Post on 17-Feb-2020
ภาวะดอตออนซลนเปนสาเหตของโรคในกลมmetabolic syndrome ซงรวมไปถงโรคเบาหวาน ไขมนในเลอดผดปกต
ความดนโลหตสง และโรคหลอดเลอดแดงตบตน การศกษากลไกการออกฤทธของอนซลนจงมความส�าคญอยางยงในการทจะ
พฒนาแนวทางการรกษาโรคในกลมmetabolicsyndromeโดยทมการคาดหวงวาหากทราบกลไกการออกฤทธของอนซลนและ
ตนเหตของภาวะดอตออนซลน จะเปนจดเรมตนส�าหรบการพฒนาแนวทางการรกษาหรอแมกระทงแนวทางการรกษาทจะท�าให
โรคเหลานหายขาดได
กลไกการออกฤทธของอนซลน กลไกการออกฤทธของอนซลนอนซลนกระตนการท�างานของเซลลทตวรบอนซลน(insulinreceptor)ซงอยทผวของเซลล
หลงจากนนตวรบของอนซลนกจะถกกระตนดวยการเตมหมฟอสเฟตเขาไปยงกรดอะมโนไทโรซน (tyrosine phosphorylation)
ตวรบอนซลนทถกกระตนกจะสงผานสญญาณการกระตนไปยงโปรตนล�าดบตอๆ ไปโดยอาจจะแบงออกไดเปน2กระบวนการ
คอphosphatidylinositol3-kinase(PI3K)pathwayซงเปนกระบวนการการออกฤทธของอนซลนเพอจะท�าหนาทในการควบคม
เมตะบอลสมของเซลลและRAS/MAPKpathwayโดยจะมบทบาทในการควบคมการแบงตวและเจรญเตบโตของเซลล ในบทความน
จะกลาวถงเฉพาะกระบวนการทเกยวของกบการเปลยนแปลงทางเมตะบอลสมคอphosphatidylinositol3-kinase(PI3K)pathway
เทานน
Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway ภายหลงตวรบอนซลนถกกระตน สญญาณจะถายทอดตอไปยงโปรตนในล�าดบถดไป phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3K)และAkt
โปรตนAktจะท�าหนาทเปนชมทางกระจายสญญาณการกระตนออกไปยงกระบวนการยอยตางๆดงน
1.Glycogensynthasekinase3(GSK3)เพอกระตนการสรางไกลโคเจน(glycogensynthesis)
2.FOXOเพอควบคมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางเอนไซมS6K/TORเพอควบคมการสรางโปรตน
บทความโดย :
รศ.นพ.ธงชย ประฏภาณวตร
ภาควชาอายรศาสตรคณะแพทยศาสตรมหาวทยาลยขอนแกน
Insulin Resistance:What We Know and Don’t Know?Insulin Resistance:What We Know and Don’t Know?
จากการประชมสมาพนธเบาหวานแหงประเทศสหรฐอเมรกาประจ�าป 2559
Highlights
วงการแพทย
www.won
gkarn
pat.c
om
2
3.aPKCซงเกยวของกบการน�ากลโคสเขาเซลล
4.ควบคมการท�างานของSREBP1cและChREBPซงเปนกลมโปรตนทควบคมการสงเคราะหคอเลสเตอรอลคโตนและ
สารอนๆตามสถานะพลงงานภายในเซลล
ภาวะดอตออนซลน ภาวะดอตออนซลนเกดขนจากความผดปกตในกระบวนการกระตนและถายทอดสญญาณไปสโปรตนทเปนเปาหมาย
โดยทไมมการลดลงของจ�านวนตวรบอนซลนหรอปรมาณโปรตนทมสวนเกยวของกบการถายทอดสญญาณ
ความผดปกตในกระบวนการถายทอดสญญาณการกระตนพบวามความผดปกตในกระบวนการphosphatidylinositol
3-kinase(PI3K)pathwayโดยไมมความผดปกตในกระบวนการRAS/MAPKpathway
ความผดปกตเกดขนในเกอบทกกระบวนการถายทอดสญญาณเรมผดปกตตงแตการกระตนตวรบอนซลนIRS1,PI-3
kinaseและAktท�าใหเปนการยากทจะสรปวาความผดปกตเกดขนเรมตนทกระบวนการใดหรอความผดปกตทกระบวนการใด
ส�าคญทสดจงท�าใหเชอวาความผดปกตทเกดขนในกระบวนการถายทอดสญญาณนาจะเกดขนพรอมกนในหลายๆต�าแหนง
ปจจยทเปนสาเหตของความผดปกตในการท�างานของอนซลนนาจะเปนความผดปกตรวมกนระหวาง
1.พนธกรรม
2. ปจจยภายนอกหลายปจจยทสงเสรมใหเกดภาวะดอตออนซลนทส�าคญไดแกglucosetoxicity,obesity,lipotoxicity
และchronicinflammation
ในการประชมของสมาคมโรคเบาหวานแหงสหรฐอเมรกา มการน�าเสนอขอมลทเกยวกบกลไกการเกดภาวะดอตอ
อนซลนซงอาจจะสามารถน�ามาอธบายถงกลไกการเกดโรคเบาหวาน ซงความรเกยวกบภาวะดอตออนซลนมความกาวหนา
ไปมากโดยอาจจะสรปเปนประเดนๆทส�าคญไดดงน
Role of retinol binding protein 4 in inflammation induced insulin resistance Retinolbindingprotein4(RBP4)เรมเปนทรจกในบทบาทของการขนสงวตามนเอจนกระทงในปค.ศ.2005ไดม
การศกษาพบการเพมขนของระดบRBP4ในสตวทดลองและมนษยทมภาวะดอตออนซลนโปรตนRBP4เปนทสนใจถงกลไกของ
โปรตนRBP4ในการท�าใหเกดภาวะดอตออนซลน
การศกษาดวยวธการเพมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางโปรตน RBP4 ท�าใหหนเกดภาวะดอตออนซลน
ดวยการเพมปรมาณของmacrophageและเพมปรมาณของtumornecroticfactorและIL-6แสดงใหเหนวากลไกทโปรตน
RBP4ท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนนนผานกระบวนการของการอกเสบภายในเนอเยอไขมน
วงการแพทย
www.won
gkarn
pat.c
om
3
Glycerolipid and insulin resistance Glycerolipidเปนไขมนทเรารจกกนในชอของกรดไขมนและไตรกลเซอไรดซงเปนททราบกนเปนเวลานานแลววาผปวย
โรคเบาหวานและผทมภาวะดอตออนซลนจะมปรมาณไตรกลเซอไรดในเลอดสง รวมกบมการสะสมของไตรกลเซอไรดภายใน
เซลลตบและกลามเนอมากขน เดมเราเคยเชอวากลไกทไตรกลเซอไรดท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนนนอาจเปนผลจากเมตะบอลสม
ของไตรกลเซอไรดบางขนตอนใชเอนไซมรวมกบกระบวนการเมตะบอลสมของน�าตาลท�าใหเกดการรบกวนกระบวนการเมตะบอลสม
ของน�าตาล
อยางไรกตามค�าอธบายดงกลาวไมสามารถอธบายปรากฏการณทเกดขนภายในเซลลไดทงหมดจงมความเชอวากลไก
ทไตรกลเซอไรดท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนนนนาจะมกลไกอนรวมดวยโดยเฉพาะการทกรดไขมนหรอไตรกลเซอไรดอาจจะ
สงผลกระทบโดยตรงตอเสนทางการออกฤทธของอนซลน
การศกษาดวยวธการเพมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางเอนไซม GPAT1 ซงจะเพมปรมาณของ LPA, PA,
DAG และ TAG ภายในเซลลตบ สงผลใหเกดการยบยงการท�างานของโปรตน Akt ดวยการเตมหมฟอสเฟตเขาไปใน
กรดอะมโนซรนในต�าแหนงท 473 สงผลใหเพมการสรางน�าตาลจากตบคลายกบปรากฏการณทพบในผปวยโรคเบาหวาน
ผลการศกษายนยนวาการเพมขนของไตรกลเซอไรดสามารถท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนดวยการยบยงเสนทางการออกฤทธ
ของอนซลนทโปรตนAktโดยการเตมหมฟอสเฟตเขาไปในกรดอะมโนซรนในต�าแหนงท473
วงการแพทย
www.won
gkarn
pat.c
om
4
การศกษาเพมเตมท�าใหทราบวาการยบยงการท�างานของโปรตนAktของไตรกลเซอไรดตองอาศยกลมโปรตนmTPR2
Ceramide and pancreatic alpha cell Ceramideเปนไขมนทมบทบาทส�าคญในกระบวนการเมตะบอลสมของเซลลเปนไขมนในกลมsphingolipidสงเคราะห
มาจากpalmitoyl-CoAและสลายตวไปเปนsphingosineซงมผลกระทบตอเมตะบอลสมนอยกวาเอนไซมacidceramidase
Pancreaticalphacellเปนหนงในหลายๆ เซลลทท�าหนาทผดปกตจงท�าใหเกดภาวะน�าตาลสงในผปวยโรคเบาหวาน
โดยpancreaticalphacellมการหลงฮอรโมนกลคากอนมากเกนไปไมสมดลกบระดบน�าตาลในขณะนน
Pancreaticalphaและbetacellมการสอสารกนอยตลอดเวลาเพอควบคมการหลงอนซลนและกลคากอนใหเปนไป
อยางเหมาะสมโดยอนซลนจากbetacellจะยบยงการหลงกลคากอนจากalphacell
การศกษาดวยการใหceramideเขาไปในตบออนโดยตรงท�าใหระดบน�าตาลในเลอดสงขนและpancreaticalphacell
สรางฮอรโมนกลคากอนเพมมากขนดวยการยบยงเสนทางการออกฤทธของอนซลนทโปรตนAkt
การศกษาดวยวธการเพมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางเอนไซมacidceramidaseซงจะลดปรมาณceramide
ภายในpancreaticalphacellสามารถปองกนการเกดภาวะน�าตาลในเลอดสงในหนอวนob/obmice
การศกษาทงสองเปนการยนยนซงกนวาceramideทสงขนภายในpancreaticalphacellจะยบยงเสนทางการออกฤทธ
ของอนซลนสงผลใหpancreaticalphacellสรางฮอรโมนกลคากอนมากเกนควรและสงผลตอระดบน�าตาลในเลอด
TH/ALO/2017-00001a
วงการแพทย
www.won
gkarn
pat.c
om