ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.

1. Классификация. Номенклатура:

N

H

О N

азетидин азиридин

оксиран

(азаиридин) (оксаиран) (азаетидин)

S NH

ОN

тиетан азол оксол азин (пиррол) (фуран) (пиридин)

http://arkadiyzaharov.ru/studentu/chto-delat-studentam/organicheskaya-ximiya/

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ.

• Гетероциклы могут содержать три, четыре, пять, шесть и большее число атомов в цикле. Аналогично карбоциклическим соединениям пяти- и шестичленные гетероциклы наиболее устойчивы.

• Гетероциклические соединения широко распространены в природе, их можно получать из отходов с/х и летучей части продуктов коксования угля.

• Многие из них играют важную биологическую роль (витамины, алкалоиды, пигменты). Они также играют важную роль в промышленности красителей и лекарственных веществ

Распространение. Применение.

1. природа гетероатома обозначается приставками:

окса – (О), тиа – (S), аза – (N);

2. размер цикла обозначается основами:

ИР (3), - ЕТ (4), - ОЛ (5), - ИН (6);

3. степень насыщенности – суффиксами:

ИДИН (насыщенный цикл с атомом N);АН (без атома N);ИН (ненасыщенный цикл).

2. НОМЕНКЛАТУРА ГЕТЕРОЦИКЛОВ: основные принципы

4. Нумерация цикла начинается с гетероатома и ведется вокруг цикла так, чтобы положение заместителей или других гетероатом имели наименьшие номера. Гетероатомы нумеруются в порядке: О, S, N.

ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ: СТРОЕНИЕ.

пиррол фуран тиофен

Ожидаемые свойства:

1) свойства сопряженных диенов;

2) свойства аминов, простых эфиров и тиоэфиров соответственно.

N••

HO••

••

••S••

ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

Наблюдаемые свойства:

1) пиррол не обладает основными свойствами, типичными для аминов; тиофен не вступает в обычных условиях в реакции окисления;

2) для этих гетероциклов и их производных является типич-ной способность вступать в реакции электрофильного замещения: нитрование, сульфирование, галогениро-вание, ацилирование по Фриделю–Крафтсу, сочетание с солями диазония;

3) величины теплот сгорания указывают на наличие значительной энергии резонансной стабилизации

СТРОЕНИЕ ПИРРОЛА, ФУРАНА И ТИОФЕНА

2s 2p 2s 2p

3s 3p

2s 2p

N

С

О S

Все атомы кольца (как углеродные так и гетероатом) находятся в sp2 - гибридном состоянии. sp2 - Oрбитали лежат в одной плоскости и направлены под углом 120о. После образования σ - связей у каждого атома углерода остаётся по одному электрону, а у гетероатома пара (или две) электронов. Эти электроны занимают p – орбитали (гантелевидная форма).

Н

Н

Н

Н

σ σ

σσ

СТРОЕНИЕ ПИРРОЛА, ФУРАНА И ТИОФЕНА (продолжение)

Перекрывание р-орбиталей приводит к возникновению общего - электронного облака; - облако содержит в сумме 6 электронов (ароматический секстет, как в бензоле).

Делокализация - электронов стабилизирует кольцо. В результате фуран, пиррол и тиофен склонны вступать в реакции, в которых сохраняется стабилизованное кольцо, т. е. в реакции замещения.

Структура каждого гетероцикла может быть представлена в виде гибрида нескольких граничных (канонических, резо- нансных) схем:

N••

HNH

NH

NH

••−+ ++

•• −••−

+NH

••−

O•• ••− + ++

•• −

••−

+

••−

••O••

O•• O

••O••

Они могут быть изображены подобно бензолу, формулами:

СТРОЕНИЕ ПИРРОЛА, ФУРАНА И ТИОФЕНА (резонанс)

NH

α α

β β

О

αα

β β

S

α α

β β σ-

σ- σ-

σ-

Xσ+или

СТРОЕНИЕ ПИРРОЛА, ФУРАНА И ТИОФЕНА

(аналогия с бензолом)

Так как электроотрицательность элементов изменяется в ряду:

S < N < O,

то ароматичность убывает в последовательности:

тиофен > пиррол > фуран

ПОЛУЧЕНИЕ ФУРАНА, ТИОФЕНА, ПИРРОЛА.

1. Важнейшим общим методом получения фурана, тиофена и пиррола является дегидратационная циклизация 1,4-дикарбо-нильных соединений при их нагревании либо с одним дегидра-тирующим агентом, либо с дегидратирующим агентом и аммиа-ком или сульфидом в зависимости от того, что хотят получить – фуран, пиррол или тиофен:

СН─СН

О О

─С С─

С ─ С

─С С─

О

С ─ С

─С С─

NH

H2SO4−H2O

NH3 −2H2O

P2S5 −2H2O

─ ─

──Н НС ─ С

─С С─

S

──Н Н

ПОЛУЧЕНИЕ ФУРАНА, ТИОФЕНА, ПИРРОЛА.

1. дегидратационная циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (продолжение):

1,4 – Дикарбонильное соединение может быть дикетоном дикарбоновой кислотой или кетокислотой. Типичным примером может служить синтез 2,5 – дифенилтиофена

СН2─СН2

С6Н5─С С─С6Н5

О О 160-180о С

P2S5

СН2─СН2

С6Н5─С С─С6Н5

S

1,2 – дибензоилэтан 2,5 – дифенилтиофен

ПОЛУЧЕНИЕ ФУРАНА, ТИОФЕНА, ПИРРОЛА.

2. Фуран, тиофен и пиррол могут быть получены друг из друга при 450 oC над Al2O3 (Ю. К. Юрьев):

S

NО

NH3

H2O

NH3

H2O

H2S

H2S

H

ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

● Фуран, тиофен, пиррол – бесцветные жидкости практи-чески нерастворимые в воде.

● Температура их кипения значительно выше, чем у соответствующих им по числу углеродных атомов соединений жирного ряда.

● Т. кип. пиррола 130 оС, тиофена 31 оС. На воздухе они быстро окисляются и темнеют.

● Тиофен ( т. кип. 84 оС) и его производные сходны с бензолом.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ.

Химические свойства 5-ГТЦ определяются наличием: а) двойных связей;

б) ароматического цикла; в) гетероатомов.

Ароматичность этих соединений обуславливает их способность предпочтительно вступать в реакции замещения (а не присоединения). Кроме того, они

проявляют кислотно-основные свойства.

1. Кислотно-основные превращения

1.1 Основные свойства

В принципе любой гетероцикл может выступать в качествеоснования, присоединяя протон или реагируя по гетероатомус кислотой Льюиса:

1.1 Основные свойства: образование солей

N••

+ HBr

N+

H H H

Br−

••O••

+ HBr

+O••

H

Br−

Поскольку способность неподеленной пары гетероатома к присоединению протона снижена её участием в образовании ароматического секстета, сила фурана и пиррола как оснований не должна быть значительной

1.1 Основные свойства (продолжение)

В действительно протонирование фурана и пиррола происходит, по-видимому предпочтительно по углеродным атомам ядра:

O••

•• O••

++ H+ HH

N••

++ H+HH

H

NH

Образующиеся таким образом сопряженные кислоты атакуютмолекулы пиррола и тиофена с последующей полимеризацией:

ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ (ОСМОЛЕНИЕ) ПИРРОЛА И ФУРАНА

NH +NH

NH

H

HH H

N••

H++ ...

Н

Таким образом, фуран и пиррол, как и многие их производные, проявляют ацидофобные свойства.

Тиофен практически лишен основных свойств и в кислой среде не утрачивает ароматических свойств.

Фуран и пиррол при действии кислот легко протонируются по углеродному атому, утрачивая при этом ароматические свойства.

ФУРАН И ПИРРОЛ: УТРАТА АРОМАТИЧНОСТИ

При этом происходит разрыв цикла, либо полимеризация образующегося замещенного диена.

O••

•• O••

••

+

O••

++ H+ HH

HH

N••

+

•• ++ H+HH

HH

H

NH

NH

1.1 Кислотные свойства

N••

H

Пиррол обладает свойствами слабой кислоты и образует солисо щелочнми металлами и реактивами Гриньяра:

N••

K+

КОН

СН3MgBr

••−

N••

MgBr••− +

Пиррол является слабой кислотой (К = 5,4·10-15), более слабой чем фенол (К =1,3·10-10), но более сильной чем аммиак или алифатические амины.

1.1 Кислотные свойства (продолжение)

Действием очень сильных оснований могут быть также получены соли щелочных металлов фурана и тиофена:

О••

••H

H H

H+ Na С6Н5

О••

••H

H H

Na••

−+− + + С6Н5

фуран натриевая соль фурана

Продукты металлирования можно использовать в синтезах аналогично другим металлоорганическим соединениям:

ОNa••

− +

ОСООН

1. СО2

2. Н+

2. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ

• ФТП вступают в обычные для ароматических соединний реакции электрофильного замещения, причем легче, чем бензол: гетероатом играет роль заместителя первого рода.• Замещение (из-за различия в устойчивости ϭ – комплексов) во всех случаях происходит в первую очередь в α- положение и только если это положение занято – в β – положение:

X

X

+

X+ +

X

X++

α- замещение

β - замещение

(общие положения)

2. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ: примеры

Cl

пиридин NO2

SO3H

N=N─ C6H4─NO2

HgCl ClHg HgCl2

- HCl

SO2Cl2

CH3COONO2

C─CH3

O (CH3CO)2O

ZnCl2

SO3, ПИРИДИН

90 0С

X••

X••X

•• Cl

X••

X••

X••

X••

X••

Cl

SO2Cl2

NO2O2N

3. Реакции присоединения ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фуран, пиррол, тиофен могут сравнительно легко гидрироваться и за исключением тиофена (отравляющего

большинство катализаторов) дают при каталитическом восстановлении полностью насыщенные гетероциклы.

О О

фуран тетрагидрофуран

+ Н2

Ni

125 oC, 100 атм

NH N

H

2H2

Pt

NH

Zn + CH3COOH

3.1 Присоединение водорода

2,5-дигидро-пиррол

пирролидин

3. РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

3.2 Реакции 1,4-присоединения

О + О

С

С

О

О

Пятичленные гетероциклы (особенно фуран ?!) проявляют свойства характерные для сопряженных диенов и могут вступать в реакцию Дильса-Альдера (диенового синтеза).

О ОСН

СН

О

О

С

С

фуранмалеиновый

ангидрид

НС СН

НС СН

О

НС СН

С С

ОО О

НС СН

НС СН

NH NH

НС СН

С СО О

3.3 РЕАКЦИИ ОКИСЛЕНИЯ

[O]

[O]

В условиях, исключающих раскрытие кольца (в нейтраль-ной или слабощелочной среде), фуран окисляется в малеиновый ангидрид, пиррол – в имид малеиновой кислоты:

малеиновый ангидрид

имид малеиновой кислоты

ОС−Н

О

Главное исходное вещество для получения фурана и его производных. Это жидкость, с характерным запахом печеного хлеба, т. кип. 162 оС. Слабо растворим в воде. Проявляет все свойства альдегидов.

ФУРФУРОЛ

Применяется как селективный растворитель, в производ-стве пластмасс, лекарственных препаратов. Получается

гидролизом древесины, соломы, кукурузы.

ПРИМЕНЕНИЕ ФУРАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Внутримолекулярный простой эфир. Используется как инертный растворитель. О О

Н2

Ni

ТЕТРАГИДРОФУРАН

ФУРАЦИЛИН

Семикарбазон 5-нитрофурфурола, Т. кип. 227-232 оС, желтые кристаллы. Применяют как наружное дезинфицирующее средство. Внутрь при лечении дизентерии.

ОСН=N−NH−C−NH2

ОO2N

ПРИМЕНЕНИЕ ФУРАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

ТИОФЕН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

• Тиофен ─ жидкость; t. кип. 84 оС, нерастворим в воде. По свойствам сходен с бензолом.

• Производные тиофена также очень сходны с соответствующими производными бензола. Это

относится к галогенпроизводным, нитросоединения, сульфокислотам, аминам, альдегидам, кетонам, солям

диазония и т. д.

• Получают эти производные сходными с производными бензола методами.

Пиррол ─ бесцветная подвижная жидкость, t. кип. 130 оС. На воздухе он быстро окисляется и темнеет.

Алкилированные пиррольные ядра образуют основу многих биологически важных пигментов (хлорофилла, гемина, желчи), витамина В12. Все эти пигменты содержат плоское 16-членное

кольцо – ядро порфина. Природные пигменты – это металлические хелатные комплексы порфиринов:

ПИРРОЛ B ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

HC N

M

CH

N N

HC CHN

Если М = Mg2+ ─ это хлорофилл; он играет важнейшую роль в фотосинтезе.

Если M = Fe3+ ─ это гемоглобин, переносчик кислорода к тканям в животных организмах

порфин

ПИРРОЛ B ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

NH

СООНNH

СООН

НО

Пролин (2-пирролидин-карбоновая кислота)

Оксипролин (4-окси-2-пирролидинкарбоно-вая кислота)

Важными производными пирролидина (восстанов-ленной формы пиррола) являются пролин и оксипролин. Они входят в состав белковых веществ.

ПИРРОЛ B ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

NH

О

[─NH─(CH2)3─CO─]n

ПИРРОЛИДОН:

Найлон-4

N О

СН≡СН

HNСH=СН2

О N О

-СH-СН2- n

щелочной катализатор

N-Винилпирролидон. Поливинилпирролидон (ПВП):

Коллоидные растворы ПВП в воде используются в качестве заменителя крови, а также в качестве клеящего и вяжущего материала:

17

5 3

26

4

NH

Индол (т. пл. 52 оС)

Конденсированная бициклическая система, состоящая из бензольного и пиррольного ядер (бензопиррол).

Индол - бесцветное кристаллическое вещество; по химическим свойствам сходен с пирролом.

Способы получения индола:

1. Внутримолекулярная конденсация формил-о-толуидина

трет-C4H9ORCH

O

NH

CH3

NH-H2О

2. Внутримолекулярная конденсация различных о-заме-щенных анилина:

Способы получения индола:

трет-C4H9ORCHО

NH2

CH2

NH- H2О

3. Синтез производных индола циклизация фенилгидра-зина, альдегида (или кетона) в присутствии H2SO4 (метод Фишера):

NHNH2

H3CCОCH3

NH

N

CH3─C─CH3

Н+Н+

-NH4NH

•••Н+

+

1. Реакция с металлами (основность).

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИНДОЛА

NH N−K+

К

2. Электрофильное замещение (галогенирование, нитрование, сульфирование и др.) идут в мягких

условиях в положение 3; если это положение занято, заместитель направляется в положение 2:

17

5 3

26

4

NH

ИНДОЛ. Электрофильное замещение

NH

NH

Cl

NH

Cl

NO2

SO3H

COR

NH

N=N-C6H5 C6H5N2Cl

SO2Cl2

ClSO2Cl2

C2H5ONO2

NH

C5H5N·SO3

RCOXNH

NH

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИНДОЛА

Восстановление индола водородом в присутствии платинового катализатора дает 2,3-дигидроиндол

3.

Мягкое окисление индола дает индиго:4.

NH NH

NH

NH

NH

О

О

NH

NHО

О

NH

NHОН

ОН

Лейкоиндиго (белое индиго)

растворимая форма

Индиго синие кристаллы

с т. пл. 390о С

[H][O]

К У Б О В Ы Е К Р А С И Т Е Л И

NH

3- ИНДОЛИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА:

гетероауксин, обладает способно-стью ускорять рост растений (гормон роста)

NH

CH2─СН─COOH

─NH2

CH2─ COOH

ТРИПТОФАН:

Аминокислота, входит в состав большинства белков и может быть синтезированн из индола

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛЫ

Существует ряд пяти- и шестичленных гетероциклов, со-держащих в кольце два или большее число гетероатомов; они имеют важное значение, так как встречаются во многих веществах природного происхождения, а также входят в состав ряда синтетических лекарственных препаратов и красителей.

N••

H

N

N••

H

N

••

••S••

N

••

••

••N

N

••

••N

N•• N••

N••

H

Имидазол пиразол (1,3-диазол) тиазол

Пиримидин Пурин(1,3-диазин)

(1,3-диазол)

S••

N

••

••тиазолидин

пе

ПЕНИЦИЛИН

Это первый из открытых и нашедших применение антибиотиков, используемых в лечении бактериальных заболеваний. Он препятствует размножению бактерий, мешая образованию клеточной оболочки. Пеницилин содержит в молекуле тиазолидиновое кольцо конденсированное с β–лактамным циклом:

НООС

СН3

СН3S••

N

••

СО

СН-NН-СО-R

R = -СН2-С6H5 ─ пеницилин G

R = -СН2-ОC6H5 ─ пеницилин V

O••

••

O••

•• O••

+

+

+••

X••

X••

X

••

О••

••

+

N O••

••

••S•••• ••

N

•• N

H

−

+

S

NH