Требования к производству РФП. Лекция 2, Бочагин Ф.С.

Лекция 2 «Требования к производству и контролю качества стерильных РФП (Приложения 1 и 3 GMP) »

Бочагин Филипп Сергеевич

Ведущий специалист Отдела обеспечения качества

Завод «Медрадиопрепарат» филиал ФГУП «Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной

медицины» ФМБА России

[email protected]

1

Кафедра радиохимии химического факультета

МГУ имени М.В. Ломоносова

Дата 21 мая 2013 г.

Структура лекции

Производство радиофармацевтических препаратов

Приложение 3 «Производство радиофармацевтических препаратов»

Приложение 1 «Производство стерильных лекарственных средств»

Классификация чистых помещений и зон

Особенность требований

Планировочные решения

2

Производство радиофармацевтических препаратов

На производство стерильных РФП распространяются: Части I и II правил GMP общие положения Приложения 3, гласят: «Производство РФП должно быть организованно в соответствии с

правилами GMP, части I и II настоящего стандарта» пункт 4 Приложения 3 гласит: «Производитель готового РФП должен иметь описание технологического

процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового ЛС и указать, какие требования GMP (часть I и II) распространяются на различные технологические операции/стадии»

Приложение 3 Приложение 1 пункт 6 Приложения 3 гласит:

«Производство РФП, предназначенных для парентерального введения, должно выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких препаратов с соблюдением, при необходимости, асептических условий производства в соответствии с приложением 1»

Приложение 11 пункт 35 Приложения 3 гласит: «… подлежат аттестации … системы с компьютерным управлением…

3


Областью применения является деятельность промышленных предприятий, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества: радиофармацевтических препаратов; радиофармацевтических препаратов для ПЭТ; радиоактивных предшественников для

производства РФП; радионуклидных генераторов.

4


5

Вид производства Правила не распространяются

Следует выполнять требования GMP. Части II и I (по мере приближения стадии производства к готовому продукту

РФП Продукция реакторов и циклотронов

Химический синтез

Стадии очистки

Переработка, формирование, упаковывание (наполнение, фасование)

Асептическое производство или финишная стерилизация

РФП для ПЭТ Продукция реакторов и циклотронов





Радиоактивные предшественники

Продукция реакторов и циклотронов





Радионуклидные генераторы

Продукция реакторов и циклотронов

Технологический процесс

Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций


Стерильные РФП разделяются на две группы: препараты, подлежащие финишной

стерилизации, то есть стерилизации в первичной окончательной упаковке;

препараты, не допускающие финишной стерилизации, производство которых должно быть организованно в асептических условиях.

6


К производству стерильных ЛС предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения: микроорганизмами, частицами, пирогенами.

В связи с этим, производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и перемещения оборудования и материалов. Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных ЛС подразделяются на четыре типа: А – локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха со скоростью 0,36 - 0,54 м/с. В – зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения. С и D – чистые зоны, предназначенные для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции, например, мойки материалов и приготовления растворов.

7


Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта.

Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов:

8

Зона Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации

А Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения

С Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктом

D Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения

Зона Примеры операций для продукции асептического приготовления

А Асептическое приготовление и наполнение

С Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D Операции с материалами после мойки


Оснащенное состояние – это состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние – это состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

9

Зона Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха, при размере частиц, равном или большем

в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии

0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм

А 3 520 20 3 520 20

В 3 520 29 352 000 2 900

С 352 000 2 900 3 520 000 29 000

D 3 520 000 29 000 Не регламентируется

Не регламентируется


Микробные загрязнения чистых помещений и зон в эксплуатируемом состоянии

КОЕ - колониеобразующая единица. Эксплуатируемое состояние – это состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

• В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологических контроль с использованием методов седиментации на чашке, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (смывы и контактные пластины). • Методы отбора проб не должны вносить помехи в защиту зоны.

10

Зона Рекомендуемые предельные значения микробного загрязнения (указаны средние значения)

В воздухе, КОЕ/куб. м

Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч.

Контактные пластины

диаметром 55 мм, КОЕ/пластина

Отпечаток перчатки (5 пальцев),

КОЕ/перчатка

А < 1 < 1 < 1 < 1

В 10 5 5 5

С 100 50 25 Не регламентируется

D 200 100 50 Не регламентируется


В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, горячие камеры размещаются установки химического синтеза. Система очистки, стерилизующей фильтрации «на линии» должна быть расположена в зоне С. Асептические операции должны выполняться в зоне А.

До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), укупорка и герметизация стерильных флаконов должны выполняться в асептических условиях.

Допускается наносить маркировку на первичную упаковку (флакон, шприц) до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом, стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.

Некоторые РФП могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.

В специальной инструкции должен быть определен порядок действий УЛ в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после отгрузки до истечения срока годности.

11


Допускается выпускать некоторые РФП до завершения контроля качества.

Одновременное производство различных РФП в одной рабочей зоне (защитном боксе, ламинарном боксе) не допускается (можно перепутать материалы и есть риск перекрестного загрязнения радиоактивными веществами).

Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности.

При выборе и утверждении поставщика следует убедиться, что поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций.

Из каждой серии не расфасованной продукции должны быть отобраны пробы (контрольные и архивные образцы), которые хранятся в течении 6 месяцев после истечения срока годности РФП.

Пробы исходных материалов, за исключением растворителей, газов и воды, используемых в производстве, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции.

12

Планировочные решения

Реализация принципа: защита персонала - защита продукта за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов.

13

:

Благодарю за внимание!

14

Требования к производству РФП. Лекция 2, Бочагин Ф.С.

Documents

Transcript of Требования к производству РФП. Лекция 2, Бочагин Ф.С.