Új gyógyszeres terápiás lehetőségek aÚj gyógyszeres terápiás lehetőségek aClostridium difficile kezelésébenClostridium difficile kezelésében

Debreceni Egyetem OEC, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék, Debrecen

Dr. Vitális EszterDr. Vitális Eszterszakorvos (infektológia, aneszteziológia és intenzív terápia)

Új gyógyszeres terápiás lehetőségek a Clostridium

difficile kezelésében

Dr. Vitális EszterDE OEC Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás

Tanszék

Infektológus szakorvos

A metronidazol és a vancomycin hatásossága

p=0,36 p=0,02 p=0,006

Zar et al. Clin.Inf.Dis.2007;45 302-7Zar et al. Clin.Inf.Dis.2007;45 302-7

A betegség kiújulásának aránya

Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.

Kombinált

Megjegyzés: az adatok a publikálás évére vonatkoznak és nem a vizsgálat idejére

Kezelési lehetőségek

1. AB-ok2. IVIG (?)3. Toxin-kötő polimerek (cholestyramin,

Tolevamer)4. Toxin-ellenes monoclonalis AT-ek 5. Biológiai th. (széklet trpl.; nem toxin-

termelő C. diff.; probiotikum (?) – Lactobac., S. boulardii, toxoid vaccina (?) )

Antibiotikumok

1. Fidaxomicin2. Teicoplanin 3. Tigecyclin4. Rifaximin5. Ramoplanin (glicopeptid) (86 beteg rand., gyógy.+rec.=vanco)

6. CB 183,315 (oralis lipopeptid) (209 beteg rkv., kevesebb recidíva 2x250 mg-nál)

7. Nitrazoxanid (35 beteg metro sikertelensége után 66% gyógyult)

8. Bacitracin (többen maradnak hordozók)

9. Fuzidinsav (Vanconál rosszabb)

Teicoplanin

2x400 mg Teicoplanin i.v. vs. 4x125 mg Vanco p.os

2 RCT: 51 ill. 59 beteg:Nelson et al. Cohrane database syst. rev. 2011; 9.CD004610

Teicoplanin

(n=27+28)

Vancomycin

(n=24+31)

Gyógyulás 87% 73%

Recidíva 7% 16%

Ígéretes, nagyobb studyk kellenének.

Tigecyclin

Esetismertetések* vannak sikeres kezelésekről (7-24 nap ± vanco) súlyos/ recidiváló esetekben (hypovolaemiás sokk).

Nagyobb, kontrollált studykra van szükség.

Ígéretes.

*Herpers et. Al. Clin.Inf. Dis.2009; 48. 1732-5.

Larson et al. Ann. Pharmacother. 2011; 45. 1005-10.

Rifaximin

8 esetismertetés:Többször rekurráló esetekVanco után 2x400 mg 2 hétig7 esetben nem volt több recidíva1 esetben a 2. Rifaximin kezelés után

nem volt több recidívaRezisztencia van, és növekszik

Johnson et al. Clin.Inf.Dis.2007; 44 846-8.

Rifaximin RCT

Vanco 4x125 mg (n=115)

Rifaximin 2x400 mg (n=117)

Klinikai siker (láz, hasi fájd. vagy hasmenés megszűnése)

64% 57% (NS)

Hasmenés megszűnése

81% 80%

Rekurrencia 14% 9%

Adverse events

59% 53%

Pardi et al. Gastroenterology 2012; 142 S-599

Fidaxomicin = Dificlir

Új csoport (makrociklusos) – RNS polimerázt gátolja – bactericid

Csak C. diff.-re hat normal flora megőrzése ( kevesebb relapsus?)

Hosszú PAE hasmenésben is elég napi 2x Nem szívódik fel kevés mellékhatásBélben nagyon magas koncentráció >>

MIC90

Fidaxomicin = Dificlir

Toxin termelés gátlásaSpóraképzés gátlása ( kevesebb

relapsus?)VRE szelekció sokkal ritkább (7% vs.

33%)AB kezelés folytatása mellett jobb

gyógyulási arány

A Fidaxomicin hatása a toxintermelésre

A C. difficile spóraképzésének gátlása

Gomez et al. ICAAC 2011;C1-632.

A fidaxomicin vagy vankomicin hatása az ATCC 43255 C. difficiletörzs spóraképzésére

1,0 × 109

3 23 48 72 96Idő (óra)

Sp

óra

CF

U/m

l

120 144 168

Kontroll (gyógyszert nem kap)Fidaxomicin (1/4 x MIC)Vankomicin (1/4 x MIC)

1,0 × 107

1,0 × 105

1,0 × 103

Kimutathatósági határ

Gyógyszer hozzáadása

192 216

Az ábrák felhasználása engedéllyel történt

Gram-negatív baktériumokkal szembeni hatás

Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3.

B. fragilis szintek a colonban (kezelés előtt és után)

Fidaxomicin 2 x 200 mg/nap Vankomicin 4 x 125 mg/nap

VRE-fertőzés kockázata

p <0,001

Nerandzic et al. Clin.Inf. Dis. 2012;55 (Supl.2) S121-6

Fidaxomicin (8/114)

Vancomycin (41/133)

Klinikai gyógyulás egyidejűantibiotikum-kezelés mellett

Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7.

p=0,80 p=0,04

Összesített elemzésből származó adatok

Egyidejű antibiotikummal

Egyidejű antibiotikum nélkül

Az egyidejűleg szedett antibiotikumok hatása a CDI kiújulására

p <0,001 p <0,001p=NS p=NS p <0,001 p=0,048

Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7.

Összesített elemzésből származó adatok

Kezelés (1.-10. nap)

Utánkövetés(11.-40. nap)

Bármely idő(1.-40. nap)

Összegzés

A recidíva a legnagyobb problémaKevés a bizonyított th-s lehetőség:

Teicoplanin, Tigecyclin, Rifaximin, Fidaxomicin

Kevesebb relapsus volt Teicoplanin, Rifaximin és Fidaxomicin mellett

Összegzés - Fidaxomicin

Legalább olyan hatékony, mint a Vancomycin

Kevesebb a relapsus, mint VancomycinnelKevesebb a VRE-szelekcióJobb a gyógyulási arány, ha nem

hagyhatjuk el a kiváltó AB-ot