Post on 13-Jan-2016
description
Toxikologie – nauka o jedech
Oměj vlčí morAconitum lycoctonum
Bolehlav plamatýConium maculatum
Tis červenýTaxus baccata
Definice jedu
Laik: Jed je látka, jež může způsobit otravu.
Paracelsus (1537): Všechny látky jsou jedy; toliko dávka je příčinou, že látka přestává být jedem.
Druckrey (1957) : Nevratnost účinku činí z látky jed.
Zákonodárce: Jedy jsou takové látky, které způsobují otravu i v jednorázových malých i opakovaných dávkách a jsou uvedeny v seznamech jedů.
Účinek – výsledek interakce živé hmoty a látky
• látka – fyzikálněchemické vlastnosti, funkční skupiny, těkavost, ...
• expozice – dávka, hladina v prostředí, trvání kontaktu, způsob resorpce, ...
• organismus – individuální, zděděné a získané vlastnosti, druh, pohlaví, věk, zdravotní stav, ...
• další okolnosti
akutní• otrava následuje bezprostředně po masivní expozici• akutní toxicita vyjadřována jako smrtelná dávka – LD50
chronický• expozice nízkým dávkám po dlouhou dobu• příznaky akutního a chronického účinku nebývají shodné
pozdní• dlouhá doba latence, chronické působení chemikálie nemusí
existovat• karcinogeny a mutageny – projevy se mohou vyskytnout až
za několik let po expozici, která může být i akutní
Typy účinků
Závislost velikosti účinku na dávce
Mechanismus účinku
1. Látky dráždící sliznice a kůži – místní účinek• kyseliny, zásady, oxidanty – poleptání• aldehydy, alkylační a acylační činidla – reakce s
proteiny
2. Narkoticky účinné látky – celkové působení• těkavá rozpouštědla – benzin, benzen, toluen,
CCl4, C2Cl4, inhalační anestetika• rozpouštění v membránách, brzdí přenos
nervového vzruchu, potlačení aktivity nervové soustavy
3. Látky inhibující transport kyslíku a elektronů• interakce s vazebným místem hemoglobinu pro O2 – CO,
NO• látky měnící hemoglobin na methemoglobin (hemiglobin)
–oxidace Fe2+ na Fe3+ - dusitany, chlorečnany, nitrobenzen, anilin
• inhibice cytochromoxidasu – HCN, H2S
4. Látky inhibující enzymy• ionty těžkých kovů Pb2+, Hg2+, Cd2+, AsO3
3-, alkylační činidla – reakce s –SH a –NH2 skupinami enzymů
• Pb2+ - porfobilinogensyntetasu• analogy substrátu – kyselina fluorooctová – inhibice
akonitasy• organofosfáty a karbamáty – inhibice
acetylcholinesterasy
5. Látky indukující tvorbu enzymů• PCB, PAH, dioxiny – indukce syntesy cytochromů P-450
endoplasmatického retikula v játrech
6. Látky účinkující alkylačním a arylačním mechanismem
• alkylace dusíkatých bází NA – mají mutagenní a karcinogenní účinky
• dimethylsulfát, diazomethan, ethylenoxid, methyljodid, dimethylnitrosamin
• látky s dvojnou vazbou účinkují až po biotransformaci na epoxidy
7. Látky vyvolávající tvorbu radikálů a lipoperoxidaci• CCl4, O3, halogenuhlovodíky, benzopyren, ...• inaktivace bílkovin, lipoperoxidace polyenových
mastných kyselin – vydechování ethanu a pentanu
8. Látky s mutagenním a karcinogenním účinkem
mutageny – vyvolávají změnu genetické informace• mutace zárodečných buněk – přenos poškození do další
generace• mutace somatických buněk – rakovinové bujení
karcinogeny – tvorba neoplazma benignímaligní – metastáze
• dlouhá doba latence chemických karcinogenů – 10 a více let
• 80 – 90% karcinogenů jsou zároveň mutageny – oba účinky se doprovázejí
CCH
N
HN O
CH3
O
CCH
N
HN O
CH3
O
dimer thyminu
cytosin
N
N
NH2
HO
N
N
OH
HO
uracil
N
NNH
N
NH2
adenin
N
NNH
N
OH
inosin
Chemické karcinogeny
• 1915 – japonští patologové Yamagawa a Ichikawa – kožní nádory u zvířat po aplikaci uhelného dehtu
• organické látky – polycyklické aromatické sloučeniny, aromatické aminy, chlorované binenyly, azosločeniny, epoxidy, aflatoxiny, nitrosoaminy, ...
• anorganické látky – arsen, chrom (VI), kadmium, nikl
• kovové a polymerní implantáty – tenké vrstvy, vlákna, prášky – několik m– porozita, tloušťka, drsnost povrchu– asbestová vlákna
Mechanismy působení chemických karcinogenů
• výzkum probíhá již 60 let od zjištění karcinogenního působení PAH z uhelného dehtu, nutnost pokračování
• základní princip – karcinogen se kovalentně váže na biologickou makromolekulu – DNA, protein, fosfolipid, ...
• v některých případech vytváří kovalentní vazbu produkt biotrasformace primárního karcinogenu
• prokarcinogen (mateřský karcinogen) – meziprodukty – koncový karcinogen
Aflatoxin B1
(CH3)2N-NO
CH2CHCl
N
NNH
N
OH
H2N
guanin
N
NN
N
OH
H2N
CH3
7-methylguanin
N
NN
N
OH
H2N
CH2CH2OH
7-hydroxyethylguaninO
OO
O
O
OCH3
N
N
N
N
OH
H2N
OH
aflatoxin B1 - guanin adukt
O
N
NNH
N
NH
ethenoadenin
N
NNH
N
NH2
adenin
O
OO
O
O
O CH3
Aflatoxin B1
O
OO
O
O
O CH3
Aflatoxin B1- 2,3 epoxid
O
Benzo(a)pyren Benzo(a)pyren-7,8 epoxid
O
Benzo(a)pyren-7,8 diol-9,10 epoxidOH
HO
O
Polycyklické aromatické uhlovodíky – PAH
• nerozpustné ve vodě, sublimují• nedokonalé spalování uhlíkatých látek – hlavní zdroj
znečištění, kouření • surovina pro výrobu barviv a léčiv – z černouhelného
dehtu• páry dráždí oči a kůži, působí na ledviny a játra, snížení
plodnosti a vývojové vady• u 15 PAH prokázána kancerogenita • benzopyreny – cigaretový kouř, spalování uhlí,
výfukové plyny – zachycování prachových částic v plicích – rakovina plic, též příjem zažívacím traktem, kontakt s kůží
Dibenz(a,h)antracen Dibenz(a,c)antracen
CH3
CH3
7,12-dimethylbenz(a)antracen
Benzo(a)pyren Benzo(e)pyren
Polychlorované dibenzodioxiny a furany – PCDD/F
• laicky – dioxiny• pevné látky, nepatrně rozpustné ve vodě, sorbují se na kal a
plankton, • vysoce stabilní – rozklad pomocí UV, hromadí se v tukové
tkáni, možnost zakoncentrování v potravním řetězci• PDDC/F nemají praktické využití a nebyly záměrně
průmyslově vyráběny, vedlejší produkty chemických výrob (pesticidy) a během spalování v procesech v kouřových plynech
• toxické jen se současnou substitucí v polohách 2,3,7 a 8 – nejtoxičtější 2,3,7,8- tetrachlordibenzodioxin TeCDD – na něj se ostatní přepočítávají
• poškození jater a dalších orgánů, specifické kožní onemocnění – chlorakne, karcinogeny a teratogeny
• nebezpečí při zkrmování kontaminovaných rostlin hospodářskými zvířaty – ryby, hovězí maso, vejce, mléko
O
O
dibenzodioxin
O
OCl
Cl
Cl
Cl
2,3,7,8-tetrachlodibenzodioxin
O
Cl
Cl
Cl
Cl
2,3,7,8-tetrachlordibenzofuranO
dibenzofuranCl
Cl
ClCl
Cl
polychlorované binenyly
Polychlorované bifenyly - PCB
• vyráběny od 1929 v USA, v 70.letech výroba zastavena
• chladící náplně v transformátorech a kondenzátorech, hydraulické kapaliny, nátěrové hmoty
• podobné účinky jako dioxiny – chlorakne, poškození jater, reprodrodukce, kancerogeny
• znečištění prostředí – úniky z transformátorů • zakoncentrování v životním prostředí: půda –
voda – plakton – ryby – nejvýznamější zdroj PCB