוך אנדוזומים נטיש גיוס של קול –שמתרחשת במורד הזרם

.לתא והגלוקוז יכול להיכנס

יש –קישור אינסולין לרצפטור לאחר -רךצוהנשא חבוי עד שיש בו

נשאי , האנדוזום עובר איחוי על הממברנה התאית, שרשרת אירועים

נשאי –רק כל עוד ריכוז הגלוקוז גבוה . הגלוקוז יוצאים מהאנדוזום

. הגלוקוז נמצאים על פני התא


188 2008' סמסטר ב

ייצור אינסולין

נאגר בגרנולות מיוחדות ומופרש מתאי הלבלב , בלבלב βהאינסולין מיוצר בתאי

). לא רק גלוקוז(בהשפעה של סיגנלים שונים

ושאר , כמחצית מהאינסולין עובר דגרדציה בכבד, Portal vein-האינסולין מופרש ל

. האינסולין עובר למערכת הדם ומפורק באיברי המטרה האחרים ובכליה

, יש אנדוציטוזה של הרצפטור עם האינסולין –לאחר הקישור לרצפטור על התא

זמן מחצית החיים של אינסולין קצר . עובר לליזוזום ומתפרק, האינסולין נכנס לתא

.דקות בלבד 3-5 –ביותר

.C-ו A ,B: אינסולין שמורכב משלוש שרשרות-האינסולין מיוצר כפרו

Peptide C- שרשרת שמקשרת בין שתי שרשרות האינסוליןA ו-B שורות ביניהן גם בקשרי שקS-S .Peptide C

.Peptide Cמופרש גם –ל כל מולקולת אינסולין שמופרשת כך שע, י פרוטאזות"יעבור ביקוע ע

Peptide Cבדיקת רמת

זמן מחצית החיים שלו ארוך יותר . אך הוא חשוב בניטור מצבים קליניים, אין פעילות ביולוגית מורכרת peptide C-ל

יתר של אינסולין חיצוני -לדוגמא להבדיל בין הזרקת, פשר להבחין בין פתולוגיות שונותוהוא מאמאשר זה של האיסנולין

). גידול שמפריש כמויות גדולות של אינסולין(לאינסולינומה

אינסולינומה(אם מקור האינסולין הוא אנדוגני (– C-peptide יהיה גבוה.

אם מקור האינסולין חיצוני– C-peptide יהיה נמוך

הפרשת אינסוליןפידבק על

מגבירות –קטו וחומצות שומן חופשיות -גופי, חומצות אמינו מסוימות, גלוקוז

. את ההפרשה של אינסולין

, חומצות אמינו, המטבוליזם והאגירה של גלוקוז/האינסולין מגדיל את הכניסה

. ן חופשיותגופי קטו וחומצות שומ

גורל הגלוקוז וחומצות אמינו לאחר קישור אינסולין

ישנם מספר מסלולים אליהם יכול להמשיך גלוקוז

גליקוליזה ומעגל קרבס

גליקוגן

יצירת טריגליצרידים

.חומצות אמינו לעומת זאת יסונטזו לחלבונים

יש להבחין בין אפקטים בכבד לאיברים אחרים בהם אין

4GLUT – לאינסולין יש פעילות של הגברת שמירת עודף הגלוקוז כגליקוגן ועיכוב של תהליך הגלוקונאונזה בכבד .

וכאשר יש עודף , Pyruvate-כאשר יש חוסר של גלוקוז התאים מייצרים גלוקוז מחומצות אמינו או מ -גלוקונאוגנזה

.אנו מעוניינים לעכב את התהליכים הללו -גלוקוז


189 2008' סמסטר ב

י אינסולין"אנזימים המדוכאים ע –באדום

י אינסולין"אנזימים המופעלים ע –בכחול

שרירהשפעת אינסולין על תאי

הגדלת סינטזת חלבונים

o הגברת טרנספורט של חומצות אמינו לתא

o הגברת פעילות ריבוזומלית

הגדלת סינטזה של גליקוגן

o הגברת טרנספורט של גלוקוז לתא

o וקציה של האנזים דאינGlycogen synthase ועיכוב האנזיםPhosphorylase

השפעת אינסולין על תאי שומן

הגדלת אחסון הגלוקוז בטריגליצרידים

o אקטוב של האנזיםLipoprotein lipase פרוטאינים ליצירת טריגליצרידים-ושה הידרוליזה לליפועש

o הגברת טרנספורט של גלוקוז למטרתGlycerol phosphate

. יש הפעלה של מסלולים שייצרו גלוקוז ויפרישו אותו מתוך התא: האפקט הוא הפוך – גלוקוזכאשר יש חסר של

ממקטלז את הורדת הפוספט אקטוב האנזים ש –נזה גגלוקונאו -בכבד-Gluose-6-phosphate מאפשר ו

. שחרור של הגלוקוז מתוך התא

גליקוגןהמאגר אינדוקציה של אנזימים שמפרקים את –בשריר

גלוקונאוגנזה ועיכוב גליקוליזה תרהגב -בשומן.

לאינסולין וגלוקוז יש תפקידים גם במוח כגון בקרת תיאבון.

גלוקגון

כדי שיווצר שיווי משקל שמפקח על , לכל הורמון יש הורמון נגדי

. המטבוליזם

αהוא מופרש מתאי , הגלוקגון הוא ההורמון הנגדי לאינסולין

.והפעילות שלו הפוכה לזו של האינסולין, בלבלב

יש –במקביל לעליה ברמות הגלוקוז -בבדיקת העמסת הסוכר

.עליה ברמות אינסולין וירידה ברמות הגלוקגון

הגברת : כאשר יש הרבה גלוקוז ורמת האינסולין גבוהה

, יצירת גליקוגן, ATPהגברת יצירת , כניסה של חומרי מזון לתא

.ריגליצרידיםחלבונים וט

מתרחשת : כאשר יש מעט גלוקוז ורמת הגלוקגון גבוהה

.פירוק חומצות שומן ואף פירוק חלבונים, לצד פירוק גליקוגן, גלוקונאוגנזה בכבד


190 2008' סמסטר ב

type2הרס הלבלב בסכרת

עקב עודף חומצות שומן חופשיות שפורקו ואנו , ליפידמיה-היפר תמתפתח -לאחר פירוק של חומצות שומן ליצירת גלוקוז

, מתפתחת עם הזמן type2ולכן מחלת , הרמות גבהות של גלוקוז וליפידים רעילות לתאי הלבלב. לא יכולים להכניס לתא

. וקשה לעצור אותה אלא אם מאבחנים אותה מוקדם, מתקדמת לאט

הרצפטור לאינסולין

ושתי αמכיל שתי יחידות (שהוא חלבון דימר , Tyrosine Kinaseא הרצפטור לאינסולין הו

החלק התוך תאי מכיל את הקינאז שמזרחן חלבונים שמכילים . ממברנלי-טרנס) βיחידות

:ומתחיל תהליך העברת אותות, αהאינסולין נקשר לתת היחידה . tyrosineשיירי

לממברנה מהאנדוזומיםוהעברת נשאים לגלוקוז , כניסת גלוקוז לתא -מטבוליזם

האינסולין מבקר ייצור של פקטורי שעתוק רבים ומבקר שעתוק של גנים רבים הקשורים – פעילות מיטוגנית

מעבר להשמנה שכרוכה בהתפתחות של , כיום. בפעילות מיטוגנית

השמנה היא גם גורם סיכון להתפתחות של סוגים –סכרת

.המיטוגנית עקב ההגברה של הפעילות, מסוימים של סרטן

החשיבות הגדולה היא של –בתוך אינספור מסלולי העברת האותות

נקודות הצומת של המסלולים שמבקרות את התהליכים המטבוליים של

. אינסולין

הקישור של אינסולין לרצפטור

) 10-20פי (דרמטית מה שמעלה , פוספורילציה-עליו יש אתרים ציטופלזמתיים שעוברים אוטו, האינסולין נקשר לרצפטור

קישור האינסולין אך לאחר, כל הזמן יש פעילות מסוימת של הרצפטור. tyrosine kinase-את פעילות הרצפטור כ

ויש עליה , יכול להיכנס באופן מסיבי כל הזמן לאתר ATP-נחשף כך ש ATPנפורמטיבי והאתר שקושרמתרחש שינוי קו

. בפעילות הזרחון של הרצפטור

IRS ע הרצפטור על קינאזותהזרחון שמבצ

. IRSהסובסטרטים החשובים של הרצפטור לאינסולין הם קינאזות

. חשובים במיוחד 2IRS-ו 1IRSאך IRS 4יש

הם –) שיירי טירוזין 18לבדו יש 1IRSעל (מזורחנים IRS-ברגע ששני ה

: הופכים עוגנים לשתי קבוצות חלבונים

מכן נוצרת (נוספים מתאמים להפעלת חלבונים -אדפטורים

)המסועפת של המסלולים השונים הרשת

אחד האנזימים החשובים הוא -אנזימיםPI3 Kinase , שמהווה

:יש הפעלה של שתי זרועות. אנזים מפתח בפעילות אינסולין


191 2008' סמסטר ב

o האנזיםAKT לו יש חשיבות בהבאת האנדוזומים שמכילים , מופעלGLUT4 לממברנת התא

3מאקטב אתGSK בייצור גליקוגן שקשור

מבקר את האנזיםmTOR יש לו גם תפקיד בסרטן(שיודע לחוש ולבקר תהליכים שונים.(

1מבקר את-FOXO – קבוצת פקטורי שעתוק בעלת תפקיד בהישרדות תאים.

o האנזיםPKC-γ שמזרחן אתSREBP – פקטורי שעתוק.

י "המופעלים ע ם נוספיםחלבוניIRS המסלולים המופעלים הם יותר –י חלבונים אחרים שעוברים זרחון "או ע

.כולם אנזימים הקשורים לתהליכי גדילה וחלוקה של תאים – MAP kinase-ו RAF ,MEKכגון , מיטוגניים

IRSחלבוני

:שלושה איזורים חשובים ISRלחלבוני

PH – Pleckstrin Homology – מאפשר ל-IRS גון לע

.התא ממברנת לע

PTB – Phospho Tyrosine binding Domain –

כלומר לחלק התוך , להיקשר לטירוזינים IRS-מאפשר ל

תאי של הרצפטור לאינסולין

אזורC-עם שיירי טירוזין וסרין באורך משתנה טרמינלי

. י קינאזות"המשמשים סובסטרט לזרחון ע

70-100יש serines י "שיכולים לעבור זרחון עSerine Tyrnase הנפוצות מאוד בתא)PKA ,PKC ,

MAP kinase... .(

:להלן המנגנונים, כשאין בו עוד צורך צריכה להיות דרך להפסיק את הסיגנל ולכן, ן תפקיד בפיזיולוגיה של אינסוליןלזרחו

מורידות את שיירי הזרחן מהרצפטור וגורמים לו לחזור לפעילות נמוכה -פוספטאזות .א

אינסולין נפרד מהרצפטור באנדוזומים -בתוך התא – לתוך התא עם האינסולין פטוראנדוציטוזה של הרצ .ב

ספציפיים הם מתנתקים מהרצפטור ואין serineמזורחנים בשיירי IRSכשחלבוני – serineזרחון על שיירי .ג

. המשך מעבר של הסיגנל

ובחומצות שומן חופשיות , בהשמנה יש עליה בציטוקינים שונים. השמנה: המצב הכי שכיח –פתופיזיולוגיה

כלומר עוד לפני . IRSשמתחילות לזרחן חלבוני PKCבעיקר ממשפחת serine-threonine kinaseשמפעילות

ולא יכולים להיקשר עם , ספציפייםserine מזורחנים על שיירי IRSחלבוני –שהאינסולין נקשר לרצפטור שלו

כך מתפתחת תנגודת . כך שיש סגירה של הרצפטור עוד לפני שנקשר אליו אינסולין, ינסוליןהרצפטור לא

.נשאי גלוקוז לא יעברו לממברנת התאים וגלוקוז לא ייכנס לתא, אינסולין לא ייקשר, לאינסולין

תוך דקות יש סגירה של סיגנל, המנגנונים הללו קצרי טווח .

מופעלים גם גנים שיכולים לגרום להפרעה בפעילות הרצפטור –כתוצאה מהפעלה ממושכת של אינסולין.

.שליחת חלבונים לדגדרציה – יוביקווטינציה .ד


192 2008' סמסטר ב

type2סכרת כימות התהליכים שנפגעים ב

:יש שני תהליכים שתורמים להתפתחות המחלה, כזכור

אקסוגני/אפקט ביולוגי מוקטן לאינסולין אנדוגני, לאינסולין תגובת חסר של הרקמות -עמידות לאינסולין /תנגודת.

ירידה במסת תאי ה –ובשלבים מתקדמים של המחלה , הפרשה של אינסולין/פגם בייצור-β.

הרגישות לאינסולין יורדת , בשלב הראשון יש התפתחות של התנגודת

. 150%-בעוד שיש עליה בהפרשת אינסולין ל, 70%-ל

ויש ירידה בהפרשת , 50%-רגישות לאינסולין יורדת לבשלב השני ה

ומתחילים לראות עליה משמעותית בסיבוכי , 100%-70%-האינסולין ל

.כלי דם

בעוד שיש ירידה נוספת בהפרשת , 30%-הרגישות לאינסולין יורדת ל, בשלב האחרון יש עליה נוספת בתנגדות

.50%-שיעור הסיבוכים בכלי דם עולה אף הוא ל. 50%-האינסולין ל

ההידרדרות של הלבלב

.נוכל לבלום את המחלה –) βאת הירידה במסת תאי (אם נוכל למנוע את הידרדרות הלבלב

אמנם יש מדדים פשוטים למדי שיכולים . במקביל עלינו לפתוח אמצעי הדמיה שיוכלו לעקוב אחרי ההידרדרות של הלבלב

י שימוש "ע(להעריך את תרומת הכשל בתאי הלבלב להתפתחות המחלה לעומת תרומת התנגודת להתפתחות המחלה

.הדמיה משוכללים מספיק אך אין לנו אמצעי –) בנוסחאות של נתוני מדידת גלוקוז ואינסולין

סביבה+ גנטיקה

) תנגודת ופגם בהפרשת אינסולין(כל אחד משני התהליכים

). השמנה, זיהום(מושפעים הן מגנטיקה והן מסביבה

אמנם יש פולימורפיזם מסוים בגנים שיכול לתרום

. אך מדובר בהצטברות של שינויים, להתפתחות המחלה

פגמים , ים לאינסוליןפגמים בגנים המקודדים לרצפטור

יאים כולם מב –' וכיוב, AKTבגנים המקודדים לאנזים

.דיספוזיציה למחלת הסכרת-לפרה

על התפתחות תנגודת לאינסולין ותאי שומן השפעת השמנה

.IRSעל חלבון serineזרחון שיירי -אחד המנגנונים שנגרמים עקב השמנה

שנים האמינו שתא השומן הוא מעין מחסן שיודע 10-15עד לפני כ. רקמת השומן היא האיבר האנדוקריני הגדול בגופנו

חלקם (ופקטורים רבים נוספים adypokinesכיום יודעים שהוא מפריש . גליצרידים-רק לקלוט חומצות שומן וטרי

).י מערכת החיסון"מופרשים גם ע


193 2008' סמסטר ב

: תאי השומן מפרישים

ולהוצאת האנרגיה שעושה רגולציה לתיאבון -טיןלפ.

TNF-α – כאשר תאי השומן –בהשמנה . גיוס לרקמת השומן ורי מאקרופגים משופעלים שעב"ש גם עמופר

ומפרישים ציטוקינים שתורמים , מאקרופגים מגויסים כדי לסלק את השיירים שלהם, הם מתים -מלאים ביתר

. לתנגודת לאינסולין

Adiponectin – בניגוד לפקטורים אחרים שמופרשים מתא השומן כאן יש קשר הפוך בין מידת ההשמנה

).adiponectinמופרש פחות –דם שמן יותר אככל שה( adiponectinלמידת ההפרשה של

:שכן יש לו תפקיד חשוב, מהריכוז של לפטין 1000בדם גבוהים פי adiponectinהריכוז של

o מוריד את התנגודת(אך הוא מגביר את הפעילות של אינסולין , את פעילות האינסוליןהוא לא מחקה .(

4GLUTי שיפור תהליך השינוע של האנדוזומים שמכילים "הוא משפר את כניסת הגלוקוז לתא ע

. לממברנת התא

o מעכב גלוקנאוגנזה

o ל י הפעלה ש"מגביר שריפה של חומצות שומן ע -פקטור מגן מפני טרשת עורקיםkinase שמכונה

AMP-kinase )קשורה ביחס פעולתוAMP/ATP.(

o יש לו כנראה גם פעילות בלב ובמוח

של הרמות -בהשמנהadiponectin יש , נוצר מעין מעגל קסמיםו, אז הוא לא מוריד את התנגודת, יורדות

. 'וכו האינסולין עולהרמת ,יותר תנגודת

שונותלתאי שומן במקומות שונים תכונות

. תאי שומן במקומות שונים הם בעלי תכונות שונות מאוד ביכולת הליפוליטית שלהם ובחומרים שהם מפרישים

. תאי שומן תוך בטניים משפיעים על התפתחות של תנגודת לאינסולין

.ויש חומצות שומן שמופרשות מהכבד, תאי שומן בכבד גורמות להתפתחות של כבד שומני

טיפול תרופתי

:הדרכים בהן נוכל לטפל להלן

-AMPבפעילות גופנית מופעלים מסלולים שונים כגון המסלול של . ירידה במשקל ופעילות גופנית, דיאטה .א

kinase מוריד את התנגודת לאינסולין(שמגביר את פעילות האינסולין.(

ש תנגודת שומן גדולים י רק לתאי. בהתמיינות של תאי שומןשעתוק תרופות הנקשרות למאסטר פקטור .ב

.מיוצר רק בתאי שומן שאין להם תנגודת לאינסולין adiponectin שכן, ליןולאינס

.כגון השמנה אך מצב הסכרת משתפר, יש תופעות לוואי לתרופה: הבעיה

תרופות שמגבירות רגישות לאינסולין .ג


194 2008' סמסטר ב

:תרופות שמגבירות הפרשה של אינסולין .ד

a. Sulfonyl urea – לריזציהופ-התא נשאר בדה. לריזציהופ-ומונעת רה ,התרופה נקשרת לתעלת אשלגן ,

לוקחים אותה רבע שעה (אפשרת הפרשה של אינסולין תומנכנס סידן , נפתחות תעלות סידן תלויות מתח

).לפני האוכל

b. GLP-1 )Glucagon Like Peptide-1( – הפפטידים פועלים להעלאת רמת ה-cAMP והגברת הפרשת

פועלים על הלבלב ומסייעים , הפפטידים מופרשים ממערכת העיכול לאחר שאכלנו. האינסולין מהגרנולות

של הלבלב ומניעת אפופטוזיס של βלפפטידים אלה תפקיד חשוב בשימור מסת תאי . להפרשת אינסולין

. תאי הלבלב

אך יש לטאה שמפרישה פפטיד בעל , םולכן לא ניתן להזריק אותו לחולי, הפפטיד קצר חיים ביותר

אשר זמן מחצית החיים שלו הרבה יותר ארוך והוא מחקה את הפעילות של , GLP-1-הומולוגיה גבוהה ל

1-GLP כשמזריקים אותו לחולה.

c. 1אינהיביטורים לאנזימים שמפרקיםGLP – והיא מונעת פגיעה בתאי , לוקחים את התרופה בכדורβ .

d. Thiazolidinedione ,Methformyl אוGlucpphage – התרופה הראשונה שנותנים לחולה סכרת זוהי

type2 ,המפעיל המנגנון לא ברור ייתכן שהתרופה(. היא מרגשת את פעילות האינסולין AMP-kinase(.

e. כבי עמα-glucosidase- יהיה כדי שהפירוק יהיה יותר איטי ולא , מעכבות פירוק פחמימותהתרופות

Load של גלוקוז בבת אחת .

f. הורדתTNF-α? – הן לא יעילות כרגע אך –מנם יש תרופות שיודעות להוריד את רמות הציטוקין א

להתפתחות משמעותי והוא TNF-α יש רמות גבוהות של הן יעילות עבור מחלות אחרות שבהן(בסכרת

עובד באופן )בסכרת( TNA-α -הסיבה שהתרופות לא יעילות נ "ככה .)Crohn’s-בכמו , המחלה

.יניפאראקריני ולא אנדוקר

HBA1c – המוגלובין מסוכרר כמדד לפעילת התרופות

). בצום/הוא משתנה לאחר אכילה, כי גלוקוז הוא לא מדד אמין( HBA1c-נשתמש ב –כדי לנטר שהתרופות טובות

מכלל 6.5%עד -הרמות התקינות של המוגלובין מסוכרר . המכשיר מודד את רמות ההמוגלובין שעבר גליקציה

.כי אז הסיכוי לסיבוכי סכרת יורד 7%-המגמה היא להוריד אנשים חולי סכרת לערכים שנמוכים מ. ההמוגלובין

. אנשים עם דימומים המדד אינו אמיןב: הבעיה

סכרת סיבוכי

נוירופטיה

HDL ת גפייםעעד לקטי, עלולים להביא לטרשת עורקים ולמחלות לב וכלי דם נמוך וטריגליצרידים גבוהים.

בעיות לחץ דם

פגמים ברשתית שעלולים להביא לעיוורון -רטינופתיה

ספיקת כליותפגיעה בכליות שעלולה להביא לאי -נפרופטיה


195 2008' סמסטר ב

(פיה רענני – 28) אנמיות מגלובלסטיות ומאקרוציטיות

אנמיה –הקדמה

. יות הדם האדומותרוכ מלווה בירידה במספר כד"שבד, דםאנמיה היא ירידה ברמת ההמוגלובין ב

כדוריות שמעודד ייצור , erythropoietinובתגובה היא מייצרת את ההורמון –הכליה מרגישה שרמת החמצן בדם יורדת

. דם אדומות

כדוריות דם אדומות (מכדוריות הדם האדומות 1%ומדי יום מתחלף , חודשים 3-4 –משך החיים של כדורית דם אדומה

). נהרסות בטחול

חוסר איזון בין הרס כדוריות דם ליצור כדוריות דם –המכנה המשותף בין כולם , מספר מנגנוניםם ברגאנמיה יכולה להי

). או שמיוצרות מעט מדי כדוריות, ר מדי כדוריותאו שנהרהות יות(

: הסיבות לאנמיה

בעיה ראשונית במח העצם –המטולוגית

בעיה ראשונית הגורמת להרס כדוריות דם –המטולוגית

אנמיה היא רק סמן של מחלה אחרת, בעיה שניונית -סיסטמית

: רמת ההמוגלובין בגברים גבוהה יותר מאשר בנשים

מחזור

גבריים מעודדים ייצור המוגלובין הורמונים

פרמטרים המטולוגיים

היחידות שמבטאות המולגובין- gr/dl

מספר כדוריות דם אדומות– x1012/L )1<X<10 (

במצבי התייבשות יש עליה . מערך ההמולגובין 3בנורמה ערך המוטקריט הוא פי . מבוטא באחוזים –המטוקריט

. בדיספרופורציה

MCV )Mean Corpuscular Volume- ( גודל ממוצע של כדוריות הדם .

MCH )Mean Corpuscular Hemoglobin- ( כמות המולגובין בכדורית דם אדומה) הכמות –בחוסר ברזל

. הכדורית תיראה אדומה –כשכמות המוגלובין גבוהה ). יורדת

MCHC )Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration- ( ית דם אדומהריכוז ההמולגובין בכדור .

RDW )RBC Sizing Index- ( הוריאביליות בגודל כדוריות דם אדומות)התפלגות הגדלים, מעין עקומת גאוס .(

בשני המקרים מדובר בירידה בהמוגלובין -ניתן להפריד בין אנמיה שנובעת מחוסר ברזל לאנמיה על רקע טלסמיה ,

). ואף גבוה(מספר הכדוריות תקין –בעוד שבטלסמיה , מספר כדוריות הדם נמוך –בחוסר ברזל . נמוך MCV-ו


196 2008' סמסטר ב

( גודל כדוריות הדם האדומות) MCVי "סיווג אנמיות ע

. מתקבל כבר בספירת דם ראשונית MCVהערך ). פ גודל הכדוריות"ע( MCV-פ ה"ע: אחת הקלסיפיקציות הנפוצות

. כי הפרמטר מאפשר קלסיפיקציה ראשונית של האנמיה, MCVמסתכלים על –כאשר ההמוגלובין נמוך

עקב חוסר בהמוגלובין –אנמיות בהן כדוריות דם קטנות –מיקרוציטיות

o מה שגורם לכדוריות הדם להיות קטנות יותר, ירידה בייצור ההמוגלובין –היפוכרומית .

עקב בעיה בייצור , כ עקב אנמיות מגלובלסטיות"בד –אנמיות בהן כדוריות דם גדולות -מאקרוציטיותDNA .

אנמיות בהן כדוריות דם בגודל נורמלי -ציטיות -נורמו.

o מספר גורמים לאנמיה

o אך בפועל יש או כדוריות גדולות מדי אודוריות קטנות מדי , הממוצע המתקבל נורמלי. אנמיות מעורבות

). מכאן החשיבות שבהסתכלות על הכדוריות במשטח הדם(

o שלבים מוקדמים של רוב האנמיות

12-ב וחוסרים, )שגורם לירידה בהמוגלובין ולאנמיה מיקרוציטית(לצמחוניים יש חוסר בברזל : לדוגמאB

. המתקבל יהיה תקין MCV-ה). שגורמים לאנמיה מגלובלסטית מאקרוציטית(ובחומצה פולית

מכיוון שגודל של כדורית דם , אפשר להעריך האם כדורית הדם הא בגודל נורמלי או לא –כשמסתכלים על משטח הדם

. ונוכל להשוות במשטח הדם לתאי דם לבנים, תקינה היא כמו של לימפוציט

. המוליטיות, יות כרוניותיש אנמ

סיבות להיווצרות אנמיה

סיבות לאנמיות מיקרוציטיות

האנמיה השכיחה ביותר –חוסר בברזל

טלסמיה

מחלות כרוניות

הרעלת עופרת

סיבות לאנמיות נורמוציטיות

המוליטיות

איבוד דם חריף

משולבות

דל/מח עצם מסונן

סיבות לאנמיות מאקרוציטיות

נגרמות בפגם בייצור ה –מגלובלסטיות-DNA ,12-עקב חוסר בB ובחומצה פולית

למשל אלכוהוליזם ופגיעת כבד –גודל הכדורית גדול יותר עקב פגיעות בכדורית עצמה –שאינן מגלובלסטיות

. גורמים לשקיעת חומרים בכדורית


197 2008' סמסטר ב

דגשים באבחנת אנמיה

האם התחילה לאחרונה או לפני זמן רב –כרונית /אנמיה חריפה(חשוב לבדוק כרונולוגיה של התהליך (

מחלה תורשתית –טלסמיה (סיפור משפחתי (

טבעונות/צמחונות(אורח חיים הרגלי אכילה(

האם אנמיה היא סימפטום או מחלה בפני עצמה(מחלות סיסטמיות אחרות(

אנמנזה תרופתית

קצב התפתחות האנמיה

מאשר מבוגרים אנשים צעירים יותר טורלנטיים לאנמיה –גיל החולה.

אנשים חולים במחלות –מחלות לב וכלי דםCVS הרבה יותר סימפטומטיים לאנמיה.

פסיכיאטריות/הפרעות נוירולוגיות –חוסרים נוירולוגיים

יותר לאנמיות המוליטיות(צהבת(

במצבים של המוליזה באנמיות מסוימות(חום(

בעיות עיכול

מחלות אוטואימוניות

Glossitis הלשון הופכת חלקה(הפגיעה באפיטליזציה גורמת לאטרופיה של הפפילות של הלשון -בלשון ,

). ושורפת לחולים

אנמיות מאקרוציטיות

יש פיגור בהתפתחות . קבוצת אנמיות שההפרעה היא חוסר סנכרון בין התפתחות הגרעין להתפתחות הציטופלזמה

ים ענקיים שבהם הציטופלזמה בשלה והגרעין לא מפותח ולכן רואים במח העצם תא, הגרעין בהשוואה לציטופלזמה

). N4-ל N2בכמות שבין DNAלעתים רואים (

. 12Bשנגרמת עקב חוסר בחומצה פולית או בחוסר DNAכ הפרעה בסינזה של "הבעיה היא בד

אך הן , היא לא ייחודית לכדוריות דם אדומות DNA-סינטזת ה. אך הוא לא מצליח להתחלק, התא אמור להגיע לחלוקה

. נפגעות יותר עקב העובדה שהן מתחלקות יותר

12Bויטמין

12B הינו ויטמין ששייך למשפחתcobalamine . במרכז המולקולה יש אטום של

Co+ 3שיודע לקשורCH .

י "הוא לא מיוצר ע). cyano-Cblאו ( cyano-cobalamineמכונה גם 12Bיטמין ו

. ולכן חובה לקבל אותו מהתזונה, י מיקרואורגניזמים"מיוצר בטבע ע, הגוף

12B חלבון מהחי(חלב וביצים , דגים, ניתן לקבל מבשר .(

. מתפתח מחסור –או בעיות ספיגה 12Bכשיש מחסור בצריכת


198 2008' סמסטר ב

. נותר עמיד 12Bבבישול –בהשוואה לחומצה פולית

. ג נמצא בכבד"מ 1מתוכם , ג"מ 2-5בכלל הגוף יש . ליום 5-7μg ההדיאטה המערבית הממוצעת מכיל

.ליום 12B– 1.3μgאובדן

). מתרחשים יותר מהר חומצה פולית חוסרי( 3-4במשך 12Bלספוג /יש להפסיק לצורך 12B-כלומר כדי להגיע לחוסר ב

חומצה פולית

. י צמחים"ניזמים והן ערגוא-י מיקרו"חומצה פולית מסונטזת הן ע

. חלבון מהחי, פירות, רקותלצרוך אותה מיניתן

-בניגוד ל( דקות במים רותחים הורס את החומצה הפולית 15בישול של מעל

12B.(

μg100 לצרוך ההמלצה היאכאשר , ליום μg50 –הדרישה המינימלית ליום

). יוםל μg500המלצה היא ה -הרות בנשים (ליום

folates כ אין מחסור"כך שבד, מצויים בכמויות גדולות בטבע .

12B-ספיגה של חומצה פולית ו

ספיגה של חומצה פולית

. jejunum-וב duodenum-ה בהחומצה הפולית נספגת מהדיאט

ה-folate שצורכים בדיאטה הואpteryl-poly-glutamate ,

.pteryl-mono-glutamates-הידרוליזה לשעובר

pteryl-mono-glutamates ל והופךנכנס לפלזמה-Methyl-

Tetra-Hydro-Folate )Methyl-THF .(

12בעזרת ויטמיןB מוסרים את המתיל ל-homocysteine

. THFחוזר להיות Methyl-THF-בעוד ש, methionineשהופך

THF הם הופכים להיות , לטו מהתאפנקשרים זה לזה כי אחרת הם ייPolyglutamate .

THF polyglutamate 5,10ות והופך מתילצישתי עובר-methylene THF poly-glutamate.

מוסרים את המתיל לכעת-dUMP שהופךdTMP dTDP dTTP לסינטזת שישמשDNA .

. ויש גם כדורים להשלמת חוסרים אצל טבעונים, תזונה נכונהי "מתבצעת ע folateשמירה על רמות תקינות של

5,10-methylene-THF poly-glutamate םתהליכישני חשוב ל :

methionine-ל homocysteine הופכת 12Bצת המתיל בעזרת ומסירת קב .א

dTTP-ל) בסופו של דבר(כדי שיהפוך dUMP-מסירת קבוצת מתיל ל .ב

12-כאשר יש חוסר בB של גם הצטברותנראה homocyteine של הצטברותגם ו dUMP .


199 2008' סמסטר ב

במערכת העיכול 12Bספיגה של

12B ב. כשהוא קשור לחלבונים מגיע מהמזון-pH הנמוך

.ניתק 12B-הקשר בין החלבונים ל, בקיבה

12B נקשר לחלבוןR ,12-אליו יש לB אפיניות גבוהה

ופרש אף הוא שמ) IF(פקטור אינטרינזי יותר מאשר ל

. הוא יכול לנדוד במעי Rכשהוא קשור לחלבון רק .קיבהב

של הבחלק השני-duodenum פרוטאזות שמופרשות

שנע IFאך לא את ( Rמהלבלב מפרקות את החלבון

!ילך לאיבוד IF 12Bאין אם – IF-כעת ייקשר ל 12B). במקביל

12הקומפלקסB+IF קשר לרצפטור המתאים בתאי נterminal ileum.

12ולאחר מספר שעות , הקומפלקס עובר אנדוציטוזהB משתחרר מ-IF.

IF – Intrinsic factor

Cbl-ול terminal duodenum-לרצפטור ב: בעל שני אתרי קישור, י תאים פריאטליים בקיבה"מופרש ע

)12B .( 12-מה 2%רק –בהיעדרוB 70%-כאשר בנוכחותו ייספגו כ, ייספג .

בדם 12Bטרנספורט של

12B נקשר בדם ל-trans-cobalamine ) מגיע לכבדומשם הוא , )2מספר החשוב ביניהם הוא כאשר , 3יש .

2Trans-cobalamine י ה"מאקרופגים וע, י הכבד"מסונטז ע-Ileum . 12תפקידו להעבירB למח העצם ולשאר הרקמות.

–להיכנס למח העצם 12Bאך לחוסר יכולת של , בדם 12Bיביא לרמות נורמליות של Trans-cobalamine 2-מחסור ב

).זמין עבור מח העצםלא א הו, DNAלסייע בסינטזת לא יגיע למח העצם 12B(קרי להתפתחות של אנמיה מגלובלסטית

). לא יגיעו למח העצם(נקציונליים ואך הם לא פ -Trans-cobalamine 3-ו 1Trans-cobalamine-נקשרים ל 12B-רוב ה

או חומצה פולית /ו 12B-חוסר ב

)בעיות ספיגה –בעיקר ( 12B-סיבות לחוסר ב

מהחי בדיאטהחלבונים המחסור

12-בעיה בניתוק החלבונים מ( קיבה גבוהה מהדרושחומציותB(

חוסר פקטור איטרינזי –הסיבה השכיחה ביותר)IF ( שמופרש מהקיבה)למשל עקב כריתת קיבה(

תוקפים את תאי הקיבה שמייצרים את הפקטור האינטרינזיהנוגדנים –נוגדנים נגד התאים הפריאטליים בקיבה.

בחוסר-trans-cobalamine )הנשא בדם(

כריתה שלterminal ileum ) 12מקום הספיגה שלB(

12-הם יתחרו על ה –ריבוי חיידקים במעיB עם תאי המעי.

בעיות בטרנספורט)trans-cobalamine.(

12 –בעיה בלבלבB קשור לחלבוןR ,וכאשר יש בעיה בלבלב , י פרוטאזות מהלבלב"יתוק נעשה ענה–


200 2008' סמסטר ב

.לא פעילים ולא יכולים לבצע את הניתוק הנדרש/לא מיוצרים האנזימים

בעיות במוקוזה שלterminal ileum רצפטור של האו ב-terminal ileum כמו במחלת (עצמוCrohn’s.(

pernicious anemia - וסר בפקטור אינרטינזי עקב היווצרות נוגדנים נגד התאים הפריאטליים שעוברים ח

.וטואימוניותלעתים יש היסטוריה משפחתית של מחלות א, נתה אנמיה ממאירהבעבר היא כו. יהאטרופ

. פת יותר נשים מאשר גבריםקות

הנוגדנים הם נגד –מהמקרים 90%-בעוד שב, אינטרינזי עצמוהפקטור הנגד הם נוגדנים מהמקרים ה 10%-ב

. התאים הפריאטליים

. בסכנה לפתח קרצינומה של הקיבהבמחלה חולים וה, vitiligoשיש לה מאפיינים נוספים כגון , מדובר בתסמונת

12B-השלכות של חוסר ב

בעיה בסינטזה שלDNA- 12חוסר שלB יגרום לבעיה בסינטזתDNA , 12כיB א הנשא של קבוצות המתיל וה

, DNA-גורמת לאינקורפורציה לא תקינה שלו ל dUMPההצטברות של . DNA-לאבני הבניין של השמעבירים

. האנמיה המאגלובלסטית ןאומכ

הצטברות שלHomocysteine– סיכון למחלות לב וכלי דם נחשבת לגורםההצטברות.

12-עקב חוסר ב –פגיעה נוירולוגיתB , תהליכים 2נפגעים:

, Methyl-malonyl coA-הופך ל propionyl coA .א

. succinyl coA-יהפוך ל 12Bעזרת ולאחר מכן ב

מתחרה עם propionyl coAההצטברות של

acetyl coA חומצות שומןסינטזת במסלולי ,

sub-acuteנוצר מצב של . מפריעות למיאלניזציהבעלות מספר אי זוגי של פחמנים שומן חומצות

combined degeneration of the spinal cord .

-S -הופך ל methionine-ה. methionine-ל homocysteineהופך 12Bבעזרת מתיל שמוסר .ב

adenosylmethionine שמשתתף בייצור מיאלין .

. הנזק הנוירולוגי אינו הפיך, )כי התאים מתחדשים(הנזק ההמטולוגי הפיך נזכור שבעוד ש

)בעיות ספיגהמאך גם , וסרים בתזונהח -בעיקר ( חומצה פוליתב סיבות לחוסר

בעיות לאורך המעי ב –תת ספיגה-doudenum וב-jejunum .

12יותר של דרישה גבוההB– של כדוריות דם אדומותוהיווצרות רמת לפירוק וג(אנמיה המוליטית עקב( ,

.'וכיוב הריון ,ידולים ממאיריםג

תרופות שמתחרות עם האנזימים לאורך המערכת .


201 2008' סמסטר ב

וחומצה פולית 12Bההשפעות של חוסר

באיזורים בהם יש ייצור מוגבר שלDNA )טיות סהופעת אנמיות מגלובל ) –מח עצם

יכול לגרום לבעיות עיכול –לדוגמא במעי –פגיעה במערכות אפיטליאליות

וסקולריות -אנמיה מחמירה מחלות קרדיו –וסקולריות -מחלות קרדיו

עקרות בגברים

12-נגרם עקב חוסר ב(הפרעה בפרופריוצפציה , נימול –חוסרים נוירולוגייםB ולא עקב חוסרים בחומצה פולית(

הבניית בעיה ב-Nueral tube עקב חוסר של חומצה פולית בעיקר( –בעובר(

אנמיה מגלובלסטית

כך , הגרעין צעיר ולא מפותח, גדולים יותר מהנורמלי דם אדומים תאי

. כדוריות הדם גדולות מהנורמלי –שביציאה לדם ההיקפי

ב, בכדורויות דם לבנותהפרעות-PMN ריבוי אונות הגרעין

ירידה בטסיות הדם .

לעתים קשה להפריד בין המצב הזה ללוקמיה חריפה, מח עצם נראה עשיר .

.ים לדם ההיקפיאלא מתחלקים ולא יוצ םהתאי

לחומצה פולית 12Bהשוואה בין

משמאל

pernicious-או ב 12B-הערכת חולים עם מחסור ב

anemia

schillingתבחין

12-מציפים את הגוף ב -1שלבB י הזרקה "ע

. לשריר

מסומנים רדיואקטיבית של םירנותנים כדו

cobalamines בשתן ויופרשמהם ובודקים כמה .

ממה שנספג יופרש 8%מעל –באופן נורמלי

. בשתן

נותנים את –אבנורמלי 1אם שלב –2שלב

.מניםוהמס םכדוריהאינטרינזי יחד עם ה פקטורה

את החיידקים גלהרונקות את המעי מחיידקים כדי נותנים אנטיביוטיקה כדי ל -אבנורמלי 2אם שלב –3שלב

. 12Bשייתכן ומתחרים עם הגוף על


202 2008' סמסטר ב

:תוצאות הבדיקה

12לאחר מתן ) –שנים 5מעל (בחולים צמחונייםB תהפרשה נורמלינורמלית ו תהיה ספיגה –מסומן דרך הפה

. )הבעיה הייתה מחסור בצריכה(

ה וההפרשה יהיו תקינות גיהספ –לאחר הוספת הפקטור האינרטינזי –פקטור אינטרינזי בחולים בהם חסר

הספיגה וההפרשה יהיו תקינות –לאחר הוספת האנטיביוטיקה –במעי עודף חיידקים כשיש.

כשיש בעיה ב-terminal ileum– ה וההפרשה גיהספ –גם לאחר הוספת הפקטור האינטרינזי והאנטיביוטיקות

.יהיו תקינותלא

חוסר בחומצה פולית אנמיה שנובעת מלעומת 12B-אנמיה שנובעת ממחסור ב ביןאבחנה

12-בעוד שחוסר ב, הסיבה לחוסר של חומצה פולית היא לא ממושכתB הוא ממושך .

12-פרזנטציה נוריולוגית בחולים עם חוסר בB

רמת ה-homocyteine– של ההפיכה לבראקציה-Methionine 12חומצה פולית וויטמין יםמשתתפB. חוסר

homocyteine-יביא לעליה ברמת ה –ם שני החומריבאחד מ

אפשר Homocyteine-את ה( methionine-ולירידה ברמת ה

).למדוד בדם

12B בלבד משתתף בראציה בראקציה של הפיכתmalonyl

CoA– רמת העליה ב-methyl-malonyl CoA בשתן–

.)ין מידע על חומצה פוליתא( 12B-חוסר ב מצביעה על

טיפול

12B-חוסר ב

12זריקותB ואז , ואז אחת לשבוע במשך חודש, יומיות במשך שבוע

. אחת לחודש לכל החיים

12כדוריB כ "כך עוקפים את מסלול הספיגה שהוא בד –מתחת ללשון

. הבעייתי

והחולה מרגיש , שעות יש תיקון בייצור כדוריות דם אדומות מח העצם 24תוך

.חודשים-המוגלובין עולה תוך חודשרמת ה. טוב יותר

חוסר בחומצה פולית

. ועדים לחוסריםמשנוספים ים שנתן חומצה פולית לנשים בהריון ולאדואגים למ םכיו -העולה למודעות הודות


203 2008' סמסטר ב

(יצחק בן בסט – 29) –המוגלובין

Aהמוגלובין מבנה

תמורכב המולקולה. רית דם אדומהוין העיקרי שנמצא בכדההמוגלובהינו Aהמוגלובין

. מר-היא טטרה, βשרשראות ושתי αמשתי שרשראות

הגנים שמקודדים לשרשראות המוגלובין

:Aשני גנים מקודדים להמוגלובין

שני גנים המקודדים לשרשרת – 16על כרומוזוםα-

globin . 4יש –מכיוון שלכל פרט שני אללים

סוף נמצא נב .שמקודדות לשרשרת globinשרשראות

).זטא( δהגן לשרשרת 16כרומוזם על

גן המקודד לשרשרת – 11זום ועל כרומβ.

, δ בנוסף יש כמה גנים נוספים המקודדים לשרשראות

ε ושני סוגי שרשראותγ .

החיים השרשראות במהלךסינטזה של

בשק החלמון נוצרות שרשראותα ובמידה מסוימת

.ε-ו δהשרשראות עובריות

ולאחר מכן , פויזה עוברת לכבדוטההמ – שייבשבוע הש

אך במקום , αשרשרת ממשיך הייצור של ל שם וחלט

. γעובריות מתחילה סינטזה של שרשרת ההשרשראות

שרשרת מתחילה להיווצר להריון 30-בשבוע הδ ,

. מסונטזת בכמות קטנה לאורך כל החייםשתמשיך להיות

עולה משמעותית הסינטזה של שרשרת בסמוך ללידהβ , ויורדת סינטזת שרשרתγ.

שרשראות 2 מר של-טטרה α שרשראות 2-וβ – 2מכונה המוגלוביןA .

ות ראשרש 2-ההמוגלובין שנוצר מα ות ראשרש 2-וγ – המוגלובין , מכונה המוגלובין עובריF .

globin-מוטציות בגנים שמקודדים לשרשראות ה

:התקלות הן משני סוגים. לכל אורך מסלול הביטוי של הגן יכולות להיות תקלות גנטיות

זהו –גורמות להיווצרות המוגלובינים פתולוגיים -מוטציות באיזורים המקודדים .א

.הבסיס להמוגלובינופתיות

, ההפרעה תהיה בקצב הסינטזה –) פרומוטורים(מוטציות באיזורים רגולטוריים .ב

.טלסמיהזהו הבסיס ל. אך כמותו קטנה יותר, ההמוגלובין שיווצר תקין


204 2008' סמסטר ב

והמוגלובינפתיות טסלמיות

יש הרבה סוגי טלסמיות :α- פגיעה בשרשרת (טלסמיותα( ,β-וצרופים רבים נוספים, טסלמיות .

בגן שמביאים למספר תופעות יש שינויים בחומצות אמינו או חוסרים –בהמוגלובינופתיות:

o עקב חוסר יציבות של ההמוגלובין הפגום אנמיה המוליטית

o תגרום למולקולה לא לשחרר את החמצן -מוטציה באיזור המקודד לאיזור שקושר חמצן -פוליציטמיה

י הגברת מספר כדוריות הדם "נסה לתקן את המצב עהגוף י –התוצאה היא פוליציטמיה . ברקמות

.האדומות המסונטזות

o כמות גדולה של מטמוגלובין שאינו קושר חמצן –מטמוגלובינמיות

תחלואה עולמית

. שתי המשפחות של המחלות מפוזרות באופן לא אחיד בעולם

הפיזור הוא במעין חגורה לאורך הים -בטלסמיות

, )אנמיה של הים -Thalasmeiaולכן השם (התיכון

.וגם במזרח הרחוק

ההמוגלוביניפותיות היא באיזור אפריקה המשוונית.

הפיזור הלא אחיד נובע מכך שהנשאים של שתי המחלות

ויש חפיפה מוחלטת בין שכיחות , חסינים יחסית למלריה

. המלריה לשכיחות הטלסמיות וההמוגלובינתפיות

, כלומר לנשאים יש יתרון על פני האוכלוסיה הנורמלית. ת בתוך כדוריות דם מוטנטיותהפרזיטים לא מצליחים להתרבו

. וזו הסיבה שגללה המחלה לא נעלמה באבולוציה, ולכן נוצר הפיזור הגאוגרפי

. אפריקה-וצפון, עיראק, הגן לטלסמיה בארץ מאפיין עולים מכורדיסטן

. יהגן לאנמיה חרמשית מאפיין אוכלוסיה ממוצא אפריקא

טלסמיות

β-טלסמיה

נוצרת כמות ) סוגי מוטציות 400עד כה זוהו ( β-globinבאחד הגנים של ) point mutationחוסרים ובעיקר (עקב מוטציה

. β-globinשל mRNAמופחתת של

בתוך פרקורוסרים של ) inclusion bodies(והן שוקעות בגופיפי הסגר , לא מזווגות αנוצר עודף של שרשראות

, גופיפי ההסגר גורמים לחמצון הממברנה(ילות את גופיפי ההסגר הממברנה נפגעת כבכדוריות שמ. הכדוריות האדומות

: מה שמביא לשתי תופעות, )hemichromes, נוצרים מטבוליטים מזיקים של ברזל

תפקע מכמות התאים שמתים במח העצםמ, מח העצם עשיר מאוד

הם נהרסים בטחול כך ש, ומורפולוגיה לא נורמלית יש בהם מעט המוגלובין, לפרירפיה מעט מאוד תאים יוצאים

.טרם זמנם


205 2008' סמסטר ב

: התוצאה

אנמיה קשה

היפוקסיה של הרקמות מביאה לשחרור של ההורמוןerythropoietin מח . של מח העצםטרופיה -היפרשגורם ל

).להתרחש בטחול ובכבד המתחיל המטופויזה –בחולה טלסמי (ולש לרקמות אחרות העצם גם פ

ספיקת לב -קריניות ואיונדבעיות א, צירוזיס)cardiomyopathy(

ייה כך שלחולים טלסמיים יש נט, נה עוברת שינויים ומופיעים עליה רצפטורים של גורמי קרישהרהממב

.קרישתיות יתר, לטרומבופיליה

טלסמיות-βסוגי

Thalassemia trait/minor – כאשר יש , מצב הטרוזיגוטי

התופעות קליניות –אלל אחד מתוך שני האללים פגום

אך הכדוריות , ואין צורך בטיפול, כ אין אנמיה"בד, קלות

. קטנות מהרגיל ומכילות קצת פחות המוגלובין מהרגיל

.נמוכים מהרגיל MCH-ו MVHערכי

Thalassemia major – יםנמצב הומוזיגוטי שבו שני הג ,

ברגע .אנמיה קשההתוצאה היא –האללים פגומים שני

יש צורך בעירויי דם –יורד עם הלידה Fשהמוגלובין

. במשך כל החיים

את החולים בסכנה של ם רבים רבים מציביםעירויי: הבעיה

Iron-overload . אין אך, ג של ברזל"מ 300כל עירוי מכיל

דרך מעט מאוד ברזל יוצא (לנו מנגנון להיפטר מהברזל

.)מערכת העיכול והעור ובמחזור הנשי תאי

. צוברים ברזל בלי אפשרות להיפטר ממנו והוא שוקע ברקמות החולים

o ק גדול מהסיבוכים הם משקיעת ברזלחל :Hyper-thyroidism אוHyper-parar-thyroidism , בעיות לב

.ל שקיעת ברזל ברקמותכרת הם סיבוכים שוס

o ל מוגדלהטחו

o אוסטאופורוזיסו ,ול בחוליותדדל ,בעצמותשינויים

o עצמות לחיים בולטות –מראה אופייני

o בצילום רנטגן של הגולגולת ישhair-on-end ,מח עצם היפר-

טרופי

o ורובה , הגולגולת מאוד עבהMedula טרופית-היפר .


206 2008' סמסטר ב

היסטופתולוגיה

Thalassemia majorמשמאל משטח דם טיפוסי של

הן מעין , וכמעט ריקות מהמוגלובין) מיקרוציטיות(הכדוריות שיוצאות ממח עצם הן קטנות

ghosts ,ממברנות בלבד שמסולקות במהירות .

וצר נזקים שי, מאפשרים לראות ברזל – prussian blueביופסיה של כבד בצביעת

. כי מתחילים לטפל בגיל צעיר, למצב כזה עים לכבד להגיכיום לא נותנ. וצירוזיס

.ביופסיה נורמלית – מימין

טיפול

:המחלה קשה ודורשת טיפולים תומכים שכוללים

iron chelators- Deferasirox )X-j (ניתן דרך הפה ולא בעירוי תוך ורידי.

עקב טיפול הורמונליhyper-thyrodism ו-Hyper-prar-thyroidsm

זיסטיפול באוסטאופור

סכרתטיפול נגד.

ם ללא ההשתלה החולים מגיעים לעשור הרביעי לחייהםאך ג( תלת מח עצם יכולה לרפא את החוליםכיום הש(.

מניעת זיהומים

α-טלסמיות

). טלסמיות-β-ולא מוטציות כמו ב(כ חוסרים בגנים "הפגמים הגנטיים הם בד

טלסמיות-αסוגי

גם אם הפגיעה היא בשני גנים מתוך -שני גנים פגועים

שני גנים על אותו כרומוזום או שני גנים על כרומוזמים (הארבעה

זוהי – α-traitוהמצב מכונה , αיש מספיק שרשראות –) שונים

.טלסמיות-β-נשאות עוד יותר קלה מהנשאות ל

ת ואנוצר עודף שרשרבמצב זה – פגועים גניםשלושהβ , אך

דרות אחת לשניה ונוצר תסמ βשרשראות – αניגוד לשרשרות ב

β-R – ות אמר של שרשר-טטרהβ . תחילה חשבו שהוא

. Hb H disease מצב כונהוה –גלובין פתולוגי והמ

Hemoglobin Hאפשר להדגים באלקטרופורזה את קיומו של

מכיוון שהניידות שלו שונה מזו של ) βמר של שרשרות -טטרה(

.אפשר לראות אותו בצביעות מיוחדותכן -כמו. המוגלובין רגיל

כל ארבעת הגנים פגומים- hydrops fetalis- אין ייצור של שרשרתα , העוברים לא נולדים(והמצב לטאלי.(


207 2008' סמסטר ב

היסטופתולוגיה

טלסמיה -βמשטח הדם של החולים דומה למשטח הדם של

. אך פחות קשה

תאים דמויי מטרה –כרומיה -רואים היפו -משמאל

. נמוך יותר MCVגם כאן . שנוצרים עקב מיעוט ההמוגלובין

. גופיפי ההסגר –) הנקודות(המשקעים הכהים -מימין

.שכיחה בעיקר ביוצאי תימן

אין לשלול טלסמיה בחולי יוצאי אירופה , המוצע העדתי הוא רק רמז

השוואה בין הטלסמיות השונות

יש +βבעוד שב, βאין כלל ייצור של שרשרות β0ב(

). ייצור של מעט שרשראות

.לנשאי הטלסמיה ערכים פתולוגיים בספירת דם

. נמוכים מהנורמה MCH-ו MCVבספירת הדם ערכי

בין טלסמיה לחוסר ברזל כדי להבדיל

. ר שכיח מטסלמיהאם כי חוסר ברזל הרבה יות, )כרומיה ומיקרוציטיות-היפו(המצב דומה לחוסר ברזל

).נמוכה מהנורמה בחוסר ברזל, תקינה בטלסמיה(י בדיקת רמת הברזל "נבדיל בין שתי המחלות ע

כדי להבדיל בין סוגי הטסלמיה

).מסך מההמולגובין 3%-פחות מ(כ בכמות קטנה "ההמוגלובין הנורמלי שנמצא בדר – HbA2נבדוק את הפרקציה

.כמנגנון קומפנסטורי HbA2-טסלמיה יש עליה באחוז ה-β-ב

המוגלובינופתיות

. )אך לא בעולם(יותר נפוצות בארץ

באנמיה חרמשית זוהה המוגלובין פתולוגי – Sהמוגלובין

שהגן המקודד לו שונה מהגן נורמלי רק בבסיס אחד על

. הפגום Sגורמת להיווצרות ההמוגלובין βבשרשרת valine-ל glutamineהופכת T-ל Aמוטציה של . βשרשרת

.המוגלובין נורמלי במצב מחומצן ולא מחומצן -משמאל


208 2008' סמסטר ב

שנות לסיבים שנמצאים בתוך כדורית דם אדומה גורמים לה –הפגום Sבהמוגלובין

. את צורתה מצורת דיסק לצורת החרמש

הופכות דביקות ונדבקות אחת לשניה ויוצרות מעין de-oxyמולקולות במצב של

. סלילים

הכדורית החרמשית לא יכולה לנוע

והן סותמות , בכלי הדם באופן נורמלי

כך שנוצרת , את כלי הדם הקטנים

היפוקסיה באיזור שמעבר לחסימה

. ומוות של הרקמה

Sickle cell anemia – הומוזיגוטית המוגלובינופתיה

:אך לחולים יש סימפטומים רבים, לנשא אין הפרעות ניכרות –בדומה לטלסמיה

כדוריות הדם הפגומות נהרסות בטחול –אנמיה המוליטית

vaso-occlusive crises – לנמקים ואינפרקטים, ריאות/חסימת כלי הדם גורמת לכאבים קשים בגפיים .

visceral sequestration crises – הטחול עובר אינפרקטים עד שנעלם(כבד ובטחול ם בחסימות של כלי ד .(

aplastic crises

hemolytic crises

זיהומים חיידקיים)Streptcoccus pneumonia ,Influenza ו-Salmonella(

הביטוי הוא בעיקר כאשר הכדורית . במשטח דם ניתן לראות את כדוריות דמויות החרמש

. כלומר יש לעשות את הבדיקה בנוכחות חומרים קושרי חמצן, de-oxyהיא במצב

טיפול באנמיה חרמשית

פנמוקוקוסחיסונים נגד

טיפול בזיהומים

חירום לקראת ניתוח למשל זהו טיפול –מוציאים את הדם עם התאים הפגומים ומערים דם נורמלי –עירוי חליפין

). ובין חרמשי גורם לבעיות בהרדמהלגשכן המו(

ככי כאביםמש

hydoxyurea – תרופה שכיחה לטיפול במחלות המטולוגיות להורדת רמת כדוריות הדם הלבנות וטסיות הדם .

בכדוריות הדם האדומות והעליה מספיקה כדי להקטין במידה ניכרת ) העוברי( Fהיא מעלה את ריכוז המוגלובין

.יםלמעשה זוהי כימוטרפיה שניתנת גם לילד. את ההתקפים של החולים

השתלות מח עצם

). זיגוט בטלסמיהוהאפקט הוא כמו של חולה הומ(והם קשים עוד יותר , עם טסלמיה sickle cell anemiaהמקרים של


209 2008' סמסטר ב

(ענבל. א – 30)קרישת דם

:כל עוד כאשר שלושת המרכיבים הבאים תקינים, הדם זורם באין מפריע ולא נקרש

גורמי קרישה

טסיות

כלי דם

גורמי קרישה

, 1יש לזכור רק שפיברינוגן הוא (ויש להם גם שמות , )6כאשר אין גורם קרישה , I-XIII )1-13ממוספרים בספרות רומיות

). 2ופרוטרומבין הוא

).פקטור אחד מפעיל את זה שאחריו(מערכת הקרישה מופעלת כקסקדה

.את הפקטור שבא אחריו) חתוךל(האתר הפעיל נחשף וכעת הפקטור יודע להפעיל , חלק מהחלבון נחתך: ההפעלה

עושים מניפולציה במעבדה שמאפשרת לנו . מבוססות על הקסקדה הזו –כל בדיקות המעבדה שמבצעים היום

.כך שיודעים בכל מבחנה איזה פקטור מופעל, הפעלה מבוקרת

:ולים למערכת הקרישהיש שני מסל

מופעל רק בתוך כלי דםהמסלול חשבו שבעבר -אינטרינזי

שהמסלול מופעל רק בתוך הרקמה בעבר חשבו – אקסטרינזי

. לא פעילים) זימוגנים(אנזימים -גורמי הקרישה בדם מסתובים כפרו

הם נחתכים והופכים –ברגע שיש גירוי להפעלה של גורם קרישה

. אנזימים פעילים

המסלול האינטרינזי מפעיל פקטורים מסוימים והאקסטרינזי -תחילה

.אך בשלב מסוים יש איחוד בין שני המסלולים, אחרים מפעיל פקטורים

המסלול האינטרינזי

).לכן משתמשים במבחנות פלסטיק כדי לבדוק קרישה, י פלסטיק"למשל ע(עובר הפעלה במגע 12פקטור -במעבדה

12(הופך אקטיבי 12באופן פיזיולוגי -בגוףa – 12active ( בעזרתcontact activation factors ) עוברים

PK-ו) HMWK – High Molecular Weight Kininogenמכונה גם ( HK) הפעלה במגע עם חומרים שונים

)PreKalikrein .(

12a 11(שיהפוך להיות פעיל , 11את פקטור ) יחתוך(יפעילa.(

a11 9(שהופך פעיל , 9יחד עם סידן חותכים את פקטורa.(

a9 הן תורמות את הממברנה (י טסיות הדם "פידים שנתרמים עלי-סידן ופוספו, 8פקטור יוצר קומפלקס עם

.10חותכים את פקטור ) שלהם


210 2008' סמסטר ב

a10 )בדומה ל-a9 ( 2פקטור את ליפידים חותך-פוסידן ופוס, 5 פקטור עםיוצר קומפלקס )שהופך , )פרוטרומבין

.טרומביןאו 2a –פעיל

2a 1(רין לפיב) פיברינוגן( 1את פקטור חותךa( ,ל'מעין ג, שהוא מסיס.

עושה קשרי צילוב י סידן ו"עובר שפעול ע 13פקטור)cross-links (ל ויוצר את הקריש היציב'גב .

13-הפעילות שלו לא באה לידי ביטוי בטסטים מעבדתיים ספציפיים ל –לא ניתן למדידה 13פקטור .

המסלול האקסטרינזי

.שמפעיל את הקרישההמסלול הפיזיולוגי העיקרי זהו

TF )Tissue Factor- 7-שהופך ל 7וסידן משפעלים את פקטור ) מרכיב רקמתי שמכילים כמעט כל התאיםa .

7a יוצר קומפלקס עםTF 10שהופך 10וסידן וחותכים את פקטורa .

משותף למסלול האינטרינזי להמסלו –מפה ואילך .

המסלול המשותף

.1, 2, 5, 10כולל את הפקטורים

אך יש תוצאה אבנורמלית במסלול האקסטרינזי , אם כל הפקטורים שמרכיבים את המסלול האינטרינזי במבחנה תקינים

. כי זהו הפקטור היחידי שאינו משותף לשני המסלולים, 7נ הבעיה היא בפקטור "ככה –

פקטורי קרישה

:יש קבוצות של פקטורים ייחודיים

פקטורים תלויי ויטמיןK – )י נטרול ויטמין "פועל ע) קומדין(קרישה -טיפול נוגד. 10, 9, 7, 2 –) פ"לזכור בעK .

ויש לתת לחולה את הפקטורים הללו מבחוץ , פקטורים אלו לא יתפקדו אצלו –אם לחולה יש עודף קומדין בגוף

). אפשר גם לתת פלזמה שמכילה את כל הפקטורים(

Protein C ו-Protein S – אך גם הם זקוקים לויטמין , הם לא גורמי קרישה הם מעכבים פיזולוגיים של קרישהK

. כדי להפוך פעילים

יחד עם גורמי קרישה הם יוצרים קומקפלס שמפעיל את קרישה , אינם מפעילים לבדם קרישה – פקטורים-קו–

). Von Willebrand Factor )VWF-ו Protein Sוכן , 8, 5פקטורים

11, 12 -י מגע"פקטורים שמופעלים ע ,PK ,HK

(מעין רצפטורים)פקטורים ממברנלייים – TF )ו) שנמצאים על ממברנות של כמעט כל התאים-TM

)ThromboModulin- 2 –הוא רצפטור לטרומבין , נמצא על תאי אנדוטלa .(

13-ו) 1(פיברינוגן – פקטורים שמייצבים ויוצרים את הקריש

קרישהמעכבי – AT )Anti-Trombin( ,TFPI )Tissue Factor Pathway Inhibitor – מעכב את המסלול

. Protein S-ו TF( ,Protein Cהאקסטרינזי שמתחיל


211 2008' סמסטר ב

Kפקטורים תלויי ויטמין

. serineל פעיל שמכיאתר עזרת אנזים שחותך חלבונים ב – serine proteaseרוב גורמי הקרישה הם חלבונים מסוג

.10, 9, 7, 2נצפה לראות הפרעת קרישה בפקטורים –בחולי מחלת כבד

הכבד מסנטז את כלל הפקטורים מלבדVon Willebrand Factor )VWF (קרציוטים ותאי -י מגה"שמסונטז ע

.קריוציטים ומונוציטים-י מגה"שמסונטז גם בכבד וגם ע 13ופקטור , אנדוטל

מתאפשרת ש על שייר הגלוטמין לעבור קרבוקסילציהדי שהפקטורים יהיו פעילים וכ, לפקטורים הללו יש שיירי גלוטמין

. והיא מביאה לשינוי קונפורמטיבי בפקטור הקרישה, Kהודות לויטמין

. עליה מתרחשת קרישה, ליפידית יחד עם סידן-הפקטור מוציא מעין מזלגות וננעץ בממברנה הפוספו –במבנה החדש

והפקטור , serineונחשף האתר הפעיל שמכיל , מוסר החלק שמסתיר את האתר הפעיל –אחרי שהפקטור עובר חיתוך

).קרי יכול לתוך את הפקטור הבא אחריו(הופך להיות פעיל

. אך הפעילות שלהם נמוכה עד לא קיימת –) כי הכבד תקין(הפקטורים אמנם מסונטזים – Kכשיש חסר של ויטמין

אך נבדוק את נוכחות , ולוגיתנקבל תוצאה פת –כשבודקים פעילות

.נראה תוצאה תקינה –למשל ELISA-החלבונים ב

עלינו לעשות לו קרבוקסילציה , פקטור עם שייר גולטמין -משמאל

תורם הקבוצה ). ואז להינעץ בממברנה(כדי שהוא יוכל לקשור סידן

והאנזים שאחראי להדביק את הקבוצה , Kהקרבוקסילית הוא ויטמין

. Carboxylaseהוא הקרבוקסילית

ובצורה פעילה ) למעלה(שעבר גיבוש בצורה לא פעילה 7פקטור -משמאל

ניתן לראות שהחלבון עבר קרבוקסילציה וסידן נקשר לפקטור ). למטה(

.שמאפשר לו ליצור את המזלג שננעץ בממברנה

פקטורים -קו

TF 7עבורa – יוצרים קומפלקס :extrinsic tenase

8a 9עבורa – יוצרים קומפלקס :intrinsic tenase

5a 10עבורa – יוצרים קומפלקס :Prothrombinase

TM 2עבורa

ם במגעילשמופעפקטורים

.PK ,HK, 11, 12: הפקטורים הם

יש לציין כי בגוף הוא מופעל . 12י פקטור "ע) לא בגוף(במעבדה כי הוא מופעל, לקבוצה הזו 11את פקטור הוספנו

). a2(י טרומבין "פיזיולוגית ע

12מוטציות וחוסרים גרמו לנו להבין שפקטורים -שמשתתף בקרישה פיזיולוגית 11בניגוד לפקטור ,HK ,ו-PK לא

. ולחץ דם, וכן בתהליכי דלקות, )ליזיספיברינו(אך הם משתתפים בפירוק קרישים , קריטיים להפעלת תהליך הקרישה


212 2008' סמסטר ב

ט אודות מספר פקטוריםנפר

7פקטור

).י הכבד"מסונטז ע( 50kDaltonמשקל מולקולרי של , אחתפפטידית שרשרת מורכב מ

אין מה לתת את , זה חשוב לטיפול. (שעות בלבד 6 –ביותר לעומת שאר הפקטורים קצרה -שלו זמן מחצית חיים

).הפקטור לחולה אם הוא לא מדמם כרגע

. 10-ו 9: שלו והוא יכול לחתוך את הפקטורים הבא אחריו serine-נחשף ה. arg153-ועובר חיתוך ב TF-הוא נקשר ל

שמיד יתחיל את תהליך tissue factor-הוא נקשר ל –שכן ברגע שהוא פעיל (נמצא בגוף לרוב במצב לא פעיל 7פקטור

.TF-נקשר ל ) -בפלזמה 7מכלל פקטור 1%שמהווה ( 7a –כשיש צורך בקריש ). הקרישה

)TFPI )Tissue Factor Pathway Inhibitorהוא 7aהמעכב של

Tissue Factor- TF

-מכונה גם מיקרו(שמצוי בתוך מעין וזיקולה , בדם TFלאחרונה נמצא . פקטור ממברנלי שנמצא על תאים רבים בגוף

.אינו זקוק לאקטיבציה TF). פקטורים

חלק מהממברנה שלהם ניתקת משאר הממברנה ויוצרת –כאשר תאים מתים או שהממברנה שלהם עוברת שינוי

הוא ממשיך להסתובב יחד עם הממברנה –מצוי על הממבנה TF-מכיוון ש. וזיקולה

.בדם TFיש המון –) למשל בסכרת(במצבי קרישתיות יתר . בצורת וזיקולה בדם

TF 12כלומר בגוף אין צורך בפקטור (יודע להפעיל לבד את תהליך הקרישה .(

TF +7a הקומפלקס היחידי והעיקרי שמפעיל את הקרישה.

9פקטור

. שעות 18-24: זמן מחצית החיים. 50kDalton: ומצוי בדם כזימונגן בעל שרשרת פפטידית אחת, י הכבד"מסונטז ע

ולכן הורשה של מוטציות היא לרוב , י גנים שנמצאים על כרומוזומים סומטיים"מקודדים ע 9-ו 8כל הפקטורים מלבד

).X-linked(מין אחוזה ל –ולכן המוליפיה , Xנמצאים על כרומוזום 9-ו 8. אוטוזומלית רצסיבית

.10ים ומפעיל את פקטור ליפיד-סידן ופוספו, 8aיוצר קומפלקס עם . a11י "וע TF+7aי "עובר אקטיבציה ע 9פקטור

). הוא מעכב גם פקטורים נוספים בנוסף לטרומבין( Anti-Trombin – ATהוא 9המעכב של פקטור

10פקטור

).בממוצע יומיים( 34-40זמן מחצית חיים ארוך עם, וגן המורכב משתי שרשראותמינמצא בפלזמה כז

. ליפידים-עם סידן ופוספו 9a + 8aוקומפלקס TF +7a: י שני קומפלסקים"הא מופעל ע

).2a(לטרומבין ) 2(ליפידים וחותך פרוטרומבין -סידן ופוספו, 5aיוצר קומפלקס עם

).PZI )Protein Z Inhibitorומעכב ייחודי , AT: מעכבים


213 2008' סמסטר ב

2פקטור –וטרומביןפרוטרומיבין

. 72,000kDaltonמצוי בדם כזימונגן בעל שרשרת פפטידית אחת , י הכבד"מסונטז ע

ימים 3-4בממוצע (שעות 60-כ –יש לו זמן מחצית חיים ארוך.(

אסור לשנות את . הטסט עדיין יהיה נמוך ביום למחרת –ולכן אם נותנים לחולה קומדין ובודקים את התוצאה

). הרבה טרומבין שלא עבר נטרול(טרומבוטי -כי המצב הוא עדיין פרו, המינון של הקומדין

. ימים הוא ישפיע על טרומבין 3רק לאחר –אם נותנים קומדין -כלומר

. ליפידים-עם סידן ופוספו 10a +a5י קומפלקס "עובר אקטיבציה ע

:פעילויות רבות) 2a(רומבין לט

לי 'שמתפלמר לפולימר גרין בוגן לפינפיבריך תוח

5פקטור מאקטב את


י קשרי צילוב"ל ע'שמייצב את הג 13פקטור מאקטב את


מאקטב את טסיות הדם בעזרת רצפטוריPAR-I ו-GPI-b (

מפעיל את המעכב- TAFI )Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor(

)1פקטור ( פיברינוגן

.בטסיות הדם αוכן בגרנולות מסוג , נמצא בכמות גדולה מאוד בדם, מסונטז בכבד

. ימים 3-5 –יש לו זמן מחצית חיים ארוך

שרשראות 3בעל 340kDaltonפרוטאין במשקל -הוא גליקו, יש לו מבנה מורכב

.י גן אחר"שכל אחת מקודדת ע

כי הוא לא , החלק שנותר עובר פלמור, י טרומבין"פירבינוגן נחתך משני הצדדים ע

. יוצר בו קשרי צילוב 13ופקטור , יציב לבד

13פקטור

ל מרכיבי פולימר שרשראות שונות ש 2עושה קשרי צילוב בין גלוטמין וליזין בין – trans-glutaminaseהוא 13פקטור

. הפיברין

). הנשא( Bשרשראות 2-ו) האנזים( Aשמורכב משתי שרשראות , מר-טטרה-בעל מבנה של הטרו

.מונוציטים, קרציוטים-י מגה"י הכבד אך גם ע"מסונטז ע

. )a2( י טרומבין"הוא מופעל ע

.חוזרותלהפלות -ובנשים , הפרעה בריפוי פצע, מביא לדימומים קשים 13חוסר בפקטור


214 2008' סמסטר ב

VWF – Von Willebrand FActor

דרך ) sub-endothelium(אנדוטל -הוא קושר את הטסיות לתת". דבק"משמש כ

. שעל הטסיות GPI-bהרצפטור

. שעות 12 –שזמן מחצית החיים שלו 20,000,000kDaltonמדובר בחלבון ענק

הוא –) שמסונטז גם בכבד( 13זהו החלבון היחיד שלא מסונטז בכבד מלבד

). פרוקורסור של טסיות(ציוטים קר-מסונטז בתאי אנדוטל ובמגה

הוא –אם הוא גדול מדי (והפולימר הבשל עובר עיבוד כדי שיהיה בגודל המתאים , עובר פילמור, הוא מסונטז כמונומר

). יהיו דימומים –ן מדי אך אם הוא קט, יחסום את כלי הדם

. הם נודדים יחד למקום שבו יש צורך בקריש – 8כשהפקטור מופרש הוא מהווה נשא לפקטור

מעכבי קרישה

Trombin

) PC( Protein Cשמפעילים את TMיוצר קומפלקס עם ) 2a(טרומבין

-כקו Protein Sויחד עם ) APC- Activated Protein C(שהופך פעיל

.8a-ו 5aפקטור מעכבים את פקטורים

AT – Anti-Tromibn

serine protease inhibitor- Seprine – עושה פעילות רק פעם אחת , "מתאבד"חלבון

.כ הוא כבר לא פעיל"ואח

AT 9-ו, 10, 2 הפקטורים ומעכב את, מסונטז בכבד.

-Glycose(אחרים GAGאו , כשיש הפרין חיצוני 10,000משמעותי פי ATהעיכוב של

Amino-Glycan ( כגוןHeparin sulfate )מתאי אנדוטל, אנדוגני .(

הפרין לא עובד ישירות על הקריש אלא הוא עובד דרךAT.

.נחתך ועובר אינאקטיבציה, 10או 2ולאתר נכנס פקטור – ATנפתח אתר ההכרה של –נקשר להפרין ATרק כאשר

TM- Thrombomodulin

. 78,000kDaltonשגודלו , ממברנלי-חלבון טרנס

:עימו יוצר קומפלקס שמפעיל את דויח, )2a(הוא מהווה רצפטור לטרומבין

Protein C והופך אותו ל-APC .

TAFI- )Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor(

Protein S

. 75,000kDaltonבמשקל , פרוטאין בעל שרשרת פפטידית אחת-גליקו

. ואוסטאובלסטים, Leydingתאי , קרציוטים-מגה, י הכבד"הוא מסונטז ע

.8-ו 5ומבצע אינאקטיבציה לפקטורים ) פעיל APC )Protein Cהוא יוצר קומפלקס עם . Kפעילותו תלויה בויטמין


215 2008' סמסטר ב

Protein C

.שעות 6בעל זמן מחצית חיים של , שרשראות פפטידיות 2מצו בדם כזימוגן בעל , י הכבד"מסונטז ע

וחותך Prtoein S-נקשר ל) APC(ובמצבו הפעיל , )2a+TM(טרומבומודולין +י הקומפלקס טרומבין"הוא מופעל ע

).לא יכולה להתרחש קרישה ללא פקטורים אלו( 8-ו 5ומנטרל את פקטורי

.שנכנס למערכת יביא לעצירה בשני המקומות הללו) APC(מאוקטב Protein Cכלומר

.Kבויטמין התלויפעילותו

TFPI )Tissue Factor Pathway Inhibitor(

ליפידים ועל פני תאי אנדוטל הוא -בדם מסתובב קשור לפוספו. י תאי אנדוטל"מסונטז ע

. heparan sulfate-קשור ל

הוא מונע את הקישור שלו , TF + 7שמעכב את הקומפלקס , זהו המעכב הראשון

.10לפקטור

Protein Z-Dependent Inhibitor (PZI)

.10מעכב ישירות את פקטור

המערכת שממיסה קרישים – פיברינוליטיתהמערכת ה

). שכזכור לא משתתף בקרישה פיזיולוגית( 12י פקטור "המערכת מופעלת ע

.גם כאן מדובר באנזימים לא פעילים שצריכים לעבור חיתוך כדי להפוך פעילים

plasminogen activator – להפוך פלסמינוגן לפלסמין , חומרים שתפקידם להפעיל את המסלול הפיברינוליטי

. שהוא החומר הליטי החזק ביותר בגוף

פיברינוגן ויוצר את התוצרים /פלסמין חותך פיבריןFDP )Fibrinogen Degradation Products – Di-dimers

X ,Y ,D ,E .(אפשר לבדוק את ה-di-dimers.

ולכן יש לו מעכב שמכונה , הוא יחתוך חומרים נוספים –אם הוא נמצא בפלזמה , פלסמין חייב לעבוד על הקריש בלבד

α-anti-plasmin שמונע מהפלסמין לחתוך חומרים אחרים ברגע שהוא לא נמצא על הקריש.

טסיות דם

.טסיות דם במחזור חייו 1500-2000קריוציט מייצר בין -מגה. קריוציטים במח העצם-נוצרות ממגה

. הציטופלזמה לא מתחלקת בעוד שהגרעין מתחלק פעמים רבות

). ולכן לטסיות אין גרעין(החלקיקים הקטנים חסרי הגרעין שנוצרים מאותה ציטופלזמה הם הטסיות

ות טסיות ולכן במתן תרופות שמעכב(וזמן מחצית החיים שלהן הוא כשבוע , מכאן שטסיות לא מסוגלות לסנטז חלבונים

).ניתן לו קודם עירוי של טסיות דם –ואם יש צורך לנתח אותו , החולה מנוטרל לשבוע –כגון אספירין

).מחסור בטסיות –טרומבוציטופניה , עודף טסיות –טרומבוציטוזיס (ל "למ 150,000-450,000 –כמות הטסיות בדם

.י הטחול"י הכבד וע"הן מסולקות ע. בטחול 30%-מהטסיות נמצאות במחזור הדם ו 70%


216 2008' סמסטר ב

, )בעיקר בהסתעפויות(כל הזמן יש נזקים לתאי אנדוטל . טסיות הן הגורם הראשון שחוסם את איזור הנזק באנדוטל

מיעוט (חולי טרומבוציטופניה , לכן. ועליו לא יווצר קריש, לא ייווצר הפקק –אם אין מספיק טסיות . אנדוטל נחשף-ותת

.סובלים מדימומים –) טסיות דם

פקטורי קרישה . ליפידית עליה נוצר הקריש-ממברנה פוספו, טסיות יוצרות ראקציות אחת עם השנייה ויוצות מעין משטח

. ליפידית הזו-שעוברים אקטיבציה ננעצים בממברנה הפוספו

:טסיות מכילות סוגים שונים של גרנולות

בתוךα-granules – פיברינוגן( חלבוני קרישה ,VWF , פיברונקטין ועוד, 5פקטור.(

בתוךdense granules – סידן, מכילות סרוטונין ,ATP ו-ADP )מפעיל קרישה(.

רצפטורים

:ביניהם, טאיניםופר-גליקו, על פני הטסית יש רצפטורים

GP1b- רצפטור ומהווה , נמצא על טסית שלא עברה אקטיבציה

הוא נפרש , ביטיקונפורמשינוי עובר VWFכאשר רק (. VWF-ל

.)צפטורים יכול להיקשר אליוררק אז הו

2b3a- של הרצפטור לאחר הקישורGP1b 2רצפטור את החושפים מועברים סיגנלים ש, יש אקטיבציהb3a ,

.וצר אגרגטכך שנ ,וקושר את הטסיות אחת לשניה, רצפטור לפיברינוגןשמשמש

:שלבים בהיווצרות קריש

הרצפטור באמצעותלתאי אנדוטל טסית נדבקת -אדהזיה GP1b ל-VWF.

2בטסית שנקשרה נחשף הרצפטור – אקטיבציהb3a שנקשר לפיברינוגן .

שחרור תוכן הגרנולות של הטסיות -גרנולציה-דה .

2-הפיברינוגן שקשור לטסית אחת נקשר גם ל – אגרגציהb3a האקטיבציה יוצרת אגרגט של . של טסית אחרת

.מעין ממברנה לקרישה, טסיות

לא פונים (ליפידים של הממברנה מוחבאים -הפוספו. נורמלי הטסית טעונה שליליה ודוחה את הטסיות האחרותבמצב

נו כלפי ליפידים שפ-הפוספו, הממברנה של הטסיות מתהפכת – flip-flopכעת יתרחש . טרומבוטים-כי הם פרו) החוצה

.10-ו 9, 7, ,2ליפידים ייקשרו פקטורי קרישה -ופסמטה יפנו כעת החוצה ולפו


217 2008' סמסטר ב

התהליך הפיזיולוגי של הפעלת קרישה

Initiation- כאשר יש צורך ביצירת קריש- TF שנמצא על תאים שונים

9a .a10שהופך 9ואת , 10aשהופך 10וחותך את , בפלזמה 7a-נקשר ל

חותך את TFPIאך , )2(ומנסה להפעיל את פרוטרומבין 5a-נקשר ל

ק טרומבין כדי שיווצר ספיולא מאפשר יצירת מ, ת של זרוע זוההתקדמו

עם . ול זהלסהקרישה תמשיך במ, 9לא משפיע על TFPI-מכיוון ש. קריש

לשאר תשמאפשר) 2a(ין לול הנחסם יצר כמות קטנה של טרומבהמס -זאת

. )ות דםוטסי 11, 8, 5 פקטורים(קנים במגנון הקרישה להיות מוכנים השח

Propagation – 9a ממברנה של הטסית שעברה נקשר ל עבר אקטיבציה

flip-flop 8יחד עםa יחד הם מפעילים את פקטור . י טרומבין"שעבר שפעול ע

כמות גדולה תכו ין ויחבי טרומ"שעבר שפעול ע a5עם יצור קומפלקס שי, 10

.לטרומבין טרומביןפרושל

12ר ואין צורך בפקטו, 9מפקטור הקרישה העיקרית ממשיכה כלומר.

Amplification- בניתוח , דרוש לאמפליפיקציה של הקרישה 11פקטור

דימומים חמורים לאנשים שחסר להם הפקטור לא יהיו כלומר(ובטראומה

הוא נמצא על פני טסיות , )טרומבין( a2י "מופעל ע 11 פקטור ).יום-בחיי היום

. 10aר הרבה וצלי 8aיחד עם 9וגורם לפקטור

) 1(שהופך פיברינוגן ) 2a(לטרומבין ) 2(הופכים פרוטרומבין 10a+5a –בסיום

. 13שמפעיל את פקטור , )1a(לפיברין

כלי דם

. תת אנדוטל נחשף ויש ראקציות קרישה –ברגע שאנדוטל נפגע

כך שהדימומים בין , חלבוני קרישהולאחר מכן מופעלים , הטסיות הן הראשונות שבאות לחסום את הפגיעה באנדוטל

).גורמי קרישה/טסיות(שונים בהתאם לנזק ציינטים יהיופ

:מבחינה קלינית מחלקים את הדימומים לפי הנזק

primary hemostasis disorder – אין (בריריות /דימום שטחי בעור – בטסיותכמותיות /איכותיותהפרעות

:קיימים מספר סוגים). טסיות לא מסוגלות להתמודד עם קרע עמוק, מה שיחסום את החור שנוצר

o Petechia/Purpura- משמאל (הדימומים נראים כראש סיכה

)למעלה

o Echmyosis – משמאל למטה(מכסים שטחים גדולים במיוחד(

o Hematomas – מימין(סימנים כחולים גדולים(


218 2008' סמסטר ב

ה ברצפטור לפיבירנוגן על עירידה בתפקוד הטסיות עקב הפר – Glanzman Thrombasthenia -לדוגמא

).2b3aרצפטור (הטסיות

תינוקות עוברים בתעלת כש). 'מהחניכיים וכיוב(מהריריות הדימום הוא

. facial purpura נולדים עם הם –הלידה

secondary hemostasis disorder – דימום – בגורמי קרישההפרעות

, יש צורך בגורמי קרישה תקינים –כאשר יש נזק בכלי דם גדולים . עמוק

כלומר דימום לתוך . יש דימום עמוק –וכאשר חסרים חלק מגורמי הקרישה

. ולתוך חללי הגוף, )מה שיוצר דלקת(לתוך מפרקים , השרירים

o vascular purpura – משמאל למטה(רין נגרמת בין היתר במתן אספי(

o senile purpura – תת עור , נובעת מזקנה

. כל מכה קטנה מפוצצת כלי דם, מידלדל

)מימין למטה(

– לדוגמא

o יומית-הוא לא נדרש ברמה היום(נדרש כאשר יש צורך בהגברת הקרישה לאחר טראומה 11פקטור (–

. ולכן חסר שלו לא יביא לדימומים חריפים

o יביא לדימום פנימי עמוק –) כפי שמתרחש בהמופיליות( 8-ו 9חסר בפקטורי .

o לא יהיה מה שייצב את הקריש והוא יישטף – 13כאשר יש חוסר בפקטור .

אפשר לאבחן את החולה רק לפי תמונת הדימום .


219 2008' סמסטר ב

(ענבל. א – 34) VWFפקטור הקרישה

VWF 20,000,000(מר בעלי משקל מולקולרי עצום -מולטי, פרואין-הינו גליקוDalton- שמסונטז ) גודלו כגולו של וירוס

.קריוציטים ותאי אנדוטל-י מגה"ע

:תפקידים בהמוסטזיס 2לפקטור זה

א למקום שבו הו 8הוא מביא את פקטור ). הם לא נפרדים במחזור הדם( 8לפקטור הקרישה מהווה חלבון נשא .א

. הוא עובר פרוטאוליזה בדרך, לא מסוגל להגיע 8פקטור – VWFללא . נחוץ

).GP1b(הקישור מתבצע באמצעות הרצפטור של הטסיות – ל החשוףאנדוט-לשמש דבק בין טסיות לתת .ב

:תביא לדימומים שטחיים ולדימומים עמוקים VWF-הפרעה ב/מחסור

מוקדימום ע – 8 ללא פקטור

ללאVWF ם שטחיודימ –דביק טסיות שי

ואז נצפה , 8מפקטור 40%-שבה יש כ) mild(יש למחלה גם צורה קלה יותר . אם כי נדירה, מדובר במחלה קשה למדי

. לדימום שטחי בלבד

כדבק לטסיות VWFמנגנון הפעולה של

הרצפטור של הטסיות –בזכות השינוי . שעובר שינוי קונפרמטיבי VWFהוא מכיל הרבה –נזכור שכאשר נחשף אנדוטל

)GP1b (כלומר בפלסמה שמכילה . יכול להיקשר אליוVWF לעולם לא תהיה היקשרות לטסיות –חופשי) אחרת יהיה

). טרומבוזיס

-ו(יברינוגן פ. לפיברינוגן) 2b3a(הטסית עוברת אקטיבציה וחושפת רצפטור נוסף –כתוצאה מהידבקות של הטסיות

VWF (קריש ראשוני , גורם לטסיות להידבק אחת לשניה ליצירת אגרגציה)primary clot (שצבעו לבן.

VWF מסונטז בשני מקומות:

כפולימר הוא משוחרר ). נחתכים ממנו חלקים שונים(מריזציה ועיבוד -מסונטז כמונומר ועובר מולטי – אנדוטל .א

Weibell –נאגר באורגנלות בתאי האנדוטל , )נשמר לעת הצורך(לא משתחרר VWF-חלק מה. לפלזמה

Palade bodies .יש תרופה למניעת דימומים שמשחררת את ה-VWF מתוך הגופיפים הללו.

נמצא בתוך הגרנולות , )קריוציט-פרגמנטים של ציטופלזמה של מגה(א נמצא בתוך טסיות uה – קריוציטים-מגה .ב

.α-ganulesשמכונות

. 8הוא יוצר קומפלקס עם פקטור –מופרש למחזור הדם VWFכאשר

:בקפדנות תמבוקר VWFשל מריזציה -מולטיה

) נוצר דימר(שני מונומרים מתחברים בקצה הקרבוקסילי -בתוך האנדוטל .א

.וכן הלאה) מר-נוצר טטרה(שני דימרים מתחברים בקצה האמיני שלהם .ב

.מיליון 20מר בעל משקל מולקולרי של מעל -מתקבל מולטי


220 2008' סמסטר ב

VWFסינטזת

52והוא בעל , 12מצוי בכרומוזום VWF-הגן המקודד ל

. אקסונים

pre-pro-VWF- הוא עובר . החלבון הראשון שנוצר

signal peptideביקוע של , גליקציה: סדרת שיפוצים

. מריזציה-ומולטי

pro-poly-peptide שנמצא לפני המונומר הבשל–

מהתא בשל ומוכן לצאת החוצה VWF-העובר ביקוע ו

.Weibell Palade bodies-או להיאגר ב

VWF תרי הקישור הנדרשיםאפילו המונומר מכיל את כל א. מכיל לופים בעלי חשיבות פיזיולוגית:

פיברינוגן –אנדוטלי -תווך החוץ תאי התתה רכיבי,

קולגן, נקטיןפיברו

ריןהפ

רצפטורGP1b זהו החלבון היחידי שיש לו –שעל הטסיות

אתר ). יש לו גם אנזים משלו שמפרק אותו(רצפטור משלו

. נמצא במספר דומיינים על החלבון GP1b-הקישור ל

וטסיות דם יכולות אתרים נחשפיםה –כשהחלבון נפרס

.להיקשר אליו

8אתר קישור קוולנטי בקצה האמיני עבור פקטור

רצף הטיפוסי אתר הכרה בעל הR-G-D 2שקיים בכל החלבונים אליהם נקשר הרצפטורb3a שקיים על טסיות

. 2b3a-יקשר ל RGDכל חלבון בעל הרצף . פיברונקטין ועל חלבונים נוספים, הרצף קיים גם בפיברינוגן. הדם

.היו נוצרים קרישים במחזור הדםזמן כל ה –חשוף על הטסית תמיד היה 2b3aולו , בשפעיש פיברינוגן בפלזמה

לאגרגציה VWFחשיבות

VWF במקומות בהם יש כוחות גזירה חזקים עוזר לאגרגציה של טסיות הדם)high shear (כפי שיש בעורקים .

בגלל עוצמת , היה מתנתק עוד קודם מדופן כלי הדם הפגוע) שהוא לא מולטימר גדול(כי הפיברינוגן , המולטימר חשוב

. זרם הדם וכוחות הגזירה


221 2008' סמסטר ב

VWF-פתולוגיות הקשורות ב

:VWFחייב להיות בלאנס בכמות של

לחולה יהיו דימומים –במקרים של חסר

יהיו קרישי דם – במקרים של עודף

VWD - VWF Disease

.מועבר באופן אוטוזומלי רציסיבי VWF-החסר הקשה ב

VWD – מחלה תורשתית שבה יש או חסר כמותי או הפרעה בתפקוד שלVWF .

, דימומים לאחר ניתוח, לעתים דימומים שטחיים מהעור ומהריריות, סימפטומטית-כ המחלה א"בד -בהטרוזיגוטים

. )menorrhagia(סת כבדים במהלך הוודימומים

:ניתן לאבחן את המחלה לפי

דימום ממושך

PTT גבוה)Partial Thromboplastin Time- 8קרישה מוארך עקב חוסר בפקטור זמן(

רמותVWF וירידה בפעילות של , נמוכותVWF

:סוגים 3-מחלקים את המחלה ל

Type1 – חסר כמותי שלVWF מכיוון שהאלל . )הטרוזיגוטיות( מאחד ההורים הורשש עקב אלל אחד מוטנטי

הדימומים הם קלים . מועבר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. 50%-היא ב VWF-בהירידה -השני תקין

כ "והמוטציה באלל היא בד, VWDמחולי 70%-חולים בו כ, זהו הסוג השכיח ביותר. ריריותהושטחיים מהעור ומ

.באחד האללים frameshift-ו deletions ,nonsense mutationsעקב

Type2 – נקשר לרצפטור מריזציה ולא -עובר מולטיהחלבון לא . כמות החלבון תקינה אך התפקוד שלו פגום

GP1b ,שה אוטוזומלית דומיננטיתבתור מועבר, קשה ביותרזהו הסוג ה. אין היווצרות של קריש ראשוניכך ש .

באחד Point-mutationכ "והמוטציה היא בד, חולים בסוג זה VWDמחולי 20%-כ .הדימומים קלים ושטחיים

.האללים שיוצרת חלבון פתולוגי

Type3 – טוזמלית מועבר בתורשה או). הומוזיגוטיות( חוסר כמעט מלא של החלבון כי שני האללים מוטנטים

, VWFמהמקרים של מחלות 1%-ברק אותה מוצאים, המחלה נדירה. שמביאה לדימומים קשים, יתרצסיב

.בשני האללים frameshift-ו deletions ,nonsense mutationsונוצרת עקב

טיפול

בהנחה ונוצרו קרישים (שמפרק קרישים – Hexacaprone-ו, בהזלפה לוריד VWFבכל סוגי המחלה ניתן לתת תרכיז

). קטנים

ל-Type1 אפשר להוסיףDDAVP שמשחרר את ה-VWF שנאגר ב- Weibell Palade bodiesבתאי אנדוטל.

ל-Type2 מרים התקינים-ולטיממרים הפגועים משפיעים על ה-הטיפול לא תמיד עובד מכיוון שלעתים המולטי.

ל-Type3- תרכיזVWF הוא כל מה שצריך .


222 2008' סמסטר ב

TTP – Thrombotic Thrombocytopenia Purpura

.כיום מאבחנים את המחלה מוקדם מאוד, )קרי מאוחר(התסמינים חמשת כל שהופיעוכבעבר אבחנו את המחלה רק

. מריזציה הפיזיולוגי-שיבוש בתהליך המולטיהגורם למחלה הוא

:הסימנים

micro-angiopathic hemolytic anemia – הרס של כדוריות הדם במחזור הדם

Thrombocytopenia – מיעוט טסיות דם

חום

הפרעה בתפקוד כלייתי

נוירולוגיים חולפיםסימנים

. מרים בעל משקל מולקולרי גבוה מאוד-יש עודף מולטי TTP-ב

TTP-אך ב, בקריש נומרלי אנו מצפים לראות טסיות ופיברינוגן. כן בכלי הדם ראו קרישים שנראים לא תקינים-כמו

. וטסיות VWFרואים רק , בקריש אין פיברינוגן

מריזציה-במולטיהמנגנון המולקולרי שמביא לפגם

–שהופק מתוך פלזמה ומתוך תאי אנדוטל VWFכאשר מריצים

-מרים בעלי משקל מולקולרי גבוה יחסית ל-באנדוטל רואים מולטי

VWF שנמצא בפלזמה .

מרים גדולים מדי -כלומר באופן נורמלי יש מנגנון שמונע שחרור מולטי

. כדי למנוע נטייה לקרישים –

הינו ADAMTSאו VWD-cleaving proteaseהאנזים

Metalloprotease )ורק לאחר הבקרה . מרים הגדולים מדי-חותך את המולטיאשר ) לפעולה, אבץ, דרושה לו מתכת

VWF יכול לצאת מתאי האנדוטל .

.ומתקבלים פרגמנטים באורכים שונים, האנזים חותך במקום ספציפי בכל פעם

. מרים גדולים מדי יוצאים למחזור הדם-מולטי, פגם באנזים הזה מונע את בקרת הגודל

בתאי אנדוטל , היום יודעים שהוא מסונטז בכבד. VWF-הוא פרוטאז פרטי של ה VWF-cleaving proteaseהאנזים

.מסונטז גם האנזים המבקר אותם – VWFכלומר בתאי אנדוטל שבו מסונטז . ובטסיות

-נקשרים ל, מרים גדולים-לדם יוצאים מולטי .(אימוניות-מסיבות גנטיות או אוטו)אנזים יש חסר של ה – TTPבמחלת

GP1b )בתוך כלי דם קטנים נוצר הקומפלקס שיוצר קרישים קטנים וחוסם את ). למרות שפיזיולוגת זה לא אמור לקרות

.העורקיקים

מתפתחים נוגדנים נגד ,אימונית-המחלה אוטו, מחלה גנטית זו לא –במבוגריםADAMTS

האנזים לא נוצר עקב , המחלה גנטית –בילדיםdeletion ,non-sense mutation וכיוב'.


223 2008' סמסטר ב

TTPקלסיפיקציה של

Familial – פלזמה שמכילה –הטיפול .חסר של האנזים עקב מוטציה -הומוזיגוטADAMTS . כיום מעוניינים

.לתת אנזים רקומבינטטי

Sporadic – מחלה אוטואימונית שבה מופיעים נוגדנים נגד , שמופיע במבוגרים, זהו הסוג השכיחADAMTS.

Associated – המחלה מופיעה בנוסף למחלות נוספות כגוןLupus ,HIV ,השתלות .

הכמות גדולה הרבה יותר . מולקולרי-גבה VWFמשתחרר –ברגע שיש נזק לאנדוטל . נזק לכלי דם: הסיבה

. שיכולה לחתוך אותו ADAMTS-מכמות ה

TTPפתוגנזה של

אפופטוזיס של התאים מביא לשחרור של ( נזק לאנדוטלVWF(

אימוניות-חוסר של האנזים עקב סיבות גנטיות או אוטו

.וטסיות VWFבתוך כלי דם רואים . קושרים את הטסיות ונוצר קריש חזק, משתחררים לדם מולקולריים-המרים גב-מולטי

).במקום פיברינוגן(שבונות את הקריש VWF-רואים את כמויות ה –ם כלי דם וצובעים בצביעות מיוחדות כאשר חותכי

. הסימפטומים השונים מופיעים עקב חסימות באיזורים שונים שיוצרים הקרישים

תסמינים

Thrombocytopenia – הטסיות כל הזמן נקשרות ל-VWF ירידה . ואינן חופשיות, בתוך כלי דם קטנים

. בטסיות מביאה לדימומים שטחיים

וכדורית הדם , הכדוריות נהרסות בתוך מחזור הדם מכיוון שהעורקיקים הקטנים חסומים – אנמיה המוליטית

. האדומה מנסה לעבור את החסימה ומתפרקת בדרך

LDH5 איסכמי לתאים עקב חסימה הוא משתחרר מהתאיםלאחר נזק . תיתאנזים שרמתו עולה משמעו – גבוה.

יש השפעה שולית נוספת –כן -כמו. חרר מתאים שנפגעו מזק איכסמיתשהוא מ. רמתו עולה – בילירובין גבוה

. שיוצר את הבלירובין HEME-ו, חרר המוגלוביןתמהם מש –לאריתרוציטים שעוברים ליזיס

במשטח דם פריפרי

שברי אריתרוציטים

כאשר מח .שלא אמורים להיות במשטח הדם) אריתרוציטים עם גרעין(נורמובלסטים

.הוא מוציא כמויות גדולות של נורמובלסטים –העצם מנסה לעשות קומפנצסיה לאנמיה

כמעט ואין טסיות דם

טיפול

מחזירים לחולה (מוציאים פלזמה של החולה ומערים לחולה פלזמה טריה נורמלית – Plasmapheresis-יש לטפל מיד ב

). תקין ADAMTSוכן , ADAMTSמולקולרי וללא הנוגדנים נגד -גבה VWFאת הפלזמה ללא

מדי : ואז בתדירות יורדת, )ימים 5-6רואים שיפור לאחר (יש חשיבות לעשות את הטיפול מדי יום למשך שבוע ימים

.'אחת לשבוע וכו, יומיים


224 2008' סמסטר ב

(אילנה גוזס – 35)מחלת האלצהיימר

הקדמה

.תאי תמיכה, gliaרוב התאים במוח הם כלל לא תאי עצב אלא תאי

אשר נפגע במחלת , איזור חשוב לזיכרון לטווח קצר וללמידה – היפוקמפוס

.האלצהיימר

יש איזורים במוח . ומאבדים סינפסות, המוח מצטמק –במחלת האלצהיימר

. אין כמעט שיקום –אך במחלת האלצהיימר . שיודעים לעבור שיקום

בסינפסה עוברים חומרים מתא עצב אחד נקלטים ברצפטורים בתא העצב

. כך עובר הסיגנל החשמלי. ומעוררים אותו, השני

מיפוי המוח

עם התפתחות השיטות הטכנולוגיות אפשר למפות את האיזורים השונים במוח

). 'היכן האיזור שאחראי על חוש הטעם וכו, היכן האיזור שמבקר תנועה(

מזריקים חומר שמסמן תאים . מסמנים איזורים פעילים במוח – PETבשיטת

אנו – ואיזור מסוים נדלק –כאשר אדם מבצע פעולה מסוימת . פעילים מטבולית

. יכולים להסיק שהאיזור הזה במוח אחראי על הפעולה שבוצעה

תחלואה

13.2-מאמינים שהמספר יגדל ל. מיליון אנשים חולים באלצהיימר 4.5 –ב "בארה

.2050מיליון בשנת

.ב ובועלם המערבי"זהו הגורם השמיני למוות בארה

.שנים בממוצע 8-כ –תוחלת החיים של אדם מרגע שבו אובחן באלצהיימר

תסמינים

וחוסר תשומת לב לסביבה בלבול

פגיעה בזיכרון

שינויים במצב הרוח

אטיולוגיה

ההיפותזה הכולינרגית

.ושתחילה נהרסים תאי עצב כולינרגיים, כולין הוא הנוירוטרנסמיטור של הזיכרון והלמידה-יש הטוענים שאצטיל

תוך התכווצות של המוח כולו, ס תאי העצבשל הרלתהליך בדן זיכרון ומאוחר יותר ואאבדן של התאים הללו גורם ל

. החללים ילכו ויגדלו). אזור השפה ואזור הזיכרון, באונה הקדמיתאזור השיפוט בעיקר (


225 2008' סמסטר ב

ממצאים פתולוגיים

הם נוצרים . amyloid-β-plaquesשמכונים חוץ תאיים נוצרים פלאקים .1

שנשבר באופן פתולוגי מתוך חלבון גדול , קצרמריזציה של פפטיד -ממולטי

)APP .(כאשר הפפטיד עובר אגרגציה הוא רעיל וגורם למות תאי עצב.

. שגם הם גורמים להרס של תאי עצב, תוך תאיים Tanglesנוצרים .2

יש הטוענים . חמצונית גבוהה במוח בנוסף יש תגובה דלקתית מקומית ועקה

.מתגברתעקה חמצונית שהולכת ו –שהזדקנות

פלאקיםהיווצרות

ויודע , י מספר אנזימים"ממברנלי שנחתך ע-הוא חלבון טרנס) APP )Amyloid Precursor Proteinהחלבון הגדול

כיום מאמינים שכבר לאחר . שיוצר צברים β-amyloid-נוצר ה -כאשר החיתוך לא תקין . להיחתך במספר אופנים שונים

הם למעשה שקיעה של –הפלאקים . הפפטיד רעיל לתאי עצב –יצירת דימר

. לאחר שכבר נוצר נזק, הפפטידים הללו

למרות שתפקידו הפיזיולוגי , APPיש סינטזת יתר של –כשמקבלים חבלה בראש

. עדיין לא ברור

במשפחות בהן יש אלצהיימר מצאו מוטציות הן . β-amyloidלפנינו הפרקורסור של

. עצמו β-amyloid בחיתוך ובחלבון

:APPאנזימים שחותכים את 3יש

α-secretase- האנזים חותך במרכזβ-amyloid מנסים להגביר את . ומונע את היווצרות הפפטיד הרעיל

.הפעילות שלו שכן למעשה הוא מונע אלצהיימר

β-secretase - חותך מצידו של האנזיםβ-amyloid – להפוך לרעלןה שעלולה וקולהמל כלומר תתקבל.

γ-secretase- חותך מצידו של האנזיםβ-amyloid – ה שעלולה להפוך לרעלןוקולהמל כלומר תתקבל.

γ-secretase אחד מהם הוא , חלבונים-תתמורכב מכמהPre-siniline . של בקצההאנזים יודע לחתוך β-

amyloid יש ויכוח לגבי הרעילות של (אמינו חומצות 1-40כך שהחלבון יכול להיות באורך של בשני אופנים

). הרעילהפפטיד (ות אמינו חומצ 1-42 כך שיווצר פפטיד באורך או) הפפטיד הזה

Neurofibrillay Tangles

Tangles החלבון העיקרי בתא העצב הוא הטובולין שמרכיב את . שהורגים את התאים מבפנים צברים תוך תאייםהם

דימרים ויש להן חלבונים שנקשרים -הן הטרו, A240טובולי הן צינוריות בוקטר -המיקרו. את המיקרוטובולי –שלד התא

. אליהן מזרזרים את ההיווצרות שלהן ומונעים את הפירוק שלהן


226 2008' סמסטר ב

). תהליך הכרחי בתאי העצב שיש להם שלוחות ארוכות(טובולי עוברים חומרים שונים בין קצוות התאים -על המיקרו

הוא נקשר , טובולי-עושה רגולציה למיקרו TAUבון החל

מיקרוטבולי הם מבנה (ומבקר את היצירה והפירוק שלהם

אנו –אם אין דינאמיות ). דינאמי שנבנה ומתפרק כל הזמן

. מקפיאים את הטרנספורט

נופל , הוא משתנה מבחינה סטרית מזורחן ביתר TAU-כש

, )התוך תאיים tangles-ה(נוצרים אגרגטים , מהמיקרוטובולי

. ותא העצב מת, ובמקביל המיקרוטובולי מתפרקים מהקצה

TAU מופיע בכמות גדולה יותר בתאי עצב בהשוואה לתאים

.אחרים

גנטיקה ואלצהיימר

. ויש הרבה גנים שונים שמשפיעים על היווצרות המחלה, מהמקרים המחלה היא ספורדית 98%-ב

מוטציות שונות ב-APP וב-Pre-seniline1 או ב-Pre-seniline2 ) שמהווה חלק מהאנזים-secreataseγ( ,

אז מדובר במחלת אלצהיימר . 1-42שמביאות לכך שהאנזים מעדיף לחתוך כך שמתקבלים יותר פפטידים

יש העברה –במקרים המעטים שבהם התורשה גנטית . מהאוכלוסיה 2%-יש לציין כי מדובר רק ב. גנטית

.תאוטוזומלית דומיננטי

ApoE – מופעים 3-מופיע ב. להתפתחות המוחנשא של כולסטרול שחשוב :ApoE2 ,ApoE3 ו-ApoE4 .

.ApoE4עם מאשר לאנשים באלצהיימר סיכוי קטן יותר לחלות – ApoE3-ו ApoE2לאנשים שיש להם

החלבוןSortillin הינו נשא שלApoE ,הסיכוי לאלצהיימר עולה -ם מסוים פולימורפיזכאשר יש בו ו.

מצאו ש – תסמונת דאון-APP יכוי מוגבר לאלצהיימרלחולי תסמונת דאון יש סמכאן ש, 21ממוקם על כרומוזום ,

. בעודף ביחס לשאר האוכלוסיה APPשכן יש להם את החלבון

טיפול

מנסים לעבוד על , עובדים עם החולים במטרה למנוע את ההידרדרות של הזיכרון והלמידה – טיפול קוגנטיבי .1

.נמצא יעיל לבלימת ההידרדרות של המחלה) כגון פתרון תשבצים(תרגול קוגנטיבי של המוח . ההתנהגות

כולין הוא החשוב -מאמינים שאצטיל. התרופות של היום מבוססות על ההיפותזה הכולינרגית -גישה כולינרגית .2

י מתן טיפול כולינרגי מונעים את "ע .מביא לירידה הקוגניטיבית )עקב מות תאים כולינרגיים(בקוגניציה וחסר שלו

. מאפשרים תפקוד יותר תקין, ההידרדרות

o כולין בסינספה-אצטיל יוותר יותר – כולין אסטראז-עיכוב אצטיל .

Tacrine )כבר לא בשימוש כי היו הרבה תופעות לוואי( ,Donepezil ,Rivastigmine ו-

Galantamine . בשנה הראשונה לטיפול ההידרדרות של החולים הללו איטית מאשר זו של חולים לא

. רוב החולים בעולם המערבי מקבלים טיפול כזה .מטופלים


227 2008' סמסטר ב

o מעכבי רצפטור ל-NMDA- והאקסיטציה טוקסית עבורו, כאשר גלוטמט נקשר תא העצב פעיל ביתר .

. והלמידה ןלשפר את הזיכרוו, להוריד את האקסיטציהיודע Mematnineהאנטגוניסט החלקי החלש

.התוצאות לגבי תרופה זה אינן משמעותיות

הטיפול המומלץ הוא משולב של שני סוגי התרופות לעיל.

3. Anti-oxidants- י מתן ויטמין "ע, רצו למנוע את העקה החמצונית שנוצרתE )אך יש בעיה עם המעבר , )לדומא

. ודלת כולסטרול, אוקסידנטים כגון יין וכורכום-עשירה באנטיתזונה כיום ממליצים לצרוך . BBB-של ה

פעילות גופנית .4

נסיונות נוספים

-γלא ניתן לעכב את .הנסיון לא הצליח במינונים הגבוהים –)A-β secretase )R-flurbiprofenטיפול במעכבי .1

secretase כי הוא קשור בעיבוד של חלבונים אחרים שאנו לא רוצים לעכב את החיתוך שלהם .

)בניסויים ראשוניים( α-secretaseאיקטוב הורמונלי של .2

)phase1(נמצא בניסויים קליניים – β-secretaseעיכוב .3

. החיסון האקטיבי לא הצליח מכיוון שקיבלו תגובה חיסונית מוגברת במוח ומתו מספר חולים. A-βחיסון כנגד .4

ולדם וכך CSF-מהמוח ל A-βישבו שהנוגדנים ימשכו את . קלונאליים-כעת עברו לחסן פסיבית עם נוגדנים מונו

ון ובלמידה רבזיכ והוא הצליח להביא לשיפור bapineuzumabהנוגדן שבו השתמשו הוא . יפרקו את הפלאקים

.ApoE4אך לא בחולי ApoE3-ו ApoE2בחולים עם

הניסוי לא הצליח – A-βעיכוב אגרגציה של .5

. חומרים שמשפיעים על נוירופפטידים. TAUעיכוב האנזימים שגורמים לפוספורוליציה של .6

Allon therapeutics inc -אילנה גוזס ' המחקר של פרופ

החלו לעבוד על חומרים שמשמשים כקשרים בין תאי עצב לתאי

הינו פפטיד ) VIP )Vasoactive Intestinal Peptide. גליה

. וחשוב לחיוניות של תאי עצב gliaשמופרש מתאי עצב לתאי

ANDFחלבונים חדשים 2הפרישו gliaתאי -VIP-בתגובה ל

)Activity-Dependent Neurotrophic Factor( ו-ADNP

)Activity-Dependent Neuroprotective Protein.(

נוצרים חלבונים שמגנים על –פגיעה /כאשר המוח במצב של מחלה

הינו חלבון גדול שמגן על תאי העצב מפני ADNP-בעוד ש, מגן על נוירופטיה שקשורה בכימוטרפיה -ADNF. המוח

). BBB-פפטיד קצר שחודר את ה( NAPהינו ADNP-הפעיל בנמצא שהחלק . עקב גודלו BBBאינו חודר , רעלנים שונים


228 2008' סמסטר ב

ADNPהחשיבות של

אאוט לגן שמקודד ל-הצליחו לעשות נוק אאוט הומוזיגוטים-י נוקרעכב-ADNP ליצור עכברים(בעוברי עכברים-

. והעוברים לא שרדו, )גניים-טרנס

.לא נסגר – ADNP-אאוט הומוזיגוט ל-המוח של עובר נוק

כלומר יש להם אלל תקין אחד שקודד ל( זיגוטייםהטרועכברים-ADNP (– אך , העכברים אמנם חיו)עיקר ב

. לא לומדים) הזכרים

העכברים . ה חבויהפלטפורמ שבו, שמים אותם באמבט מי חלב: ח"בבעזיכרון ולמידה אופן בדיקת

. צאים את הפלטפורמהלא מו –העכברים שלא מצליחים ללמוד . את המיקום שלה מוצאים אותה וזוכרים

גנים שקריטיים 400-עובר אינטרקציה עם קומפלקס שחיוני להתמיינות תאי עצב ועושה רגולציה ל ADNP-הסתבר ש

. לתפקוד תקין של המוח

). יש לציין כי לא נמצאו מוטציות אופייניות בגן באוכלוסיה( ADNPשל deletionמצאו –בפיגור שכלי

).דגנרציה-גם בסכרת יש נוירו. (בגנום הינו בסמוך לגנים שקשורים לסכרת ADNPהמיקום של

NAP-היעילות שבטיפול ב

זיגוטיים ל-בעכברים הטרו-ADNP- כשנתנו להםNAP – כלומר . הם למדו טוב יותרNAP מחזיר חלק

. העכבר זכר יותר טוב – NAPככל שנתנו יותר . ADNP-מהחסך ב

השפעה עלtriple trans-genic mice – מבטאים ביתר את שעכברים יצרוTAU ,pre-senilin ו-A-β ) יש

הטיפול – אקסוגני NAPכשנתנו להן .כך שבגיל מבוגר הם כמעט ולא לומדים, )Tanglesלהם גם פלאקים וגם

רמת את ומעלה, TAUלציה של ירספומוריד באופן דרמטי את הפו, A-βריד באופן משמעותי את המטען של וה

יכולות הזיכון של העכברים –בבדיקות באמבטיות מי החלב . בוליול להיקשר למיקרוטומסיס שיכה TAU-ה

. השתפרו אף הן

כשנוסיף פפטידי -מניעת אגרגציה בתרבית A-β כשנוסיף. ו אגרגציהרלתמיסה הם יעבNAP אגרגציהתימנע.

הגנה- NAP נגד שבץ מוחי ונגד , הגן נגד טראומת ראשfetal alcohol syndrome .

ו –אלכוהול גורם לעיכוב בסגירת הצינור העצבי -עיכוב השפעת אלכוהול-NAP מונע את העיכוב בסגירה .

הגנה מפני פירוק של מיקרוטובולי–

o אגרגטים ורצשייקשר למיקרוטובולי וי, וספת אבץי ה"ע )המיקרוטובולי(אפשר להרוס את השלד התאי

. מגן מפני ההרס של האבץ α-helix.(NAPבמקום ( β-sheetsשל

o nocodazole ליךהת(חומרים אלה גם מונעים מיטוזה –הוא חומר נוסף שיודע לפגוע במיקרוטובולי

במהירות גדולה יותר של המיקרוטובולי מאפשר סינטזה מחדש NAP). קריטייםלי בוטורו המיקרובועש

).איטיהרבה יותר אך , קייםהתהליך –אחרת (

חמצוני עודף סעקב סטר םהתאים לא גדלי – בתאי תסמונת דאון סיוע לגדילת נוירוניםAPP . הוספתNAP

.מביאה לגדילה של תאי התרבית ולעליה במספר הנוירונים


229 2008' סמסטר ב

AL-108 (NAP) תרופהה שלבים בפיתוח

ניסויים טוקסיקולוגיים בחיות – קליניים-ניסויים פרה

Phase1 – שיטת ). לוודא שאין תופעות לוואי ולבדוק מינונים מקסימליים(תחילה נערכו ניסויים באנשים בריאיםMass

Spectrostomy כ"קשה לזהות נוכחות של חלבון קטן כ(מאפשרת את הזיהוי של רמת הפפטיד בדם המטופלים.(

. וניתנו להם טיפות לאף, התרופה נבדקה באנשים מבוגרים -בשלב הבא

Phase2 – ניסוי על אנשים מבוגרים עםMCI )Mal-Cognitive Impairment (אך שמתלוננים על , שאין להם אלצהיימר

ויש מאפיינים רבים , נ יחלו באלצהיימר בהמשך"רוב האנשים הללו ככה. Tanglesנ יש להם כבר "קשיי זיכרון וככה

).בעיה בזיכרון עבודה ובזיכרון לטווח ארוך, טווח קצרבעיות זיכרון ל( MCI-שמשותפים לחולי אלצהיימר ולסובלים מ

יש , האוכלוסיה של חולי האלצהיימר יותר הטרוגנית ויותר קשה לעשות את הניסויים כי האנשים מתקשים

.כן יש צורך להפסיק להם את התרופות שהם נוטלים-כמו. בעיה לבצע מבחני זכירון ולמידה סבוכים

, האחת קיבלה פלסבו: קבוצות 3-הנבדקים חולקו ל. ב"מרכזים בארה 16-ב MCI-לים מאנשים הסוב 144התרופות על

ביום הראשון של , שבועות לפני תחילת הניסוי 4הנבדקים נבדקו . והשלישית קיבלו מינון גבוה, השנייה קיבלה מינון נמוך

. בועות נערכה בדיקה נוספתש 16ולאחר , שבועות מתחילת מתן התרופה 12הניסוי נמשך . שבועות 4הניסוי ומדי

:התוצאות היו חיוביות בשני מבחנים עיקריים

צורות 4-ולהתאים אותה ל ,וא צריך לזכור אותהולה מקבל צורה אותה ההח – delayed match-to-sample .א

אך . בין הנבדקים לא היו הבדלים – הצורות האחרות 4שניות לאחר 4הופעה מיד או כשהתמונה . נוספות

היו הבדלים )זיכרון לטווח קצר(שניות 12כשהתמונות הופיעו לאחר -שבועות 12שנערך לאחר כבמבחן

. כלומר התרופה סייעה לשיפור הזיכרון). אם כי היה אפקט פלסבו קל(בין הנבדקים משמעותיים

מספרים הנבדקים ביקשו להקריא את ה. הנבדק צריך לחזור על שורת מספרים שהקריא לו הבוחן – digit span .ב

). יש קשר לקורטקס(שות עליה מניפולציה עכך נמדדת היכולת לאגור אינפורמציה ול. כפי שהוקראו ובסדר הפוך

תוצאות –שבועות 16אחרי . הייתה השפעה משמעותית –כשהנבדקים ביקשו לחזור על המספר כפי שהוקרא

.אר הנבדקיםמאשר התוצאות של ש הקבוצה שטופלה במינון גבוה היו טובות משמעותית

שבועות התוצאות שלהם תאמו לאלו של האוכלוסיה הנורמלית 16הנבדקים החלו את הטיפול כדמנטיים ולאחר .

-לכמות התרופה ב, אך יש קורלציה בין כמות התרופה בפלזמה לבין שטח הפנים של האף, התרופה נינת בתרסיס לאף

CSF . קודם לדם ואז למאמינים שהתרופה שניתנת בתרסיס לאף מגיעה-CSF ולמוח .

:AL-108שימושים נוספים של

ריאות גורם -כי החיבור למכונת לב, מתעוררים יש להם בעיות קוגניציהכשהמנותחים – ניתוח לב פתוחלאחר

, NAPאפשר להגן מפני התופעה הזו בעזרת האמינו ש. למוח ששולחים תסחיפים, עין שבצים קטניםלמ

.חולים וכעת מנותחות התוצאות 210-בניסוי נעשה ולאחרונה

מקודדים נמצא שיש תאחיזה גנטית לגנים ש. לחולים אלה יש גם בעיות זיכרון ולמידה – חולי סכיזופרניה

אמנם הפתולוגיה המבנית שונה מזו של האצלהיימר אך ייתכן . לי והורסים אותםבוטולחלבונים שנקשרים למיקרו

. יסייעו גם כאןשחומרים ששומרים על המיקרוטובולי


230 2008' סמסטר ב

(עמי סלע-בן – 31)הומוציסטאין –חלבוני הדם

). חומצות האמינו 20-אחת מ(היא חומצת אמינו שדומה מאוד לציסטאין –הומוציסטאין

ברת חלוף שנוצרת במטבוליזם של חומצות אמינו , המוציסטאין היא חומצת אמינו מטבולית

.וכשהיא מצטברת יש לכך השלכות, אחרות

. 5-15μM/L –הרמה הנורמלית בדם

.מתרחשת פתולוגיה –כשהמולקולה לא מתפרקת מספיק מהר

היווצרות הומוציסטאין

9-שהיא אחת מ, הומוציסטאין נוצרת ממטבוליזם של מתיונין

. חומצות האמינו ההכרחיות

מתילציה ונוצר -המתיונין מאבד את קבוצת המתיל בתהליך של דה

: כעת ההומוציסטאין יכול ללכת בשני מסלולים. הומוציסטאין

מעבר לציסטאין –ורציה פלסו-מסלול הטרנס

. הוא בשני שלבים אנזימתיים cysteine-המעבר ל

י האנזים "נעשה ע cystathionine-המעבר של הומוציסטאין ל

CBS )Cystathionine-β-synthase( ,כ יש מעבר "ואח

.לציסטאין

מחלה מאוד נדירה וקשה – CBSחוסר של האנזים – הומוציסטינוריה

רמות גבוהות שמביא להיווצרות של , CBSחסר של האנזים שבה יש

.מאוד של הומוציסטאין

, 300μM/L-ל ההומוציסטאין עלתהת רמ בילדים שחלו במחלה

. פתולוגיה וסקולרית שעלולה לגרום לשבץ או להתקף לבוהתרחשה

– ectopiea lentis(עיוורון , פיגור שכלימאפיינים את המחלה –בנוסף

.עמוד שדרה כפוף ובעיות שלדיות, )הסטה של העדשה

חזרה למתיונין –מתילציה -מעגל הרה

עליו להגיע מהראקציה , אינו נמצא בעודףאך המתיל . במסלול זה הומוציסטאין רוכש מתיל וחוזר להיות מתיונין

:האנזימתית הבאה

o Tetra-hydro-folate )THF (5,10-הופך ל-Methyl-THF .

o האנזיםMTHF-Reductase 5,10-מוריד מתיל מ-Methyl-THF 5-והופך אותו ל-Methyl-THF.

o האנזיםMethionine synthase 5הופך את-Methyl-THF חזרה ל-THF .


231 2008' סמסטר ב

זוהי . A667גליצין הופך אלנין בעמדה במוטציה זו MTHF-Rאנזיםמוטציה נקודתית ב -הומוציסטאינמיה -היפר

. 1:6והתדירות שלה היא , פרימאטיםוטציה השכיחה ביותר בהמ

ברוב המקרים לא נרגיש את הירידה –אך בגלל שהאנזימים נמצאים בעודף , מהפעילות שלו 50%האנזים מאבד

.100μM/Lאך רמות ההומוציסטאין יעלו לרמות של עד, בפעילות

:ויטמינים לאנזימים דרושים

CBS 6צריךB

MTHFR 9ויטמין (צריך חומצה פוליתB(

methionine synthase 12-זקוק לB.

באנשים שלא צורכים מספיק מהויטמינים ויש להם מוטציה תהיה רמה גבוהה של הומוציטסאין כי התהליך ייתקע בשלב

לא נקבל את המתיל הדרוש -מכיוון שאין ראקציה ). MTHFRשמקטלז האנזים השלב( Methyl-THF-5-לשל המעבר

.להומוציסטאין שמאפשר לו לחזור להיות מתיונין

homocysteineמדידת רמות

:צורות 3-שנמצא בגוף ב, total homocysteine-במעבדה מודדים את ה

קשורים לאלובמין או לגלוטטיון בקשריS-S )80% ) -סולפידיים-קשרים די

אך קשורים בינם לבין עצמם בקשרי , לא קשורים לחלבוןS-S- 20%.

אך דווקא הן הבעייתיות – 3%-2%רק -חופשיות לחלוטין .

כי , שבודק את רמות חומצות האמינו הנורמליות Amino acid Analyzer-בעבר הייתה בעיה למדוד הומוציסטאין ב

. מהומוציסטאין 100הרמה של חומצות האמינו האחרות גבוהה פי

כך , י צביעה"י גלאי פלורנסטי ולא ע"בהם הדטקציה נעשית ע HPLCנכנסו לקליניקה מכשירי 80-בסוף שנות ה

. אות המתקבלות הרבה יותר מדויקותשהתוצ

בגברים הרמה מעט יותר גבוהה מאשר בנשים -בין המינים ) לא משמעותיים(יש הבדלים.

10-כ(היא די קבועה 30-70בין הגילאים , רמת ההומוציסטאין משתנה כתלות בגיל הנבדקμM/L( , ואז מתחילה

מתחילים לשנות את התזונה שלהם עקב כ "בד 80-90גילאי באנשים הסיבה לכך היא ש. עלייה אקספוננציאלית

. פיזיולוגיות/יות אנטומיותעבעיות כלכליות או עקב ב

הרמות גבוהות משמעותית ( יתן לראות את ההבדל ברמות ההומוציסטאין בין אדם בריא לאדם לאחר התקף לבנ

.)מאשר הרמות בנורמה


232 2008' סמסטר ב

פתולוגיה/הקשר בין הומוציסטאין לתחלואה

וסקולריות-קרדיומחלות

קשר מובהק סטטיסטי בין וסקולריות נמצא-חולים במחלות קרדיומיליון 2.5-שנערך בבתי חולים על כחקר מב

. וסקולריות לרמה גבוהה של הומוציסטאין-אנשים עם תופעות קרדיו

.לתמותה ממחלת לב כלילית OR-של הומוציסטאין גורם לעליה אקספונציאלית ב μMנמצא שכל

איש ממחלות לב שמיוחסות 50,000ב מתים "מדי שנה בארה –פ הסטטיסטיקה לבדה "ע

וכך מנקים את שאר adjustmentכדי לבודד את הגורם של ההומוציסטאין עושים (להומוציסטאין גבוה

). 'גורמי הסיכון כגון לחץ דם גבוה וכו

החוקרים ניסו להעריך ). RDA-מה(ב נמוכה בשליש מהדרוש "צריכת החומצה פולית של תושבי ארה

ב"את תושבי ארה" להציל"מהם הצעדים האפשריים שיצליחו

o איש 13,000" נציל" -לאחר חינוך לתזונה של צריכה פולית.

o איש 15,000 "נציל" –י מתן חומצה פולית בכדורים "ע.

o איש 43,000 "נציל" –העשרת המזון בחומצה פולית י "ע.

שנים 5שהכריח את תעשיות המזון להעשיר את המזון בחומצה פולית למשך FDAיצא חוזר , ואכן

. ב"בארהכדי לבדוק האם תתרחש ירידה בתחלואה במחלות לב , )1998-2003(

: הבעיות במחקרים

הבהשוואה למניע, וזו בעיה(וסקולריים -ניסו לבצע מניעה שניונית אצל אנשים שכבר חוו אירועים קרדיו .א

)הראשונית אצל אנשים בריאים

יותר קל להוריד את הרמות –) 14μM(האנשים שגויסו למחקר היו בעלי רמת הומוציסטאין גבוהה יחסית .ב

.מאשר רמות נמוכות יותר, הללו

.אך זהו לא חלון כרונולוגי ארוך מספיק –שנתיים לאחר הניסוי -ציפו לקבוע את התוצאות במשך שנה .ג

מומים בעובר

עם , )Neural Tube Defect )NTDשהיא , spinal bifidaמצה פולית לפני ההריון ובזמן ההריון מונעת נטילת חו

). 40-50μM(נמצאו רמות גבוהות של הומוציסטאין spina bifidaלנשים שילדו ילד עם .1:1,000 היארעות של

שפיית הדם ) שנגרמות עקב הרמות הגבוהות של ההומוציסטאין(לאישה עם בעיות וסקולריות : הסבר אפשרי

. ומעבר הדם מהאישה לעובר דרך השליה ייפגם, תהיה פחות טובה

.מורידים את רמת ההומוציסטאין ומשפרים את שפיית הדם –לכן אם נוטלים את החומצה פולית

תינוקות עם 3פעה שבה נולדו פי שנה תיארו תו 50כבר לפניspina bifida 1945דצמבר -בנובמבר.

הקלורי היה נמוך intake-ה, היה חורף שבו היה רעב 1945-ל 1944ההסבר לכך הוא שהחורף בין

). 1945דצמ -זו התקופה שבה התעברו הנשים שילדו את הילדים בנוב(פחות ויטמינים 3והכיל פי , יותר

. )רעלת הריון – pre-eclamsia(שסבלו מהריונות בעייתיים , הומוציסטאינמיהעם נשים 14נבדקו

כמעט ונעלמו תופעות בהריונות הבאים הורידו להן את רמות ההומוציסטאין ו, וחומצה פולית 6Bויטמין להן נתנו

.ההפלות והלידות המוקדמות, הרעלת


233 2008' סמסטר ב

שבץ מוחי

.שנים 3במשך 55בגילאי נבדקו גברים במכון למניעת שבץ מוחי בקנדה

והקבוצה השניה קיבלה את שלושת , אחת הקבוצות קיבלה פלסבו

שנים עקבו אחר שני 3במשך . וחומצה פולית, 6B ,12B :הויטמינים

TEEי ביצוע בדיקות "ע) שמוליכים דם מחומצן למוח(העורקים הקרוטיים

א בדיקת הדמיה ל – Trans Esophageal Echocardiogram(שגרתיות

שטח הטרשת על פני –הסתבר שלקבוצה שנטלה פלסבו ). פולשנית

לעומת זאת באנשים שקיבלו את . השנים 3העורק עלה באופן תלול במשך

הטרשת אפילו כלומר , שטח הטרשת הלך וקטן –שלושת הויטמינים

דופן העורק ) למעלה(באופן נורמלי ). הולכת ומתפוגגת(עוברת רגרסיה

הדופן ) למטה(רמת ההומוציסטאין שלהם גבוהה אך באנשים ש, סדירה

. plaque ruptureיש היצרות ועלול להתרחש , אינה סדירה

CVA – Cardio-Vascular Accident

.לש שבדק את מקרי השבץ המוחיוו-בריטניה ו, קנדה, ב"ע מחקר בארההתבצ 1990-2005בין השנים

-החל מ. מדי שנה 1%הייתה ירידה מתונה במקרי השבץ המוחי של 1990-1998בין השנים -ב וקנדה "בארה

והטענה היא שההתערבות במזון היא זו שמסבירה , במקרי השבץ המוחי 3.9%לפתע חלה ירידה של – 1998

.את הירידה במקרי השבץ המוחי

והירידה , במטרה להוריד את רמות ההומוציסטאין שלהםבאנגליה ובוולש לא העשירו את המזון בחומצה פולית

. לשנה 1.2%ועומדת על 1990-2005במקרי השבץ המוחי היא קבועה בין השנים

.טוענים כי זו ההוכחה שהומוציסטאין משפיע על אירוע שבץ מוחי

תמותה

ובדקו את כל גורמי הסיכון ואת רמות , שנים 6במשך 55קבוצת גברים בגילאי בנורבגיה עקבו אחרי

. ההומוציסטאין

o 9-בגברים שרמת ההומוציסטאין שלהם נמוכה מmicoM – 92%-שנים הייתה כ 6ההישרדות לאורך .

o 9-15גברים שרמת ההומוציסטאין שלהם הייתה בין בmicoM- 82%-כ -שנים 6ההישרדות לאורך .

o 20גברים שרמת ההומוציסטאין שלהם הייתה מעל בmicoM-

. 68%-כ -שנים 6ההישרדות לאורך

CVO – Central Vein Occlusion

כך שהאיזור , כלי דם מרכזי נסתם בעין כתוצאה מקריש דם או מטרשת

.עובר אוטם וגורם לפגיעה בלתי הפיכה בראיה, שהיה אמור לקבל את אספקת הדם נפגע

.מהממוצעת 4והתגלה כי רמת הציסטאין שלהם הייתה פי CVOנבדקו רמות ההומוציסטאין באנשים שעברו

.ענהיה נמ CVO-ייתכן וה –כלומר לו האנשים היו נוטלים חומצה פולית


234 2008' סמסטר ב

DVT – Deep Venous Thrombosis

:לדוגמא, DVT-יש סיבות רבות ל

o 5% וסרים בח -מהמקרים-Protein C או ב-Protein S שמעכבים קרישה

o 1% חוסרים ב -מהמקרים-AT )Anti-Trombin(

o ממקרי 10%-הומוציסטאינימיה גורמת לDVT .

המנגנון המולקולרי

NO שכונה בעבר גםEDRF )Endothelial Derived Relaxation Factor- ( גורם להרפיית כלי דם .NO נקשר

.)מנטרל את ההרפיה של כלי הדםכלומר (, NOבקשר כימי להומוציסטאין ומנטרל את

TM – TromboModulin – לה מופרשת מתאי אנדוטל ועושה אקטיבציה לוקהמול. הקריש בעל תפקיד בעיכוב-

Protein C הומוציסטאין ברמה גבוהה מנטרל את . שהוא מעכב קרישהTM ,כך שה-TM ות זמין חפ

.ישהכלומר אינו פנוי לעכב קר, protein Cלאקטיבציה של

Tissue Plasminogen Activator י הומוציסטאין"נחסמים ע.

Tissue Factor מופרש ממונוציטים. TF כלומר , והומוציסטאין עושה לו אקטיבציה, מתחיל את תהליך הקרישה

.קרישה למשפע

אוכלוסיות רגישות להומוציסטאין

שעות בכל 4פעמים בשבוע במשך 3(שבועות בשבוע 12תהליך הדיאליזה נמשך – חולים שעוברים דיאליזה

מכיוון שאנו מעוניינים להיפטר 800kDaltonהממברנה שמשמשת לדיאליזה מאפשרת מעבר של חומרים ). פעם

. מרוב המולקולות הקטנות אך לא מהחלבונים הגדולים

. ולכן מתפנות בדיאליזה, וחומצה פולית הן מולקולות קטנות וחופשיות 6Bאך ויטמין

והחולים חייבים לקחת , )מהרמה הממוצעת 3.5פי (זו הסיבה שבחולי דיאליזה רמת ההומוציסטאין גבוהה מאוד

.תוספי מזון

סופרסיביות כגון -אנשים אלה מקבלים תרופות אימונו – מושתלי איבריםcyclosporine וע דחייה של כדי למנ

.והמושתלים סובלים מפגיעה כלייתית, טוקסי-הוא גם חומר נפרו cyclosporine-הבעיה היא ש. השתל

. כלומר הפינוי הכלייתי של הומוציסטאין משתבש ורמות ההומוציסטאין עולות


235 2008' סמסטר ב

(עמי סלע-בן – 32)אלבומין –חלבוני הדם

שיטות להפרדת חלבונים

בדם מצביעה Xנוכחות חלבון –לעתים (שספציפיים למחלות מסוימות , חלבונים ופפטידים דיאגנוסטיים 70-80כיום יש

). Yחד ערכי על מחלה -באופן חד

שיטה שמפרידה חלבונים לפי הגודל (צנטריפוגציה -ובאולטרא salting outבעבר היו מבודדים חלבונים מהדם בשיטות

. כך שהן לא פרקטיות בקליניקה –ויקרות למדי , ו שיטות שאורכות זמןהבעיה היא שאל). שלהם

מריצים את . ל אלקטרופורזה'בשיטת ג' מטען וכיוב, פ גודל"החלו להפריד חלבונים ע 50-בשנות ה -ל אלקטרופורזה'ג

pI-בתכונות הבשיטה זו משתמשים . tris barbital pH=8.6בתוך בופר cellulose acetateהחלבונים על מדיום של

.השונות של החלבונים

. מסך החלבונים בדם ורץ במהירות הגדולה ביותר לאנודה 50%-החלבון אלבומין מהווה כ

-α2-globulin ,βואחריהם α1-globulinהחלבונים שרצים הכי מהר מכונים : שאר החלבונים בדם מכונים גלובולינים

globulins ו-γ-globulins )ל'עים הכי גבוה על הגמופי, רצים הכי לאט.(

:מתוכם, )gr(%או 6-7g/dlכ כמות החלבון הנורמלית בדם היא בין "סה

3.5-5.2 -אלבומיןgr%.

α1-globulin- 0.4-0.8gr%

α2-globulin – 0.6-1gr%

β-globulins – 0.7-1.3gr%

γ-globulins – 0.7-1.5gr%

פתולוגיות הקשורות בחלבוני הדם

Iron deffiency anemia- החלבוןtransferin הוא שייך ל, נושא את הברזל בדם- β -

globlin ,רמה של על רקע, רזלולעתים הרמה מוגברת וגורמת לאנמיה על רקע של ב

הוא לא מאפשר , בון שנמצא בעודף קושר את הברזלהחלכש. transferinמוגברת של

.)כגון המוגלובין( תתף בתהליכים בהם הוא דרוששהלברזל ל

Dehydration/Hemo-concentration - בהתייבשות רואים כמות מוגברת של חלבונים ,

). משמאל" (מוגזמת"כאילו כמות החלבונים

Hemolysis- כאשר יש המוליזה של אריתרוציטים הם משחררים

הוא קושר את , הגוף לא מעוניין לאבד את ההמוגלובין. המוגלובין

)מימין. (ומעביר אותו לכבד ולטחול haptoglobinההמוגלובין לחלבון


236 2008' סמסטר ב

Hyperlipidemia – ניתן לראות את הגידול בפרקציית ה-β-lipoproteins

)משמאל(

Hemophilia – מימין(בחולי המופיליה ניתן לראות את עודף הפיברינוגן.(

Lupus hepatitis – בחוליLupus גלובולינים -רואים עליה בפרקציה של אימונו)γ-globulins (–

כי מתפתחים נוגדנים שונים לאנטיגנים , ספציפי cloneולא רק ) IgM ,IgG(כל הפרקציה עולה

)משמאל. (עצמיים שונים

Multiple Myeloma – מצב סרטני שבו תאB המיאלומה . מתחיל ליצור נוגדנים בצורה מוגזמת

) בתמונה משמאל. (Consu redהצביעה היא בצבע . IgMאו IgGעל בסיס יכולה להיות

פרקציה γ-globulins -בנתיב השני משמאל ניתן לראות באיזור של ה

כלומר יש תא סרטני ספציפי שמייצר נוגדנים בעודף מסוג , אחת מוגברת

. אחד בלבד

מתייחס לבדיקת חלבונים ) הריק(הנתיב המרכזי ) בתמונה מימין(

אך אצל החולה שלפנינו רואים כמות , כ בשתן אין חלבונים"בד. מהשתן

, Bence-Jonesהחלבון באנשים שסובלים ממיאלומה רואים נוכחות של . גדולה מאוד של חלבון

, הן מגיעות לכליה –ייצר את השרשראות בעודף בגלל שהגוף מ. שהוא למעשה השרשרת הקלה של אימונוגלובולינים

.הגוף יודע להיפטר מהן ולהוציא אותן לשתן –ובגלל המשקל המולקולרי הנמוך שלהן

עם הזמן . ניתן לראות את ההתקדמות של מיאלומה -מימין

. הפרקציה הולכת וגדלה

8ומריצים , ל והצביעה אורכת זמן'טכניקת ההרצה בג

8כלומר יש להמתין להצטברות של , דגימות בכל פעם

.חולים שעבורם יש לבצע את הבדיקה

כיום יש שיטה חדשה שבה מריצים את הדם בתוך

יוצרים אלקטרופורזה בתוך הקפילרה שבה החלבונים רצים , קפילרת זכוכית

קובעת את , קטרונית מזהה את החלבונים שעובריםאל-עין פוטו. במהירות רבה

ומשדרת את התוצאה ישירות למחשב ) את הכמות של כל חלבון(גובה הפיקים

. הרופא

Multiple scelrosis – בחולי – טרשת נפוצהMS מילאניזציה של הנוירונים שמביאים לבעיות הולכה -מתרחשת דה

. ועד לשיתוק מלא של שרירי הנשימה שמביא למותם של החולים, )תחילה של שרירי העין(לחולשת שרירים , חשמלית

כגון (או ממחלה נוירולוגית אחרת MS-כיום כשרוצים לדעת האם החולה סובל מ

Myasthania Gravis אוALS (את החולה לבצע שולחיםMRI . אם רואים פלאקים–

. מיאלניזציה-סימן שהתרחשה דה

. ל אלקטרופורזה'מעמוד השדרה והריצו אותה בג CSFלקחו דגימת –עד לפני כעשור


237 2008' סמסטר ב

שצובע חלבונים ( silver stainבעזרת ). אפילו יותר נמוכה מזו בשתן(רמת החלבונים בנוזל השדרה היא מאוד נמוכה

נוכחות של . oligo-clonal IgG bandsבנדים חריפים שמכונים – 3נוכל לראות בנתיב –) במיוחד ברגישות גבוהה

שיוצרים נוגדנים clonesיש כמה MS-ההסבר לכך הוא שב. MSשלחולה יש 97%הבנדים הללו מצביעה על סיכוי של

.ואים מספר בנדיםולכן ר) clones 3-4כ יש "בד(אחר IgGיוצר clones-כל אחד מה. נגד המיאלין

אלבומין

. והינו מונומר, פרוטאין-אלבומין אינו גליקו –החלבונים האחרים 99%-בניגוד ל. מסך החלבונים בדם 50%-מהווה כ

שכן האפשרות לצאת מהתא מיוחסת , ולא ברור כיצד החלבון מופרש, )תאי כבד(י הפטוציטים "אלבומין נוצר ע

).ואמרנו שאלבומין אינו מכיל שיירים סוכריים(לגליקוזילציה

). יםמספר שעות עד מספר ימ(לרוב חלבוני הדם יש מחצית חיים קצרה למדי

ייצור אלבומין

). כלומר זוהי כמות האלבומין שמנוצלת בגוף להתליכים שונים מדי יום(בהתאם לדרישה ' ג 12-13מדי יום הכבד מייצר

.הכבד יכול לייצר כמות גדולה עוד יותר של אלבומין –אם יש בכך צורך

-לאחר הידרוליזה , )חומצות אמינו pre-pro-albumin )647בהפטוציט האלבומין מיוצר בצורה הלא בשלה שלו

ולסיום , )חומצות אמינו 632בעל ( pro-albumin-האלובמין הופך ל

כך הוא(חומצות אמינו 610הופך לאלבומין הבשל שמכיל

). יוצא מהתא

קוטרו , בעל צורת אליפסה, האלבומין הוא חלבון קומפקטי מאוד

. 40A –וקוטרו לגובה 140A -לרוחב

:יש שני סוגים של אלבומיניםבגוף

2/3 לולאות מזווגות 17יש – ציסטאינים 35מהאבלומינים מכילים)loop & link( ,וציסטאין אחד לא מזווג .

1/3 עוברים חמצון ) הם לאו דווקא סמוכים(ציסטאינים שבאים במגע 2כל .ציסטאינים 34מהאלבומינים מכילים

.סולפידיים מאפשרים לאלבומין להיות קומפקטי-וי הקרשים הדיריב). S-S(סולפידי -ויוצרים קשר די

:תפקידי האלבומין

בכל זמן נתון ). malabsorption/malnutrition(למקרים שבהם תזונה לא מספקת -לחומצות אמינו reservoir .א

.אלבומין עובר הידרוליזה וחומצות האמינו שמפורקות ממנו עוברות למסלולים מטבוליים שונים

כגון חומצות שומן חופשיות שאינן יכולות לנוע ) הידרופוביות(יש מולקולות לא מסיסות –נשא למולקולות שונות .ב

. אך גם אלבומין יודע לשאת נחושת, הינו ייעודי לקשירת ונשיאת נחושת cerruloplasminלדוגמא החלבון .בדם

. אלבומין נושא ויטמינים ותרופות שונות

העורקים אינם , )פעימתיות( pulsationלדופן העורקים יש תכונה המכונה – וסמוטיתורם ללחץ הקולואיד א .ג

.ובכך מסייעים לדחוף את הדם, קשיחים

בהשוואה ללחץ הנוזל 25mmHg-כלומר לחץ שגדול ב – Intra-vascular hydrostatic pressureבעורקים יש

כדי למנוע את . מים היו אמורים לצאת החוצה מהעורקים לרקמות וליצור בצקות –כלומר תאורטית . החוץ תאי


238 2008' סמסטר ב

הוא מייצר לחץ –ככל שהחלבון קטן יותר . colloid osmotic pressureקיים –הבריחה של הנוזלים החוצה

-הוא חלבון קטן וגלובולרי במשקל של כ, אלבומין נמצא בכמות עצומה בדם. קולואיד אוסמוטי גדול יותר

68kDalton ,מהלחץ הקולואיד אוסמוטי 80%-70%-ולכן הוא תורם ל .

. יחוו תופעות של בצקות –אנשים שסובלים מירידה ברמת האלבומין בדם

חלבון עוברי

ל "יש זליגה של החלבון הנ Neural Tube Defectבעוברים עם . α-feto-protein –עוברי החלבון הנוצר כבד העובר ב

:יש לכך מספר הסברים אפשריים, אם מוצאים רמה מוגברת של החלבון העוברי בבדיקה שעורכים אצל האם. לשליה

מדובר בהריון מרובה עוברים

הגיל של ההריון יותר מתקדם ממה שהוערך עד כה

לעובר ישNeural Tube Defect או תסמונת דאון.

חומצות 59פפטיד באורך , הסתבר שהאלבומין והחלבון העוברי שותפים לסגמנט –ם של גופנו כשריצפו את כל החלבוני

. גן קדום, ancestor geneנ שני החלבונים הללו הם תוצרים של "כלומר ככה. אמינו שזהות לחלוטין בין שני החלבונים

אחד מקודד לחלבון עוברי והשני (ם התפצלות לשני גנים נפרדי –של הגן divergenceבשלב מסוים באבולוציה הייתה

. חומצות אמינו יהיו זהות בשני חלבונים בלתי תלויים 59-מבחינה סטטיסטית לא סביר ש). לאלבומין

חסר של אלבומין -אלבומינמיה -היפו

ות בעי/אך חוסר באלבומין הוא נפוץ יחסית עקב פגיעות שונות בכבד, )אין לכך סיבה(כ אין עודפים של חלבונים "בד

. 'תזונתיות וכו

.מהרמה הנורמלית 1/3-הרמה יכולה לרדת מ, אלבומינמיה בקשישים-כ מוצאים היפו"בד

. לא מקובל לתת עירוי של אלבומין

: ניתן לבדוק את רמת האלבומין גם בנוזלי גוף נוספים, רמת האלבומין בדם משקפת לא רק מצבי תת תזונה

CSF – 13-40רמת האלבומין הנורמלית היא –נוזל השדרהmg% ) עקב ,בהשוואה לרמה בדם 200נמוכה פי

– MS ,encephalipatia, )זעזוע מוח(במצבים פתולוגיים שונים כגון טראומות מכניות נוירולוגיות . )BBB-ה

.כ כי יש בדיקות מהימנות יותר"הבדיקה לא מקובלת כ. CSF-מוצאים רמה מוגברת של אלבומין ב

1.5-1.7(מרמת האלבומין בדם 35-45%במצב נורמלי הנוזל צמיג ויש בו – נוזל סינוביאליgr%.(

. זו לא בדיקה קלינית נפוצה, אך שוב. רואים עליה ברמת האלבומין) דלקות מפרקים( RA-למשל ב –בפתולוגיות

3-רמת האלבומין בשתן נמוכה מ –באופן נורמלי . בדיקה קלינית נפוצה – שתןmg% . המשקל המולקולרי

גם אם מדובר (אז לא ברור כיצד האלבומין בורח בשתן – 50kDalton-שמעליו החלבון לא יברח בשתן הוא כ

ההסבר לכך הוא שיש פתיחות וסגירות של נקודות שונות בכליה שמאפשרות לאלבומין לזלוג ). בכמויות מזעריות

. החוצה בכמויות נמוכות מאוד


239 2008' סמסטר ב

והאלבומין , הכליה משחררת לשתן את כל החלבונים, ספיקת כליות-אצל אדם במצב אי –אלבומינוריה

.בשתן הוא בכמויות גדולות במיוחד

לאט רמת האלבומין בדם הולכת ועולה-ולאט, יש פגיעה בכליותסכרת בחולי –אלבומינוריה -מיקרו .

. %3mg%-30mgבתחום שבין

?מדוע בחולי סכרת מתרחשת אלבומינוריה

So3שלהן קבוצות סולפט , basement membraneבגלומרולי בכליה יש האלובמין טעון –) 7.4(של הדם pH-ב. -

ולכן , מתרחשת דחיה חשמלית –) שגם היא כאמור טעונה שלילית(כשאלבומין מגיע לממברנה הבזאלית . שלילית

.אלבומין לא יוכל לצאת לשתן

כלומר יש פחות קבוצות סולפט על הממברנה , ברנה הבזאלית פגוםבחולי סכרת האנזים שעושה סולפציה של הממ

.הבזאלית והיא פחות טעונה

. ביניהם אלבומין, רבות בדם שעושות גליקציה של חלבונים שונים) נייטרליות(בחולה סכרת יש מולקולות גלוקוז –מאידך

. אליוכ המטען החשמלי של האלבומין יורד עקב הנטרול שיוצר הגלוקוז שנצמד "סה

. ויותר אלבומין מגיע לשתן –יש פחות דחיה חשמלית , מגיע לממברנה שטוענה פחות, האלבומין שטעון פחות


240 2008' סמסטר ב

(עמי סלע-בן – 36)חלבוני הדם

α-anti-trypsin

החלבון מכיל רק ציסטאין . שרשראות סוכריות 2פרוטאין בעל -מדובר בגליקו). מעט קטן מאלבומין( 52kDaltonמשקלו

תכונה שהכרחית לתפקוד –ופרוש , מה שגורם לו להיות מאוד פתוח, )ציסטאינים 34-35 לאלבומין מכי, כזכור(אחד

. שלו

י הכבד "שמסונטזים ביתר ע acute phase proteinsוהוא שייך למשפחת %100-150mgריכוזו בפלזמה הוא

. 'ניתוח וכו, טראומה, דלקת כרונית, במצבים אקוטיים שונים כגון זיהום חיידקי

acuteבמצבים אלה רמת חלבוני (וכוללת בין היתר סטרס נפשי ודיכאון , ההגדרה של מצב אקוטי היא רחבה למדי

phase proteins עולה משמעותית .(

α-anti-trypsin לעכב אנזימים פרוטאוליטיים ממשפחת ) בין היתר(נ "תפקידו ככה, טריפסיןהוא מעכבserine

protease .קולגנאז, טריפסין-מדובר בקבוצת אנזימים פרוטאוליטיים כגון טריפסין וכמו.

)papaine ו-Pepesin שעובדים ב-pH הם דווא –חומציcysteine protease.(

כדי להשתיק אנזים פרוטאוליטי שעובד בעודף בצורה לא . החלבון מקריב את עצמו, suicide proteinהחלבון הוא

. שילך ויעכב אותו α-anti-trypsin-הכבד ייצר יותר מה –מבוקרת

מתוך החלבון שגודלו . הוא מהווה סובטסטרט לאנזים הפרוטאוליטי –פרוש , הוא פתוח α-anti-trypsin-מכיוון שה

kDalton52- תך הטריפסין חוkDalton4 הטריפסין נותר קשור לחלבון שמעכב אותוכלומר . ונקשר אל החלבון .

. לכבד ומופרש החוצה מהדם/הקומפלקס הזה מגיע לטחול

, תאורטית( ימים בלבד 4.5-מחצית החיים היא כ – α-anti-trypsin-ב) יום 19לו מחצית החיים היא (לעומת אלבומין

צריך להסתובב בדם במשך מספר ימים α-anti-trypsin -כדי למדוד באופן מדויק . י שלא ניתן למדוד חד משמעיתנמפ

). מבלי לפגוש אפילו טריפסין אחד

או ( sialic acidבקצה של כל שרשרת סוכרית יש . שרשראות סוכריות 2פרוטאין עם -גליקוהוא α-anti-trypsin-ה

NANA- N-Acetylneuraminic acid .(ל-Sialic acid 9 כלומר בתנאים פיזיולוגיים . קבוצות קרבוקסיליות 3-פחמנים ו

.ומקנה את המטען השלילי לשרשרת הסוכרית כולה, היא טעונה שלילית

נחשפים כך ש, מהחלבון sialic acid -מסלק את ה) sialdiadseשמכונה גם ( Neuraminidase -בסיום חייו של האנזים

.אותו סלקוי "מזדקןה" איןטפרו-גליקוה את מכיר הגוף. הגלקטוזים שאחריהם

). הם מזהים את הגלקטוז( sialic acidפרוטאינים חסרי -שיכולים לחוש בגליקו Ashwellי "בכבד יש רצפטורים ע

. י תאי הכבד ומסולקים מהדם"פרוטאין המזדקן עוברים אנדוציטוזה ע-הרצפטור עם הגליקו –לאחר קישור


241 2008' סמסטר ב

elastace-ו emphezyma-ל α-anti-trypsinהקשר בין

ומדובר , לחייהם 50-המחלה מתפתחת בשנות ה. הם מעשנים) נפחת( emphezyma-מהאנשים שסובלים מ 87%

).אם לא משתילים ריאה(הקטלניות ) COPD )Chronic Obstructive Pulmonary Diseaseבאחת ממחלות

ריאות יש חיידקים רבים שמשחררים אנזימים ב -בנוסף , חלק גדול מהחומרים בסיגריות מגיעים לריאות ויוצרים משקעים

חלבון , ספציפי לאלסטין elastace-ה. serine proteaseגם הוא – elastaceאחד האנזימים הללו הוא . שונים

–פעילות פרוטאוליטית בריאות וכאשר יש , הריאות היא הרקמה הגמישה ביותר בגוף. שנותן את הגמישות לריאות

. ומביאות לקשיי נשימה Lower lobes-הריאות מאבדות את הגמישות בעיקר ב, בריאות נוצר נזק מקומי

לא יהיה להם מספיק חלבון שיוכל לנטרל את – elastaceוהרבה , α-anti-trypsinאם באנשים עם נפחת יש מעט

.elastaceהפעילות המזיקה של

כלומר היחס , emphyzema-אך יש אנשים רבים שסובלים מ, α-anti-trypsinיש אנשים מעטים שסובלים מחסר של

).40לפני גיל (מוקדם יותר emphyzema-ומעשנים לוקים ב α-anti-trypsin-אך אנשים שיש להם חוסר ב. 1:1הוא לא

לבארית מכניסים . באריות 16לפנינו אגר עם – α-anti-trypsinבדיקת רמת

. α-anti-trypsin-האגר ספוג בנוגדנים ל. מיקרוליטר של סרום הנבדק 25

" arch"-מסתכלים על האגר ובודקים את קוטר ה –לאחר מספר שעות

. מ מצביע על רמה נורמלית"מ 4קוטר של מעל ). הבדיקה היא חצי כמותית(

אנטיגן היא מצומצמת -ראקציית נוגדן -מספקת במידה α-anti-trypsinכשאין

. קטן יחסית arch-ובהתאם קוטר ה, למדי

הגנטיקה

).Pi )Protease Inhibitorמכונה α-anti-trypsin-גן שמקודד לחלבון הה

:α-anti-trypsin-באוכלוסיה יש אללים שונים שמקודדים ל

באוכלוסיה יש אלל נורמלי שמקודד לחלבון תקין בכמות גדולה 97%-85%-בPiMM.

PiSZ – ובשכיחות מעט גבוהה יותר אוכלוסיה האפריקאית(לבנה חלק קטן יותר מהאוכלוסיה המופיע ב-

.התקינה מכמות החלבון 20%אך נוצרת רק , מקודד לחלבון תקין PiSZהאלל ). אמריקאית

PiZZ ת קטנה עוד יותר של מביא ליצירת כמוα-anti-trypsin.

Pinull – חסר מוחלט שלα-anti-trypsin )אמריקאים-נמצא רק באפריקאים( .

בילדים שנושאים את האללPiZZ אוPinull- יש שחמת כבד חמורה וחלקם מתים בגיל צעיר.


242 2008' סמסטר ב

α2MG – אוα-2-Macro-Globulin

אין עוד חלבונים שהם פולימרים -שהם פנטמרים IgM-ו, CRPמלבד . (גדול יחסית) 725kDaltonמשקלו המולקולרי

).'מרים וכיוב-אוקטה, מרים-טטרה, כלומר שהם לא דימרים(שאינם זוגיים

ושל LDLמחלת כליות שבה יש עודף חמור של – lipoydic nephtrosisבמחלה . %100-200mg: הריכוזים התקינים

.ריכוז החלבון גבוה מאוד –טריגליצרידים

.α-anti-trypsinלעכב פרוטאוליזה במנגנון אחר מזה של בעשרים השנים האחרונות גילו שתפקיד החלבון הוא

. ומעכב אותם באופן חלקי, )serine proteaseולא רק על (הוא פועל על כל האנזים הפרוטאוליטיים

שחוסמת נוצרת הפרעה סטרית, בגלל הגודל העצום שלו, ינצמד באופן הידרפובי לאנזים פרוטאוליט α2MGר כאש

. חוסמת את האתר הפעיל הפרוטאוליטי, cleft-חלק מה

CLL ו- α2MG

על הממברנה החצונית שלהם , )CLL )Chronic Lymphatic Leukemiaשל חולי B-שנה גילו שעל תאי ה 20-לפני כ

.שההיצמדות היא מקרית, תחילה חשבו שמדובר בארטיפקט. α2MGיש את החלבון

וצבעו בעזרת נוגדנים , )שיכול להיצמד אל התאים מהדם α2MGללא (בתנאים מבוקרים בתרבית Bגידלו תאי

! י הנוגדנים"ראו שממברנות התאים סומנו ע. α2MGפלורסנטיים שמכוונים כנגד

. כלומר החלבונים נמצאים על פני הממברנות

. ולבטא אותו על הממברנה שלהם, להפריש אותו, α2MGיודעים לסנטז את Bתאי : המסקנה

ומאוחר יותר גילו שתאי אנדוטל שמצפים את כלי הדם מבפנים , )טרומבוציטים(אותה תופעה גילו גם בטסיות

. α2MGגם הם מייצרים את –

. כדי שיגן עליהן מפני פעילות פרוטאוליטית α2MG -הן זקוקות ל, "בעייתים"טסיות תמיד נמצאות באיזורים

. כי אין לבדיקה זו ערך דיאגנוסטי, α2MGלא מבצעים בדיקות לבדיקת רמת

Transferin – שייך ל-β-globulins

מדובר ) ובדומה לשאר חלבוני הדם(אך בניגוד לאלבומין , מונומרבדומה לאלבומין הוא , 77kDaltonמשקלו המולקולרי

.שרשראות סוכריות 2-בעל שלד חלבוני ו, פרוטאין-בגליקו

Transferin שייך למשפחתacute phase proteins , 3-4ורמתו עולה במצבי היריון פי.

. Sidero-philinבעבר הוא כונה . תפקידו לקשור ברזל. %200-300mgבין transferrinרמתו של

)Ferrous Fe+2בניגוד ל( Ferum – Fe+3-ל בצורת הזריש לו שני אתרי קישור לב

:ברזל' ג 4-5בגוף יש

הם חלק מההמוגלובין' ג 2.5-כ

300 נמצא בתאי השריר(ג מהווים חלק מהמיוגלובין "מ .(

א במאגרי צנמ' ג 1-כFerritin ו-Hemosiderin

ג קשורים ל"מ 3-4רק-transferin – ונושא כמות ברזל מזערית –הגוף מייצר חלבון שנמצא בדם בריכוז גבוה .


243 2008' סמסטר ב

: האוניברסליות של השרשראות הסוכריות

:ויוצרת תמיד את המבנה, חלוטיןהפעילות שלהם היא מבוקרת לו, שונות שקושרות סוכרים שונים Transferaseישנם

הינו threonine-ל או serine-הסוכר הראשון שמחובר ל .1

N-Acetyl Glucose-amine

-N-Acetyl Glucoseלעולם הסוכר השני יהיה גם הוא .2

amine .

ולאחר מכן יש , Manoseהסוכר השלישי הוא תמיד .3

. di-antenic fork, נקודת הסתעפות

. Sialic acidבקצה שתי השלוחות של המזלג יש .4

CDT- Carbohydrate Defficient Transferin

ביצירה משובשת של השרשרת הכבד מגיב –) למשל עקב צריכת אלכוהול( באנשים שסובלים מנזק מינורי לכבד

בקצה Sialic Acid-שאחראי למקם את ה Sialine transferase-פעולת ה .Sialic acidבעיקר נפגעת , הסוכרית

.בקצה Sialic Acidשל אנשים חולי כבד הפך להיות חסר Transferin-שהכך , השרשרת הסוכרית נפגעת

אם הנבדק הינו . ונה חיובית שמאפשרת להעביר את סרום הנבדקעחברה אמריקאית יצרה קולונת זיקה ט

כך חברות . ולא ייקשר לקולונה, CTD-שלו לא יהיה טעון שלילית מספיק עקב ה transferin-ה, בעל כבד פגום

. מסחריות יכולות לבדוק את הרגלי השתיה של המועמדים הפוטנציאלים למשרה

transferin-ישור של ברזל להק

כדי לקשור את ). pH=7.4 –הפיזיולוגי של הדם pH-שזהו ה( בסיסי pHדורש transferin -הקישור של הברזל ל

.Bicarbonate-ו transferin :Phenolate-בסביבה הקרובה של ה ,בשני יונים טעונים שליליתהברזל יש צורך

. ג"מ 1-למרות שבפועל הגוף זקוק רק ל, ג ליום"מ 12-18 -של ברזל RDA – Recommended Daily Allowance-ה

ל "מ 20). ל"מ 20כלומר (נהרסים מהאריתרוציטים 1%-כאשר מדי יום כ, ליטר של כדוריות דם אדומות 2-בגופנו יש כ

. מופרש מהגוףג אחד בלבד "וכמ, ג מהברזל נותרים בגוף"מ 19-24מתוכם . ג ברזל"מ 25-אריתרוציטים הם שווי ערך ל

transferin-וה מסלול הברזל

.ממקום ספיגתו במעי, )כגון מח העצם(צריך להוביל את הברזל מהדם לרקמות הזקוקות לו transferin-ה

. הינו חלבון במעי שמעביר ברזל דרך דופן המעי הדק DMT1הטרנספורטר . Fe+2-ה אנו אוכלים ברזל בצורת

מחמצן את Feroxidaseהאנזים –וכאשר יש בברזל צורך , ערכית-בצורתו הדואוגרים את הברזל האנטרוציטים

.בדםtransferin -ערכי והברזל יוצא מהאנטרוציט ל-ערכי לתלת-החמצן הדו

הפפטידHepcidin – Hep )נוצר בכבד( ,ו-cidin )כשיש . מווסת את כל רמת הברזל בגוף) הורד חיידקים

הוא מווסת את כניסת ויציאת הברזל מהאנטרוציטים ( hepcidinיותר הכבד ייצר –מעט מדי ברזל בגוף

). ומהמאקרופגים לדם


244 2008' סמסטר ב

-קולט את שתי מולקולות הברזל בצורתן התלת transferin-ה

30,000בתא כבד אחד יש . ונושא אותן לתאי הכבד, ערכית

רצפטורים וברזל מתקרבים ל transferin .transferin-רצפטורים ל

-fero( רק במצב שבו הוא קשור לברזל transferinשקושרים

transferin .( נוצרpatch של כמה רצפטורים שקשורים אליהם

fero-transferin . מועבר סיגנל והממברנה מתחילה לעבור

. clathrin-שמצופה מבפנים ב coated pitנוצר , אנדוציטוזה

את " מכילה"כי היא (עדיין בסיסי pH-ך הוזיקולה הבתו. ונוצרת וזיקולה שנכנסת לתאהגומחה מתנתקת מהממברנה

-מולקולות ה. יותר ויותר מתחיל להיות חומצי pH-השם , הוזיקולה הופכת אנדוזוםבשלב מסוים ). של הדם pH-ה

bicarbonate וה-phenolate אך ה, קושרות מימן-pH הופך חומצי וה-transferin בשלב מסוים . מתנתק מהברזל

, מולקולות הברזל יוצאות החוצה). CURL )Compartment Uncoupling Receptor Ligandורתהאנדוזום הופך צ

.בציטוזול Ferritin-ונקשרות ל CURL-עוברות דרך הממברנה של ה

. מחוץ לתא transferin-הרצפטורים משחררים את ה, וחוזר לממברנה, הולך ומשנה את הצורה שלו CURL-ה

Ferritin ו-Hemosiderin

Ferritin 18.5 במשקל כל אחד מהם, מונומרים 24-מורכב מkDalton )440kDalton כ"סה .(

יש Kupferבתאי ). transferin-היעילות גבוהה הרבה יותר מאשר ב( מולקולות ברזל 2,000-3,000הוא קושר בין

hemosiderin שקושר ברזל בצורה פחות יעילה מאשרferritin ,ה עשרות מולקולות ברזלאך עדיין נקשרות אליו כמ .

CPK- Creatine Phsopho Kinase

ובמחלות שרירים או בנזקים , נמצא בעיקר בתאי שריר Creatine .CPKמוסיף פוספט למולקולת CPKהאנזים

).מהנורמה 100עלולה להגיע אפילו לרמה הגבוהה פי ( CPK-רואים עליה ברמת ה) התייבשות, כגון בכוויות(לשרירים

. Units/Liter160>בנשים , Units/Liter180>בגברים -הנורמלית הרמה

. עולה CPK-רמת ה –") נפגע"השריר (כאשר מבצעים פעילות גופנית מאומצת

:אנזימים-איזו 3מוצאים –כשעושים אלקטרופוזה של החלבון

CK-MM- מה 100% – המצב הנורמלי -בנתיב השמאלי-

CPK של הנבדק הוא במצבCK-MM – זהו CPK של שריר

. בגוף CPK-ומהווה את עיקר ה, השלד

CK-MB- מוצאים – לאחר התקף לבCPK מוגבר ,

אנזים -מדובר באיזו. MB-CK-ובאלקטרופורזה רואים בנד ב

שריר הלב –במקרה של התקף לב ולכן, שקיים רק בשריר הלב

.לדם MB-CK-ניזוק ומשחרר את ה

.ישתחרר לדם MB-CKהרבה –ממסת השריר 20%-כאשר יש התקף משמעותי שפוגע ב


245 2008' סמסטר ב

CK-BB- זעזוע (או באנשים שעברו טראומה , באנשים שסובלים מגידולים ממאירים במוח -אנזים במוח-איזו

. שמקורו במוח BB-CKרואים באלקטרופוזה בנד של –) מוח

ה –ולכן כשהתא נפגע , יטופזמהאנזימים שראינו עד כה יושבים בצ-כל האיזו-CPK זולג החוצה דרך הקרע

. ממברנהב

CK-Cathod- בחולי סרטן מסוגים שונים מופיעה פרקציית –סרטןCK-Cathod )נמצאת בסמוך לקתודה .(

למיטוכונדריה ממברנה . שנמצא בתוך המיטוכונדריה CPK-הסתבר שמדובר ב. CPK-אנזים של ה-מדובר באיזו

בשלב מתקדם שבו הגידול שולח גרורות לכבד ופוגע –כשאנשים סובלים מגידול סרטני כלשהו . קשיחה במיוחד

. CPK-משתחרר ה –בתאי כבד ובמיטוכונדריות שלהם

ילוי הפרקציה היא תוחלת החיים לאחר ג .ההבחנה היא סרטן מתקדם –כשמוצאים את הפרקציה הזו

.חודשים ספורים


246 2008' סמסטר ב

(עמי סלע-בן – 37)המשך –חלבוני הדם

Cerulo-plasmin – נושא נחושת

. פרוטאין-גליקווהוא , 10kDaltonמשקלו . ונושא נחושת α2-globulinsמקבוצת החלבון הזה הינו חלבון

.כדי להיות נשא נחושת אבולוציונית הוא נוצר. מולקולות נחושת 6הוא קושר בבת אחת

. %20-45μgהיא cerulo-plasminהרמה הנורמלית של

נחושת

.ג ליום"מ 2-5של נחושת הוא RDA-ה

. נחושת 150-250mgבגופנו יש

נמצאה רמת –באדם שעבר ניתוח קיצור קיבה שפגע בספיגת הנחושת שלו (, %100-120μgרמת הנחושת בדם היא

)0נחושת של

SOD )Super-Oxideואחר הוא , Cytochrome oxydaseאחד מהם הוא , מכילים נחושת Cupreins החלבונים

Dismutase – קושר רדיקלים חופשיים ומסייע לטפל בעקה חמצונית.(

Willson’sמחלת

. זוהי מחלה קשה ונדירה יחסית. Willson’sמביא למחלת cerulo-plasminחסר דרמטי של

25-נמצאו רמות גבוליות של בילירובין שהלך ועלה עד ל 16.5בחולה בתmg% )הרמה התקינה קטנה מ-

2mg% .(לא נמצאו -אך כשבדקו נוגדנים נגד צהבת , רמת הבילירובין הגבוה העידה כי הכבד היה במצוקה גדולה

. Willson’sלאחר מכן הבינו שאותה חולה פיתחה . ראיות למצב נגיפי

). cerulo-plasminבאמצעות פלטת אגר שמכילה נוגדנים נגד (שלה cerulo-plasmin-רמת הבדקו את

חלקה מתפנה דרך (מכאן שהנחושת בורחת מהדם ! כלומר רמה אפסית – mg%4>לחולה זו הרמה הייתה

). בקלות BBBנחושת היא מולקולה קטנה שעוברת (וחלקה מגיעה למוח ושוקעת שם , )הכליה לשתן

! כבד' לג 1mg ואצל החולה מעל, משקל כבד' לג 125μg-שות בביופסיית הכבד צריכה להיות נמוכה מרמת הנח

.והחולה נאלצה לעבור השתלת כבד, הכבד מפיק לתפקד –כ גדולה "כשכמות הנחושת בכבד היא כ

)נמוכה מאוד( 12μgרמת הנחושת בדם של החולה הייתה

!21mg-ואצל החולה הזו נמצאו רמות גבוהות מאוד של כ, μg300-רמת הנחושת הנורמלית בשתן היא כ

. Kayser-Fleischer –הארה בתוך העין באור באורך גל מסוים -כדי לזהות את המחלה golden standard-בדיקת ה

. Willson’sזהו הסמן הדיאגנוסטי של מחלת , טבעות בצבע חלודה 2-3כשרואים


247 2008' סמסטר ב

הבת למשלרמת הבילירובין עולה במקרים של צ .

מפני שאחרת , מיוחדת UVמקרינים על הילודים במנורת ) 'וכו mg%17(בתינוקות שבהם יש רמות בילירובין גבוהות מדי

. מחלה קשה שפוגעת במוח הילוד – Kernictreusעלולה להתפתח

ך להגיע לגיל וצרי, הנזק שיוצרים משקעי הנחושת הוא איטי ומצטבר. כ בגיל העשרה"מתגלה בד Willson’sמחלת

. ההתבגרות כדי שהמחלה תתגלה

וכך , מולקולה שקושרת נחושת, Chelator-במדובר . שניתנת אוראלית D-penicillamine –התרופה המקובלת

אין לה תופעות לוואי , התרופה סבילה). החולים מפרישים את האגרגטים בשתן(נמנעת בריחת הנחושת לכליות ולכבד

. 40-50לא מאריכים ימים מעבר לגילאי Willson’sחולי , עם זאת. כשלעצמה

Menkesמחלת

ומתגלה מיד ) פוגעת בעיקר בזכרים ולכן( X-linkedהיא מועברת בתורשת Willson’sהמחלה נדירה עוד יותר ממחלת

. בלבד 3-4הילדים מאוד פגועים וחיים עד גיל . ובעיות נוירולוגית, )דפורמציות(לילדים אלה בעיות שלד . לאחר הלידה

. דקרנספורטר שסופג את הנחושת המעי הבעיה בטבחולים אלה יש

. רואים דפורמציות בשלד -צמות ומכייון שנחושת היא קריטית לע, החוסר בנחושת הוא דרמטי –כלומר

Amino-Acidurias

Amino-aciduria- של אנזים מסוים מוטציה/בגלל חסר עודף של חומצת אמינו מסוימתקבוצת מחלות שבהן יש

.משתתף במטבוליזם של אותה חומצת אמינוש

Organo-aciduria – קבוצת מחלות בהן יש הצטברות של חומצה אורגנית)succinic acid עקב , )למשל

). urea-כגון מעגל קרבס או מעגל ה(בעיה במסלול מטבולי כלשהו

.חומצות אמינו 4-5מלבד , לרוב חומצות האמינו לא מוכרת מחלה שגורמת להצטברת שלהן

1. Alaninuria

היא . וקשה לאבחן אותה, המחלה נדירה מאוד. נו שאינה קריטית במיוחדיחומצת אמ, Alanineהצטברות של

.גורמת לפגיעה התפתחותית מינורית

2. Non-ketotic hyper-glycenemia

הילדים מגיעים עם סימפטומים סוערים וחמצת . CSF-ובעיקר ב, במחלה זו יש עליה ברמת גליצין בדם

.ולעתים מביאה למוות, encephalitis-מצטברת וגורמת ל) הקטנה ביותר חומצת האמינו(גליצין . מטבולית

.המחלה תדעך –הללו ") משברים"ושורד את כל ה(לערך 5אם ילד מגיע לגיל

3. Hyper-ornithinemia

Ornithine היא חומצת אמינו בסיסית עםOH ההצטברות גורמת למחלת עיניים קשה המכונה . נוסףgyrus

atrophy . ומאפיינת אנשים ממוצא עיראקי 30+המחלה הנדירה מתגלה בגילאי.

. מאשר הנורמה 1000גבוהות פי ornithineלחולים יש רמות

החולים 50ובגיל tunnel visionשדה הראיה של החולים הולך ומצטמצם ולאחר מספר שנים מתפתחת

. tunnel vision-ביוכימי שגורם ל/עד היום לא מבינים את המנגנון המולקולרי. מתעוורים


248 2008' סמסטר ב

4. MSUD – Maple Syrup Urine Disease

כשהאם , היא מתגלה מספר חודשים לאחר הלידה. מחלה פטאלית ברוב המקרים אלא אם מטפלים בה בזמןה

חומצות אמינו שהמבנה שלהן מסועף 3בילדים אלה יש רמה גבוהה מאוד של . שמה לב שלשתן יש ריח מתקתק

– Valine, Leucine, Isoleucine . פיגור(רולוגיות יש בעיות התפתחות נוי –אם לא מטפלים במחלה בזמן .(

הילדים סובלים מרמה מסוימת של –למרות שהאבחון מתחש בזמן . דיאטה דלה בחומצות האמינו הללו: הטיפול

. פיגור שכלי

המוח הוא האיבר הרגיש ביותר לבעיות מטבוליות

5. PKU – Phenyl-Keto Urea

-Phenylשהופך ) Phenyl-Alanine Hydroxylase )PAH האנזים כשחסר

Alanine ל-Thyrosine- יש הצטברות שלPhenyl-Alanine .כ הרמה "בד

ופוגעת 10ובילדים אלה הרמה גבוהה פי mg%2הנורמלית היא עד

).מביאה לפיגור שכלי(בהתפתחות המוח

אך פוגעת ביתר במשפחות ממוצא, זיםהמחלה לא פוגעת כלל בילדים אשכנ

).1:5,000(ערבי

בכל התינוקות שנולדים במדינות מפותחות מבצעים –) לידות 1:10,000(יא שכיחה יחסית מכיוון שהמחלה ה

. תינוקות בשנה מפיגור שכלי 12-14וכך מצילים , ד עם הלידהמי Guthrieבדיקת

Guthrie test – עליהם מטפטים , מ"ס 1.5עיגולים בקוטר 4נייר סופג שמכיל

את הניירות . שעות לאחר הלידה 48טיפת דם של התינוק שנלקחת מהעקב

:הללו מעבירים שתי בדיקות כדי לגלות שתי מחלות

לוקחים פלטה מרובעת ). ומכאן איטית( תהבדיקה בקטריולוגי -PKU .א

bacillusמכניסים . דםדיסקיות של 50-של אגר שבה יש מקום ל

cereus שזקוק ל-phenyl-alanine שעות 24לאחר . לגדילה שלו

אם ). הילה לבנה(בודקים את מידת גידול החיידים סביב הדיסקית

. ואין גידול של חיידקים, אין הילה סביב הדיסקית –הילד בריא

כבר שבוע –) לידות 1:5,000השכיחות היא ( Hypo-thyroidisim .ב

, בטפטף Thyroxinידה אפשר לדעת האם הילד צריך לקבל לאחר הל

. ואז נמנע פיגור שכלי

ועולה מימין כלומר גידול החיידקים הולך, סביב הדיסקיתההילה -למטה

זוהי למעשה . phenyl-allanineהעלייה בריכוזים של עם –לשמאל

. עקומת הכיול

ולאחר שבטוחים , נדרשת בדיקה חוזרת – PKUכשמתגלה תינוק עם

, 15על הילדים להימנע ממזון שמכיל חלבונים רגילים עד גיל -בדיאגנוזה

.lo-fen-lacעליהם לאכול


249 2008' סמסטר ב

אך אין לכך כבר , שלהם עולה משמעותית phenyl-alanine-הילדים יעברו לדיאטה רגילה ורמת ה – 15בגיל

. השפעה

. במוח הוא בעיקר בגיל הילדות והעשרה phenyl-alanineהנזק שגורמת הרמה המוגברת של

אחרת העובר יקבל רמות גבוהות מאוד , lo-fen-lac-נכנסת להריון עליה לחזור לדיאטת ה PKUכשאישה חולת

). lo-fen-lacגם בזמן הנקה על האם לשמור על דיאטת . (ויתפתח אצלו פיגור שכלי Phenyl-alanineשל

כגון Hypo-thyroidism-ו PKUמחלות נוספות מלבד 22(מחלות גנטיות נדירות 24לסרוק שנים החלו 4-לפני כ

MSUD ( בעזרת מכשירMS/MS . גילוי מוקדם של המחלות הללו מאפשר טיפול מהיר ומניעת בעיות

. נוירולוגיות

דיאגנוסטיים למחלת לבסמנים

Troponin-t ו-Troponin-i

שמופיע ברמה גבוהה בדם לאחר CK-MBהזכרנו את בשיעור שעבר

.אוטם שריר הלב

Troponin – עושה רגולציה שלATPase במיוזין של השריר המשורטט .

Tropnin-i ו-Troponin-t והם יותר מדויקים מאשר , נמצאים באופן ייחודי בשריר הלבCK-MB , מכיוון שרמה גבוהה של

CK-MB ואז דולף , ולעתים הוא מתעייף, נאמיתהלב הוא רקמה די. מוצאים גם באנשים בריאיםCK-MB . הרמה אמנם

במקרים . 0היא Troponin-t-ו Troponin-iרמת –באופן נורמלי . אך עדיין הבדיקה לא מדויקת, למשל 9-ל 3-גדלה מ

).לכל רמה(מוחלט 0-ויותר קל לבדוק רמה של חומר שעולה מ, הרמה עולה משמעותית –של התקף לב

. כיום זוהי הבדיקה הראשונה לגילוי התקף לב. ולכן לא התקבלה תחילה בקליניקה, מינה אך יותר יקרההבדיקה יותר א

myoglobin

.כאשר יש נזק לתאי שריר נגלה אותו בדם). בכלל תאי השריר בגוף(נמצא במיוציטים , 17kdalton, חלבון קטן

. %2.7-3μgרמתו -באופן נורמלי

.כלומר הוא יצליח לדלוף החוצה לדם במהירות גדולה יותר, הוא קטן יותר – :CK-MBהיתרון על פני

CK-MB בעוד ש. שעות לאחר התקף לב 6יגיע לשיאו רק-myoglobin שעות 2.5יגיע לשיאו כבר לאחר.

: החסרונות

ואז רמות ה, שעות לאחר התקף לב 12החולה מגיע רק –ברוב המקרים-CK-MB ובוודאי רמות ה-myoglobin

.כבר מזמן בירידה

myoglobin או עבר תאונת דרכים עקב -כלומר אם האדם נפל וקיבל מכה בשריר ברגל , נמצא בכל תאי השריר

.הגבוהות הן עקב התקף לב או עקב הטראומה Myoglobin-לא נוכל לדעת אם רמות ה –התקף הלב

Troponin-t ו-Troponin-i זה מצוין לדיאגנוזה –מצד אחד . אחר התקף הלבשעות ל 120נשארים מוגברים עד ,

. בוע מתי היה ההתקףקאך לא ניתן ל


250 2008' סמסטר ב

Rhabdomyolisis

אך בודקים , )Troponin-i-ו Troponin-t-בניגוד ל(לקליניקה כדי לבדוק התקפי לב לא נכנסו Myoglobinבדיקת רמות

החשש –) התייבשות/כוויה(תית בשריר ומשמעבמקרה זה יש פגיעה . Rhabdomyolisisאת הרמות בשתן כדי לאבחן

. שהשתחרר לדם עובר בכליות ועלול לגרום לחסימות בכליות ולנזק כלייתי בלתי הפיך myoglobinהוא שהרבה

החולים מקבלים עירויים רבים ונדרשים ->200μg/Lכשהרמה היא מעל . 60μg/L>-הרמה התקינה בשתן נמוכה מ

. שמצטבר בדם Myoglobin-ליה לשחרר את הלעבור דיאליזה כדי לסייע לכ

Acute Phase Proteins

CRP – C-Reactive Protein

.שיגיב עם מרכיבי החיידק CRPהכבד שלהם ייצר – Cמסוג Pneumococcusאנשים שעברו זיהום עם

CRP 110הינו פנטמר במשקל מולקולרי שלkDalton .שקשורות אחת לשניה בקשרי תטבעות שטוחו 5-נראה כS-S .

. כמדד לקיומה של דלקת CRP-במשך שנים רבות משתמשים ברמת ה

ESR – Erythrocytes Sedimentation Rate- זוהי עוד בדיקה לקיומה של דלקת. שקיעת דם .

. מדובר בשקיעה מוחשת שמצביעה על דלקת –מ בשעה "מ 20-אם הדם יורד בקולונה יותר מ

הוא CRP-בעוד ש, ימים לאחר סיום הדלקת 3-4מפני ששקיעת הדם נשארת מוחשת , ESRיש יתרון על פני CRP-ל

. יותר צמוד אירוע, נולוגיומדד הרבה יותר כר

וליצור , חיידקים שמקננים בכלי הדם גורמים לטסיות ולמונוציטים להגיע לאיזור/בשנים האחרונות החלו לחשוב שוירוסים

). גם אם הדלקת היא לטנטית(כי הוא מבטא מצב דלקתי , הוא גורם סיכון למחלת לב CRP-מכאן ש. תהליכי טרשת

statins י עיכוב האנזים "ע(מפני שהן מעכבות את יצירת הכולסטרול , מקובלים כתרופות שמורידות את תחלואת הלב

HMG-CoA reductase( ,ולאחרונה התברר שהן מורידות גם את רמת ה-CRP )נון שאינו ידועבמנג.(

:CRPשמאפשר לקבוע רמה מדויקת של hsCRP test (highly sensitive CRP )-כיום משתמשים ב

CRP<1mg/L- תקין

1mg/L<CRP<3mg/L – סיכון נמוך

3mg/L<CRP<5mg/L – סיכון גבוה

CRP>5mg/L – רמה פתולוגית

:מתקבלות התוצאות הבאות, בקרב גברים שהם לכאורה בריאים MIלחוות RR-כשבודקים את ה

מעלה את ה –הומוציסטאין גבוה-RR 1.5-ב

TC- מעלה את ה –) 200מעל (כולסטרול גבוה-RR 1.5-ב

מעלה את ה -פיברינוגן גבוה-RR 2פי

TC/HDL – מעלה את ה-RR 2מעל

hs-CRP מעלה את ה –גבוה-RR 2.5פי

hsCRP גבוה וגםTC/HDL – מעלה את ה-RR 4.5פי


251 2008' סמסטר ב

: מהווה גורם סיכון CRPהסיבה שבגללה

יצירת אגרגציה של תאי דם אדומים

פרסיפיטציה(ם חיידקי תעהשק(

מערכת המשליםל ושפע

ר לושיק-TCR

אובסוניזציה(אובסונין מש כלש(

בתעוקת חזה בלתי יציבה CRPרמת

הוא , התהליך הזה יותר מסובך ויותר מסוכן מתעוקת חזה יציבה. מבטאים לחץ כתוצאה מהיצרות כלי דםכאבי החזה

).בהשוואה לתעוקת חזה יציבה(יוליך להתקף לב מהר יותר

: CRP-כאשר בדקו את רמות ה

2.6כשהרמות נמוכותmg/L – שנים 3ההישרדות לטווח של

.הייתה גבוהה למדי

ככל שרמת ה-CRP ההישרדות הולכת ויורדת –עלתה.

של " ניקוי"הוא זה שגורם לסיכון המוגבר לאחר CRP-אנו יודעים שה

.שאר גורמי הסיכון


252 2008' סמסטר ב

(עמי סלע-בן – 38)המשך –חלבוני הדם

Haptoglobin – קושר המוגלובין

.אין לו קשר למשפחת האימונוגלובוליניםהמבנה שלו אמנם מזכיר אימונוגלובלין אך , 85kDaltonמשקל מולקולרי של

מפני שהחלבון מיוצר בכבד , )%2-4mg(הרמה היא נמוכה מאוד –בתינוקות . %40-180mgהרמה הנורמלית שלו בדם

רק בגיל שנתיים רמה החלבון בדם תתייצב על ). זו הסיבה שבתינוקות השתן המטורי למדי(שעוד לא הגיע לבגרות

. הרמה הנורמלית

2-ו Isoleucine-שמסתיימות ב βשרשראות 2: שרשראות 4-ן מורכב מהחלבו

.valine-שמסתיימות ב αשרשראות

הגוף מעוניין לשמור על –כשמתרחשת המוליזה עקב מחלה ויראלית למשל

במצב זה השתן אף נראה , בריחת המוגלובין בשתן( המטוריהולמנוע , ההמוגלובין

. Haptoglobinוכאן נכנס ). ורדרד

יחד הם יוצרים . אחת קושרת מולקולה אחת של המוגלובין Haptoglobinמולקולת

שם יתרחש , גיע לכבדהוא י. שלא יוכל לברוח בשתן, 150kDaltonקומפלקס שגודלו

. פירוק של הקומפלקס וההמוגלובין ימוחזר

). 1/3:1/3:1/3(שנפוצים כולם באותה מידה באוכלוסיה Haptoglobinסוגי 3יש

:כאשר ההבדלים הם בחומצת אמינו אחת בשרשרת הקלה, שיש לאדם Hatpoglobin-נ אין חשיבות לסוג ה"הככ

α1שתי השרשראות הן – Hp1-1 .א

α2והשניה α1אחת השרשראות היא – Hp1-2 .ב

α2שתי השרשראות הן – Hp2-2 .ג

.)81kDalton משקלו המולקולרי( Hemopexinשנים התגלה החלבון 7-רק לפני כ

. של ההמוגלובין HEME-לקשור את ה תפקידו

β-2-Micro-Globulin – סמן לתהליכים פתולוגיים

). השרשרת הקלה הרבה יותר מועדת לתהליכי פרוטאוליזה(גלובלינים פרגמנט של שרשרת קלה של אימונומדובר ב

.אפשר להשתמש בו כסמן לתהליכים פתולוגיים. 11.8kDaltonמשקלו המולקולרי

).%40-100μgאם כי יותר סביר שהרמה תהיה ( g%μ270-נמוכה מ –הרמה הנורמלית

במקרה זה הרמה עלולה לעלות לאלפי . Bאז יש הרבה תאי מילאומה שיוצרים הרבה תאי – Multiple myeloama-ב

. הפרוגנוזה גרועה יותר –ככל שהרמה גבוהה יותר . מיקרוגרמים

כשהמדד עולה אקפסוננציאלית סימן שהכליה עומדת (וגם במושתלי כליה , משתמשים בסמן זה גם בחולי איידס

.כ הקומפלקסים נוצרים כאשר נפגשים שני חלבונים גדולים עם דומיינים הידרופוביים"בד). להידחות


253 2008' סמסטר ב

Glomerular nephritis

:דלקת של הגלומרולי בכליה יכולה להיגרם עקב מספר סיבות

Post-streptoccal

אימונית -אוטו- anti-GBM – הגוף מייצר נוגדנים עצמיים נגד ה-Glomerular Basement Membrane

IgA nephropathy ) מכונה גםBerger אוHSP (– ממקרי הדלקת 50%מהווה .

רואים –שמסומנים פלורסנטית IgAכאשר עושים ביופסיה של הממברנה וצובעים את הכליה בנוגדנים נגד

נ מדובר בממצא "ככה, ביצירת הדלקת IgAלא ברור תפקידו של . IgAשהכליה מכילה כמות גדולה מאוד של

בסופו של דבר הכליה נפגעת מאוד ויש צורך בדיאליזה ואף בהשתלת ). הוא לא הגורם לדלקת IgA(אמפירי

. כליה

. הבדם לא גבוה IgA-רמת ה) יצירת הקומפלקסים(למרות המצב פתולוגי

נמצא ) 440kDaltonמשקל מולקולרי ( IgA-Fibronectin .Fibronectinהקומפלקס מהחולים נמצא 92%-ב

. ובשליה אך תפקידו המדויק לא ידוע, בדם, על ממברנות תאים

אם רמות ה-Fibronectin מדובר בממצא אמפירי , שוב(הסיכון ללידה מוקדמת גדל –בשליה גבוהות

). ולא ברור המנגנון המולקולרי

IgA-Fibronectin- ELISAבדיקת נוכחות קומפלקס

שוטפים את –לאחר אינקובציה . מוסיפים את הסרום של הנבדק, Fibronectinמצפים את הפלטה בנוגדנים נגד

. IgA-ומוסיפים נוגדנים פלורסנטיים ל, )נקשר לנוגדניםולא Fibronectinכל מה שאינו (הסרום

o אם יש לחולה קומפלקסיIgA-Fibronectin- הנוגדנים ל-IgA שקשורים לנוגדנים (ייקשרו לקומפלקסים

. IgA-Fibronectinונוכל לראות צבע פלורסנטי ולהסיק שלחולה יש קומפלקסי ) IgAנגד

o כי אין קומפלקסי , לא נראה כלל צבע –באנשים בריאיםIgA-Fobronectin ) איןIgA שייקשר לנוגדני

IgA המסומנים .(


254 2008' סמסטר ב

Multiple myeloma

.אונקולוגיות-מכלל המחלות ההמטו 10%-ו, מכלל המחלות הממאירות 1%מהווה

).מדי יום מתגלה חולה חדש בארץ( 4:100,000: שכיחות המחלה

.ה יותר מאשר בנשיםהשכיחות בגברים מעט גבוה

+.60מהמקרים מתגלים באנשים מעל גיל 98%

). ולא בגפיים sternum, בעיקר בעמוד השדרה ובעצם החזה(כאבי עצמות , חיוורון, עייפות :הסימפטומים

:תוצאות מעבדה

בעוד שה, ההמטוקריט והמוגלובין מעט נמוכים -אנמיה נורמוציטית-MCV )נורמלי –) גודל התאים .

Rouleaux formation/stacking – כדוריות דם אדומות יוצרות מעין שרשרת 20-30מקרה שבו .

רמת הסידן הולכת ועולה עם התקדמות המחלה – קלצמיה-היפר .

:כאבי העצמות נוצרים עקב תהליכים אוסטאוקלסטיים שמתרחש עקב שני חומרים

o OAF )Osteoclasting Activating Factor (שגורם לספיגת העצם .

o PTH-related protein )PTH – Para-Thyroid Hormone (– 110משקלוkDalton ,ובדומה ל-PTH

.הוא משחרר סידן מהעצם ומעלה את רמת הסידן בדם במקרים של חסר

מ מגובהם עם התפתחות "אנשים מאבדים ס – crashingעקב איבוד העצם מתרחשת תופעת , בעמוד השדרה

. המחלה

הופעת החלבוןBence Jones הפרקציה בנתיב הרביעי – באלקטרופורזה

, 20kDaltonמשקלו . בדם ובשתן Bence-Jonesרואים את החלבון –משמאל

י תאי "והוא פרגמנט של השרשרת הקלה מתוך האימונוגלובולין שנוצר בעודף ע

וניתן לזהות , הופעת הפרקציה היא אחד הסמנים הכי מוקדמים למחלה. המיאלומה

. אותו עוד לפני הופעת כאבי העצמות

. אך האנשים כלל לא חולים –בעודף IgGאו IgAיש יצירת –מהאנשים 5%-ב

. )MGUS )Monoclonal Gamopathy Unknown Significance התופעה מכונה

. multiple myelomaלא ברור האם בעתיד אנשים אלו יפתח

myeloma nephrosis – פגיעה בכליה כתוצאה מה-Multiple myeloma .

. גורמת לפגיעה בכליה Bence Jones proteinההפרשה המוגברת בשתן של

הדרך לקבוע שהחלבון בשתן הואBence Jones מכניסים את השתן של הנבדק למבחנה –ולא אלבומין

:ומחממים

o השתן הצלול הופך עכור בבת אחת -מעלות 80-מגיעה ל' כשהטמפ –אם החלבון בשתן הוא אלבומין

). שבה אלבומין עובר דנטורציה' כי זו הטמפ(

o אם החלבון הואBence Jhones – אבד את המסיסות שלו עקב הוא מ(מעלות החלבון שוקע 55-כבר ב

"). חוזר למוטב"כאילו החלבון (מעלות השתן מתבהר מחדש 80-וב) שינוי קונפורמטיבי

בסיסולוגיה-סיכום2008

Documents

Transcript of בסיסולוגיה-סיכום2008