Aproximació preoperatòria al diagnòstic de les tumoracions

annexials

Index predictiu de malignitatAportació de HE4-ROMA

Dr Fusté / Dr Molina / Dra Albela / Dr Barranco / Dra Rius

introducció

• Consideracions prèvies.• Antecedents.• Importància.• Estat actual.• Conceptes entorn al HE4.• Dades ICGON. Proposta.

Introducció: càncer ovàric

• 1. El tractament quirúrgic

i l’estadificació requereix

de preparació específica:

variable pronòstica!

2. Paradoxa: és el tumor que més requereix un diagnòstic acurat preoperatori

i el que menys ho aconseguim

C- 20

Significantly Higher Survival Rates with Oncology Specialists

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 200 400 600 800 1000

Survival in days

Cum

ula

tiv

e S

urv

iva

l

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 200 400 600 800 1000

Survival in days

Cum

ula

tiv

e S

urv

iva

l

Type of Surgeon Impacts Survival Rates

Type of Hospital Impacts Survival Rates

Paulsen T et al. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(Suppl 1):11-17.

TH: Teaching hospitalNTH: Nonteaching hospital

Tumoració sospitosa: derivació unitat apropiada

Mètodes diagnòstics

• ECO TV/abd (i variants).• TC / RNM.• M.T.• Indexs predictius (RMI).

POC EFICIENTS

Actualment, acceptem que:- No tenim cap prova diagnòstica, ni combinació de vàries, amb VPN per a malignitat que s’apropi al 100%.

- Per a qualsevol grup d’edat i per a totes les categories de troballes de les proves preoperatòries.

RMI: “Risk of Malignancy Index”• Cutoff > 200 remitir al Ginecólogo Oncólogo

RMI = U x M x CA125

• Cutoff > 200 remitir al Ginecólogo OncólogoRMI = U x M x CA125

• U = 0 para score ECO de 01 para score ECO de 13 para score ECO de 2-5

score ECO, asigna 1 pto para cada característica:• Quiste ovario multiloculado• Masa ovárica con componente sólido• Lesión bilateral• Ascitis• Evidencia de M1 intraabdominal

• M = 1 si premenopaúsica2 si postmenopaúsica

• U = 0 para score ECO de 01 para score ECO de 13 para score ECO de 2-5

score ECO, asigna 1 pto para cada característica:• Quiste ovario multiloculado• Masa ovárica con componente sólido• Lesión bilateral• Ascitis• Evidencia de M1 intraabdominal

• M = 1 si premenopaúsica2 si postmenopaúsica

S VPN E VPP

77-94% 87-93% 68-35% 52-40%

Resultados inferiores en premenopausia y estadios I

AGOG: “Guidelines” para remitir una paciente con masa anexial al Ginecólogo Oncólogo

Al menos 1 de las siguientes características:

1. Elevación de CA125• > 35 U/mL en postmenepaúsicas• > 200 U/mL en premenopaúsicas

2. Ascitis

3. Masa pélvica nodular o fija

4. Evidencia de M1 abdominal / distancia

5. Historia familiar de 1 o más casos de ca. Ovario o mama (primer grado)

SGO: “Guidelines” para remitir una paciente con masa anexial al Ginecólogo Oncólogo

1. Evidencia de enf. avanzada clínica/imagen (ascitis, omental

cake, nodulos peritoneales...)

2. Masa pélvica con las siguientes caract.• Masas bilaterales• Tumor > 10 cm.• T. Complejo (componente sólido, papilas)• T. Nódular o fijo

3. Masa pélvica en pre-menarquia

4. Aumento de marcadores (CA125, FP, HCG)

5. Postmenopaúsica con T. Pélvico o marcador elevado

6. Historia familiar o personal de uno o más casos de ca. Ovario, mama, u otros cánceres(1º grado)

1. Evidencia de enf. avanzada clínica/imagen (ascitis, omental

cake, nodulos peritoneales...)

2. Masa pélvica con las siguientes caract.• Masas bilaterales• Tumor > 10 cm.• T. Complejo (componente sólido, papilas)• T. Nódular o fijo

3. Masa pélvica en pre-menarquia

4. Aumento de marcadores (CA125, FP, HCG)

5. Postmenopaúsica con T. Pélvico o marcador elevado

6. Historia familiar o personal de uno o más casos de ca. Ovario, mama, u otros cánceres(1º grado)

Al menos 1 de las siguientes características:

Guies clíniques

• > 20 % dels Ca. Ovàrics no es detectarien.

• Molt elevat nombre de casos remesos innecessàriament a unitats especializades.

EFICÀCIA&

INEFICIENCIA - DESPESA

Escenaris clínics

• Escenari clínic 1: – Disfunció diagnòstica: excés de baixa sospita.

Impacte en el pronòstic / mortalitat

• Escenari clínic 2: – Disfunció diagnòstica: excés d’alta sospita

IATROGENIAINEFICIENCIA - DESPESA

• Necessitat d’identificar bé la patologia benigna/maligna per tal de :

• Limitar la indicació quirúrgica als quistes no funcionales.• Fomentar la cirurgia conservadora de la fertilidad a la

dona jove.• Fomentar la cirurgia laparoscòpica. • Fomentar la cirurgia ambulatòria i de curta estada.• Gestionar les llistes d’espera.• Evitar l’aproximació oncològica especialitzada (proves

complementàries, planificació quirúrgica, biòpsies peroperatòries, etc) innecessària.

HE-4 (WFDC2 Whey Acidic Four Disulfide Core protein 2)

• Nou marcador de patologia ovàrica maligna– Característiques.

• Més específic i més sensible que el CA 125.• Aplicable en premenopausa.• Aplicable en patologia ovàrica benigna amb CA125.

– En estudi.• Rendimient clínico.• Unic o en combinació amb el CA125 (índex ROMA).• Indexs pronòstics multivariables.

HE-4 (WFDC2 Whey Acidic Four Disulfide Core protein 2)

• Consideracions entorn al HE4– Disponible a la majoria de laboratoris.– Cost acceptable.– Valor de tall (?):

• 140 / 150 ?• Premenopausa / postmenopausa.

– Augmenta en insuficiència renal.– Augmenta en càncer de pulmó.– No incrementat en endometriomes.

• Hipòtesi:– La incorporació de la determinació de HE4 permetrà

dissenyar un índex predictiu amb suficient precisió com per a usar-lo en el maneig clínic preoperatori.

• Disseny de l’estudi:– Fase prèvia:

• Estudio retrospectiu de les nostres dades.• Elaboració de un índex pronòstic probabilístic.

– Fase posterior:• Estudi prospectiu multicèntric.• Estudis de cost-efectivitat, eficiència y aplicabilitat.

Index pronòstic de malignitat

Index pronòstic de malignitatHospital Clínic

Dr Fusté / Dr Molina / Dra Albela / Dr Barranco / Dra Rius

• Casuística retrospectiva (1998 – Oct/2011) – Tumors ovàrics benignes / tumors malignes (ovàrics i no

ovàrics ginecològics).

– Ecografia (ítems)

– Marcadors tumorals (CEA, CA199,CA125,HE4)

– Items clínics; edat, estat menopàusic

Index pronòstic de malignitatICGON – Hospital Clínic

193

13

84

10 7

19

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

B BL MOE MOnoE MnoO No AP

B: benigne BL: borderline MOE: malignes ovàrics epitelials MOnoE: malignes ovàrics no epitelials MnoO: malignes no ovàrics No AP: no histologia

N = 326

Index pronòstic de malignitat

B

M

211

114

0

50

100

150

200

250

B

M

T ipo Histológico (T odas) CategAP (T odas)

Contar de T ipo Histológico

CategB_M

Coloque campos de serie aquí

Els tumors borderline s’inclouen en la categoria de Benignitat

BENIGNIDAD

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

HE4

MALIGNIDAD (excluidos BL y malignos no epiteliales)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

HE4

HE-4

BENIGNITAT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

MALIGNITAT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

premenopausa

N=153 N=19

BENIGNITAT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

MALIGNITAT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

postmenopausa

N=53 N=72

HE-4

CA 12-5. N= 321.

BENIGNITAT

1

10

100

1000

10000

CA-125

MALIGNITAT

1

10

100

1000

10000

Exclosos BL i malignes no epitelials

BENIGNITAT

1

10

100

1000

10000

HE4

MALIGNITAT

1

10

100

1000

10000

Exclosos BL i malignes no epitelials

HE-4. N= 326.

Index pronòstic de malignitatCA 12.5 / HE-4

Mujeres premenopausicas PI = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.0626*LN [CA 125] Mujeres postmenopausicasPI = - 8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN [CA 125] ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)]x 100

Algoritmo de Regresión Logistica

Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA)

Fujirebio DiagnosticsPI:Indice predictivo

BENIGNITAT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ROMA

MALIGNITAT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ROMA M

N=206 N=91

Index pronòstic de malignitatROMA

(Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

Index pronòstic de malignitatHE4 vs ROMA

0

20

40

60

80

100

ROMA0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

BENIGNITAT

1

10

100

1000

10000

HE4

MALIGNITAT

1

10

100

1000

10000

BENIGNITAT MALIGINITAT

S E VPP VPN

CA 12.5   65 95,4 84,7 75,5 97,4

  100 88,5 90,4 81,9 94,1

CA 19.9 50 15,3 86,3 27,3 75,1

CEA 4 14,5 92,0 36,4 77,5

HE4 140 80,5 96,8 92,1 91,4

  150 78,2 96,8 91,9 90,5

 70 95,4 81,3 70,3 97,4

60 95,4 75,9 64,8 97,3

ROMA 10 97,4 69,6 53,2 98,7

Index pronòstic de malignitatResultats ICGON

Cas Menop. Edat CA125 HE4 ROMA ESTADI Histologia

1 s 74 46 336,8 68,2 Ia CISTOADENOCA. SEROSO PAPILAR

2 n 46 44 496 75,7 Ic CEL CLARAS OV.

3 n 53 148 357 84,3 Ic INDIFERENCIADO Ov.

4 s 72 19 184,8 37,6 Ic INDIFERENCIADO-IMQ transicional ov.

5 n 24 55 96,6 29,5 Ia DISGERMINOMA

6 s 58 454 134,1 81,5 Ic CISTADENOCA. ENDOMETRIOIDE

7 s 52  71 524 82,4 Ic CISTADENOCA. ENDOMETRIOIDE

Estadis inicials

Llindar sensibilitat M.T. Res (n) Res (%)

CA 12.5 (60) ( 3 / 7 ) 42.9 %

CA 12.5(menop: 35 ; premenop: 60)

( 4 / 7 ) 57.1 %

HE 4 (140) ( 5 / 7 ) 71.4 %

HE 4 (70) ( 7 / 7 ) 100 %

ROMA (10;20) ( 7 / 7 ) 100 %

Cas 8.

63 a.

QOD. 8x7;ecodens;refringència 30mm vascularitzada

MT: 125: 32; 199: 57; CEA 1,1; HE4: 46

Lpsc; exèresi; aspecte benignitat.

Bx perop: C.S.P. (estadi Ic x ruptura capsular)

ICGON. > any 2000

Estadi Ia - IIa: 31 %

ROMA: 17.3

ROC–AUCs, sensitivity and specificity for CA125 (U ml1), HE4 (pM) and ROMA (%)

T Van Gorp et al. British Journal of Cancer (2011)

CA 125 & HE4 & ROMA

389 Pacients. 228 T. Benignes . 161 T. Malignes (inclou BL i metastàtic)

Moore RG et al, AJOG 2010

ROMA vs RMI

Moore RG et al, AJOG 2010

ROMA vs RMI

Index pronòstic de malignitatICGON

HE4

AUC: 0,88 AUC: 0,965

ROMA

< 5 %25%

entre 5 y 10 %27%

entre 10 y 25 %18%

entre 25 y 100 %30%

< 5 %

entre 5 y 10 %

entre 10 y 25 %

entre 25 y 100 %

Index pronòstic de malignitatROMA. Distribució del risc

ICGON

13 57

33 36

62 18

71 7

0 10 20 30 40 50 60 70 80

entre 50 y 100 %

entre 10 y 50 %

entre 5 y 10 %

< 5 %

Premenopausa

Menopausa

Index pronòstic de malignitatROMA. Distribució del risc

ICGON

297 pacients:- 206 t. benignes & borderline - 91 t. malignes

< 5 %41%

entre 5 y 10 %35%

entre 10 y 50 %18%

entre 50 y 100 %6%

< 5 %

entre 5 y 10 %

entre 10 y 50 %

entre 50 y 100 %

Premenopausa

< 5 %5%

entre 5 y 10 %15%

entre 10 y 50 %30%

entre 50 y 100 %50%

Menopausa

Index pronòstic de malignitatROMA. Distribució del risc

ICGON

Limitacions

Estudi retrospectiu.

• Escàs nombre de casos:– Estadis I– Tumors mucinosos i altres no epitelials– Tumors benignes

• Tumors en premenopausa.

• Insuficiens dades ecogràfiques (< 2010)

• Items clínics (factors risc/protecció).

Continuació estudi

• Fase prospectiva multicèntrica.

• Incorporació ítems ecogràfics per aconseguir un

índex de risc únic (bioquímica+ecografia).

• Estudis d’aplicabilitat i cost-efectivitat.

– Estudi retrospectiu de les programacions.

– Estudis cost-benefici.