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Tumeurs épithéliales thymiques
Benjamin Besse17 / 11 / 10
� Tumeurs thymiques :
recommandations
• The management of thymoma: a systematic review and practice guideline. Falkson CB et al., JTO 2009.
• Management of thymoma. Wright CD, Crit Rev OncolHemat 2008
• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Thymic malignancies. V2.2009.
• Standard Options Recommandations 1999.
� Tumeurs épithéliales thymiques
� Tumeur rare : 250 cas / an en France� Tumeur du médiastin : 1 % des tumeurs� T.E.T. 20 % des tumeurs médiastinales� T.E.T. 50 % des tumeurs du médiastin antérieur� Double contingent
� lymphocytaire T et épithélial : seul ce dernier est tumoral
� « Tumeur épithéliale thymique »� Inclue deux entités différentes� Thymomes et Carcinomes thymiques
� Au sens large :Toute tumeur de type épithélial siégeant dans la
loge ou à partir de la loge thymique, en l’absence de tout autre primitif retrouvé en particulier bronchique
� Terminologie
� Age moyen : 47,7 ans (série F. de 500 pts)plus jeune si myasthénie
� Asymptomatique dans 33 % des casSignes de compression dans 33 % des casSignes généraux dans 33 % des cas
� Présentation clinique
� Maladies auto-immunes et TET
� Myasthénie (30 à 60 %)� Valeur pronostique controversée� En fait, permet un diagnostic précoce de TET
� Autres
�Erythroblastopénie�Hypo-gamma-globulinémie�Pancytopénie�Anémie hémolytique�Thyroïdite� Lupus érythémateux disséminé�Syndrôme de Sjörgren�Dermatomyosite
1. Caractéristiques cyto-architecturales
Classification O.M.S. (1999)
2. Caractère invasif de la tumeur
Tumeur encapsulée (65 %) ou invasive (35 %)
� Deux critères pour l’évaluation et
classification
Basée sur :
1. Ratio lymphocytes/cellules épithéliales2. Morphologie des cellules épithéliales3. Atypies cellulaires – nombre de mitoses
Carcinome
thymique CThymome B2
� Classification O.M.S.
Type Aspect cellulaire Dénomination
A Fusiformes Médullaire
AB Lympho-épithélial Mixte
B1 Riche en lymphocytes À prédominance
cortical
B2 Épithélial Cortical
B3 Atypies cellulaires Carcinome thymique bien différencié
C Carcinome thymique
� Classification O.M.S.
Sous-type Tumeur invasive
Récidive Survie(10 ans)
A 0 % 0 % 100 %
AB 6 % 0 % 100 %
B1 19 % 15 % 83 %
B2 25 % 0 % 83 %
B3 42 % 36 % 36%
C 89 % 47 % 28 %
� Classification O.M.S. et pronostic ( selon Kondo – 2004 sur 100 patients )
5 ans 10 ans Récidive
Stade I 92 % 88 % 4 %
Stade II 82 % 70 % 14 %
Stade III 68 % 57 % 26 %
Stade IV A 61 % 38 % 46 %
Ruffié, 2004
� Survie à 5 et 10 ans et risque de récidive
� Bilan pré-thérapeutique ?
STANDARD� Imagerie
� Radiographie thoracique� Tomodensitométrie thoracique avec coupes
abdominales
� Examens fonctionnels� Epreuves fonctionnelles respiratoires
� Examens biologiques de recherche d’un syndrome auto-immun� Numération formule sanguine� Immuno-électrophorèse des protides
� PET-FDG?
� Série Inoue (n=56)� Corrélation OMS et SUV� SUV>4 = TET B2+� SUV>7,1 = TET C
� Serie Sung (n=33)� SUV 4.0 (3.5–4.6) = TET A-B1� SUV 5.6 (3.3–8.3) = TET B2-B3� SUV 10.5 (5.5–24.7) = TET C
Inoue, Eur J Nucl Med Mol Imaging 09, Sung J Nucl Med 06
Survie à 5 ans TET C
Résection complète 93 % 67 %
Résection incomplète 64 % 30 %
Biopsie seule 36 % 24 %
� Survie selon la résection( à partir de 1320 patients – Kondo – 2003)
� Facteurs pronostiques
1. Résection complète
2. Stade de la maladieCaractère invasif ou non ( Masaoka )
3. Sous-type histologiqueClassification OMS : A-B 2 versus B3 versus C
� Chirurgie
STANDARDSL’objectif est d’obtenir une exérèse complète
emportant la tumeur avec tout le thymus et la graisse péri-thymique
La voie d’abord de principe est la sternotomie ; la vidéo-thoracoscopie reste controversée
Dans les stages évolués, la chirurgie doit en tout état de cause préserver l’intégrité d’au moins un nerf phrénique
� Surveillance et cause de décès
� 2,5 % mortalité opératoire
� Décès non forcément lié à l’évolution tumorale
(14 % versus 26 % non lié)
� 25 % lié à la pathologie auto-immune
� Fréquence d’un second cancer (27 %)
� Récidive tardive possible : 20 % après 10 ans
� Masaoka stade I (~A localisés)
� N= 275� Effet délétère
� Survie spécifique à5 ans : 98% (C) vs. 91% (C+RT)p = 0.03
� Survie globale: 87% (C) vs. 81% (C+RT)p = 0.35
RECOMMANDATIONS: Dose� Résection complète : 50 à 55 Gy� Résection incomplète :
�Planed Target Volume + organes critiques�50 – 55 Gy + surimpression 60 – 65 Gy�65 Gy en cas de simple biopsie
RECOMMANDATIONS: Modalités� 9 à 10 Gy hebdomadaires en 5 séances
� Radiothérapie post-opératoire
� CT néoadjuvante
CAP : cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine - PDN: prednisoneADOC : cisplatine, doxorubicine, vincristine, and cyclophosphamide.
NB CT RC R.O. Rés.Compl.Survie à 5a
22 CAP/PDN 14% 76% N=16 95 %
(Kim et al.)
16 ADOC 6% 81 % N=9 31%
(Berruti et al.)
23 CAP 22% 70 % N=053%
(Loehrer et al.)
� Stades métastatiquesProtocoles avec CAP : « gold standard »
Protocole Nb CR PR OR (%) MS
CAP 23 5 11 70 93 M
( Loehrer – 1997 )
ADOC 37 16 18 92 15 M
( Fornasiero - 1991 )
ADOC 16 2 11 81 47 M
( Rea – 1993 )
CAP : cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatineADOC : cisplatine, doxorubicine, vincristine, and cyclophosphamide.
� Protocoles avec Ifosfamide, VP16 et Cisplatine
Protocole Nb CR PR OR (%) OS / 2y
VP16 -CDDP
16 5 4 56 ~56%
( EORCT - 1996 )
IFO (hautes doses)
13 5 1 46 + 51 M
( Highley – 1999 )
VIP 28 0 9 32 70%
( Loehrer - 2001 )
� Paclitaxel-carboplatine
Protocole Nb CR PR OR (%) PFS
Pac 225 mg/m² -Cb AUC 5
46 3 5 33 (24% si TET C)
19,8m(6,2m
TET C)
( Lemma – ASCO 2008)
� Autres Traitements
Auteur Protocole Nb R.O.
ECOG IL2 14 0
Palmieri Octréotide40
(17+)2 CR5 RP
LoehrerOctréotide
+corticoïdes
382 CR
10 RP
� 4 essais de phase II en cours
� Octréotide� si Octreoscan + (Allemagne)
� RTCT préopératoire� si TET >8 cm ou >5cm avec envahissement (US-Canada)
� Paclitaxel CDDP� 1ère ligne si TET non résécables (Corée)
� CAP + cetuximab néoadjuvant� si TET A-B3, stade III ou IVA (US)
� Apport de la biologie et des nouvelles
thérapies ?
� CD20
� Marqueurs lymphocytes B� Expression épithéliale� Restreinte TET AB� Rituximab ?
02CARCINOID
01SARCOMATOID
05MICRONOD.
010C
011B3
026B2
09B1
4425AB
04A
CD20*n = 93WHO classification
02CARCINOID
01SARCOMATOID
05MICRONOD.
010C
011B3
026B2
09B1
4425AB
04A
CD20*n = 93WHO classification
02CARCINOID
01SARCOMATOID
05MICRONOD.
010C
011B3
026B2
09B1
4425AB
04A
CD20*n = 93WHO classification
� C Kit
� Forte expression � Restreinte TET C� Inhibiteur c-kit (imatinib –
dasatinib)?
02CARCINOID
01SARCOMATOID
05MICRONOD.
010C
011B3
026B2
09B1
4425AB
04A
CD20*n = 93WHO classification
02CARCINOID
01SARCOMATOID
05MICRONOD.
010C
011B3
026B2
09B1
4425AB
04A
CD20*n = 93WHO classification
02CARCINOID
01SARCOMATOID
05MICRONOD.
010C
011B3
026B2
09B1
4425AB
04A
CD20*n = 93WHO classification
2
0
0
90
9
0
0
0
0
C kit*
2
0
0
90
9
0
0
0
0
C kit*
2
0
0
90
9
0
0
0
0
C kit*
� Imatinib
� 1 cas emblématique� TET C, métastases hépatiques� Imatinib 400 mg/ j� Réponse symptomatique en 1 semaine� Réponse partielle à 4 mois� Progression à 6 mois� Mutation de c-kit exon 11
� 2 autres cas� Stabilité� Absence de mutation
strobel NEJM 04 - Pan J pathol 2004
� Dasatinib
� 1 case report� Patient traité pour LMC� RP à 2 mois� TET B2� Durée de traitement
inconnue� Pas d’analyse mutation c-
kit
Chuah JCO 2006
� Mutation C-KIT: expérience IGR
� 31 cas de TET B3, C� Fixées avec Bouin� 19 analysables (61%)� 2 mutation C-KIT trouvées dans TET B3
1 sur exon 11 (C1729Y)- pro577 ser1 sur exon 17 (C2395Y)- leu 798 leu
� EGFR
� Expression fréquente (85%)
� Plus fréquent TET B3 et C� Pas de mutations� Cetuximab?
� Monothérapie� 3 patients TET C
EGFR +� RP, 1 > 6 mois
� Erlotinib ?
� 1 cas de RP
Meister Cancer Lett 2007 - Suzuki Jap JCO 2006 - Palmieri G Front Biosci 2007 – Farina Lancet Oncol 2007
� Gefitinib et TET
� Phase II� n=26� Gefitinib 250mg/j� 1 RP>5 mois
Kurup al, Jco 2005 abstract 7068;Farina al,Lan onc 2007; Palimier al, Front Biosic 2007; Cristodoulou al , Ann onco2008; Strobel al. NEJM 2004; Chuah al. JCO 2006; Giaccone G et coll. JTO 2009
� Cibles thérapeutiques en IHC
Cible Positivité % Type histologique Agent thérapeutique
EGFR 50 à 80% A,AB,B1,B2 CetuximabGefitinib
C-KIT 80 à 90 % B3, C ImatinibDasatinib
CD20 40 à 80 % A, AB Rituximab
VEGF 30 à 60 % B2,B3, C Bevacizumab
Yoh K al, lung cancer 2008Pan CC al, J Pathol2004
Besse B al, world 2007 Tomita M al, JTC Surg,2002
� D’autres cibles
� 105 TET analysé
histologie
4%
23%
8%
25%
19%
10%
5% 5% 1% A
AB
B1
B2
B3
C
carcinoide
micronodul
sarcmatoide
� Conclusions
1. Nécessité d’une approche multidiciplinaire
a) Avec centres experts (T. rare)b) Approche multimodale (chirurgie / RT / CT)c) Relecture des lames (type panel)d) Collaboration Med Inter – Neuro (path. auto-im.,
myasthénie)
2. Bien différencier les thymomes des carcinomes thymiques, voir B 3
� Objectifs
� Objectifs à court terme (moins de 6 mois)� Ecriture d’un référentiel � Création RCP régionale� Création groupe de relecture ana-path� Ouverture d’un essai de phase II ayant pour objectif
principal d’évaluer l’applicabilité du référentiel sur 1 8 ou 24 mois
� Objectifs à moyen termes (1 an)� Autres essais � Définition de règles de publication par le CS
� Objectifs à plus long terme (2 ans)� Premières publications
� Tumeurs thymiques : proposition d’arbre
décisionnel
Courtesy of Julien Mazieres
� Tumeurs thymiques :
recommandations stade IIChirurgie
- Résection chirurgicale complète avec abord par sternotomie
- Les approches mini-invasives ne sont pas recommandées.
Radiothérapie
- Doit être discutée si il existe des risques accrus de récidive locale :
marges de résection étroites, type B, adhésion au péricarde
- En intégrant le risque lié à la radiothérapie en particulier chez le sujet
jeune
Chimiothérapie
- Pas d’indication
Patient inopérable
- Radiothérapie seule ou radiochimiothérapie.
PEBC-CCO 2008Courtesy of Julien Mazieres
Atteinte : - de la capsule- de la graisse médiastinale- de la plèvre médiastinale
� Tumeurs thymiques : recommandations
stade III opérable
Chirurgie
- Pour les IIIA la chirurgie doit être envisagée dans un but de résection complète d’emblée ou après
chimiothérapie néoadjuvante.
- Pour les IIIB, la chirurgie doit être envisagée après chimiothérapie néoadjuvante.
- Si au moment de la chirurgie, la tumeur parait non résécable, une chirurgie de debulking maximal doit
être proposée.
- Si la résécabilité est compromise d’emblée un traitement par radio-chimiothérapie préopératoire peut
être discuté.
Chimiothérapie et radiothérapie néo-adjuvante
- Une preuve anatomopathologique préalable est indispensable
- Une chimiothérapie peut être utilisé mais le niveau de preuve est faible. Le protocole est indéterminé.
Une chimiothérapie à base de platine est proposée.
- Une radiothérapie associé concomitante ou séquentielle peut être discutée. Le niveau de preuve est
faible.
Chimiothérapie et radiothérapie néo-adjuvante
- Une radiothérapie post-opératoire est recommandée
- Une chimiothérapie post-opératoire peut être discutée
PEBC-CCO 2008Courtesy of Julien Mazieres
Atteinte des organes du voisinage( péricarde, gros vaisseaux, poumon )
� Tumeurs thymiques : recommandations
stade III inopérable
Définition
- La définition de la non résécabilité est difficile.
- Il est habituellement retenu pour une lésion envahissant le médisatinmoyen et en particulier la trachée, les gros vaisseaux ou le cœur et non
répondeur à une chimiothérapie à base de platine.
Chimiothérapie et radiothérapie
- Une radiochimiothérapie concomitante ou séquentielle est
recommandée.
- Une preuve anatomopathologique préalable est indispensable
PEBC-CCO 2008Courtesy of Julien Mazieres
Atteinte des organes du voisinage( péricarde, gros vaisseaux, poumon )
� Tumeurs thymiques :
recommandations stade IV
Stade IV « opérable »Chirurgie
- La chirurgie peut être envisagée si il existe des atteintes péricardiques ou pleurales limitées (IVA
limité)
Chimiothérapie et radiothérapie néo-adjuvante
- Une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie néoadjuvante sont des options.
Chimiothérapie et radiothérapie adjuvante
- Une chimiothérapie ou une radiothérapie adjuvante sont des options.
PEBC-CCO 2008
Stade IV « inopérable »Chirurgie
- Pas de chirurgie
Chimiothérapie et radiothérapie
- Une chimiothérapie à base de platine ou une radiochimiothérapie sont recommandés.
- Un traitement par analogues de la somatostatine et corticoïdes peut être discuté.
Courtesy of Julien Mazieres
IVA Dissémination pleurale / péricardeIVB Dissémination lymphatique / hématogène(métastases)