Post on 27-Aug-2020
OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184
Toxikologie omamných a psychotropn ích látek
OCH/TOPL 3
RNDr. Tom áš Gucký, Ph.D.ZS 2012/2013
Základy farmakokinetiky
Co je farmakokinetika ?
Farmakokinetika studuje časový průběh koncentrace xenobiotika,
event. jeho metabolitů v organismu a kvalitativně a kvantitativně
tyto děje popisuje.
Kinetika odbourávání (metabolismu,
vylučování) 1.řádu
Modelová situace: i.v.podání látky bez komplikujících faktorů – přestup do tkání, vazba na proteiny apod.
(-ke . t)Mt = M0 . e
ke = ke (moč) + ke (žluč) + ke (biotransformace)
ln 2 0,693Biologický poločas : t ½ = -------- = ----------
ke ke
Kinetika 1.řádu platí pro mnoho biologických dějů
(přestup přes membrány, absorpce, vylučování i
biotransformace)
KINETIKA 1.ŘÁDU
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7
ČAS (h)
KO
NC
EN
TR
AC
E (
mg/
l)
KINETIKA 1.ŘÁDU
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
0 1 2 3 4 5 6 7
ČAS (h)ln
(K
ON
CE
NT
RA
CE
(m
g/l))
Kinetika odbourávání (metabolismu,
vylučování) 0.řádu
Děj s kinetikou nultého řádu probíhá konstantní
rychlostí bez ohledu na množství, resp.koncentraci
substrátu.
V organismu musí být přítomen limitující faktor: např. vazebnákapacita enzymu, omezené množství koenzymu, zdroj oxidujícího, redukujícího činidla, omezená kapacita aktivního transportu (např. aktivní tubulární sekrece) apod.
Příklad odbourávání alkoholu:
CH3CH2OH + NAD+→ CH3CHO + NADH + H+
Rychlost reakce je omezena schopností buněk dodávat NAD+ pro reakci,
tj. organismus není schopen metabolizovat více než cca 10 ml etanolu/hod
Mt = M0 . v.t případně též platí rovnice
Michaelise-Mentenové vmaxvact = -------------------
Km . c-1 + 1
Clearance
Vyjad řuje množství krve, které se úpln ě očistí od noxy (lé čiva) za jednotku času (obv.jednotka min).
Cl = ke . Vd (ml/min)
Clearance je mírou výkonnosti vylučovacího orgánu!
Ledvinná clearance je mírou glomerulární filtrace.
Modelová látka – inulin (M ~ 5000 g/mol): není resorbován v tubulech aniaktivně secernován.
Clearance inulinu: ~ 120 ml/min. Látky o Cl > 120 ml/ min jsou aktivně secernovány v tubulechLátky o Cl < 120 ml/min jsou resorbovány v tubulech
Praktický odhad glomerulární filtrace
c U . V UCl = ----------------
c PL
Z praktických důvodů se odhad provádí ze stanovených koncentrací
eobiotika KREATININU.
GFR ≈ c (KREA-U) x VU / c (KREA-PL)
Kreatinin – svalový metabolit, splňuje z velké
míry požadavek na referenční sloučeninu pro
odhad gl.f. (jen z 10% je aktivně secernován)
Korekce na tělesný povrch: S = 0,167 x (m . h) -2
(plocha pro glom.filtraci je úměrná tělesnému povrchu)
Referenční hodnoty: 1,3-2,6 ml/s/S - norma
0,15-0,5 ml/s/S – renální insuficience
< 0,15 ml/s/S – renální selhání
Farmakokinetické modely
Stanovení hladin xenobiotika (léčiva) v různých tkáních a orgánech v
závislosti na dávce a čase umožňuje vypracování farmakokinetických
modelů a volbu vhodného terapeutického postupu.
KOMPARTMENTOVÉ MODELY:
Organismus je tvořen mnoha oddíly (kompartmenty), které jsou vzájemně
odděleny bariérami, které zabraňují volné difúzi.
Charakteristiky farmakokinetického modelu:
počet kompartmentů, jejich velikost a kapacita, jejich vzájemný vztah,
kvalitativní a kvantitativní charakteristika kinetiky noxy
Jednokompartmentový model
Předpoklad: Podaná látka se po absorpci jednotně rozdělí podle
jednotné kinetiky ve veškerém distribučním prostoru, který jí připadá a je podle jednotné kinetiky
eliminována.
Například: a) Látka po podání zůstává téměř jen v krevním řečišti.
pak Vd ~ 3 l
b) Látka se distribuuje ve veškeré extracelulární tekutině.
pak Vd ~ 45 l
Obvykle se předpokládá kinetika eliminace 1.řádu.
Dvoukompartmentový model
Centrální kompartment – obvykle krevní řečiště nebo veškerá extracelulárnítekutina, do něj je noxa absorbována a jím distribuována do
Periferního kompartmentu .
Přesun do periferního komp.je časově opožděn oproti rozdělení noxy v centrálním komp.
Tříkompartmentový model
CENTRÁLNÍ KOMPARTMENT
RYCHLÝ (MĚLKÝ) KOMPARTMENT – podobné vlastnosti jako periferní u 2K modelu
POMALÝ (HLUBOKÝ) KOMPARTMENT – plní se pomalu po opakovaném podávání,pomalý vstup a pomalý výstup – např. kostní tkáň nebo plod
katenární uspořádání mamilární uspořádání
Toxikologie těkavých látek
Toxikologicky významné těkavé látky
Alkoholy: primární – methanol, ethanol
dioly – ethylenglykol
Uhlovodíky: nasycené - propan, butan
aromatické – benzen, toluen
Halogenuhlovodíky: chloroform, tetrachlormethan, perchlorethylen apod.
Anorganické plyny: CO, HCN, H2S, CO2
Ethanol
Fyzikáln ě chemické vlastnosti:
Kvašení: C6H12O6 → 2 C2H5OH + 2 CO2
Synteticky: CH2=CH2 + H2O → C2H5OH
HC≡CH + H2 + H2O → CH3–CH2OH,
CH3–CHO + H2 → CH3–CH2OH
al-kahal (arab.): jemná substance
Pivo: 7-8 tis.l.př.n.l. v Mezopotámii
Víno: nejm. 5 tis.l.př.n.l., v Evropě od 5.st.n.l. ve Francii
Destiláty: až od 11.st.n.l.
Kdo chce zdravý býti,
musí se přinejmenším
jednou v měsíci opíti.
Hippokrates
Zdravotní následky
Jaterní cirhóza Jícnové varixy Atrofie mozku
Fetální alkoholový syndrom
Farmakokinetika ethanolu
Absorpce: hydrofilní látka, ze žaludku cca 20%, zbytek tenké střevo, rychlý přestup do
krve. Děje se prostou difúzí. Pozn.: Resorpce alkoholu vdechováním par nemá
praktický význam, dechem vstřebávaný alkohol se současně stačí z organismu
eliminovat.
Resorpce začíná v okamžiku požití alkoholického nápoje. Rychlost resorpce
ovlivněna i jinými látkami obsaženými v alkoholickém nápoji.
CO2: vazodilatace žaludeční sliznice – urychlení absorpce, chinin apod. - zvýšené
prokrvení sliznic - urychlení absorpce.
Cukry vstřebávání zpomalují.
Vliv teploty nápoje: nad 18 °C působí na resorpci příznivě, teplota nižší než 8 °C
vstřebávání zpomaluje.
Vliv požité potravy!
Distribuce: v krvi část.vazba na erytrocyty
Vd cca 30 l, distribuce mezi všemi tkáněmi
Metabolismus: v játrech, cca 90 - 95%
probíhá kinetikou nultého řádu při konc. Nad 2 g/kg
5 – 10% vyloučeno nezměněně
Acetylkoenzym A je pak měněn cestou Krebsova c.
na oxid uhličitý a vodu.
Rychlost eliminace: cca 7,5 g/hod.
Hladina klesá cca o 0,15% za 1 hodinu
Vylučování: ledviny: 1 – 3% ethanol
plíce: 4- 7%
Farmakokinetika ethanolu
Účinky ethanolu
Játra: Dochází k narušení látkové přeměny sacharidů a lipidů a k jiným změnám,postupný rozvoj j.cirhózy.
CNS: interference s metabolismem biogenních aminů,potenciace tvorby tetraizochinolinů, které působí jako falešnéneurotransmitery.
Podání alkoholu vede normálně k aktivaci enkefalinové opiátové soustavy, při chronickém používání naopak k formování tolerantnosti těchto systémů.
Anxiolytický účinekAnalgetický účinek
Po 600 litrech čistého alkoholu jsou patrné změny EEG, po 900 litrech atrofie mozku.
Účinky ethanolu
Alkohol je diuretikem, a to svým zásahem přes zadní lalok hypofýzy, kde inhibuje ADH. Zahuštění krve má ovšem za následek, že jsou uvedeny v chod kompenzační mechanismy s výsledkem pocitem žízně.
Alkohol při chronickém zneužívání zvyšuje pohotovost ke křečím.
Závislosti propadá 7 až 10% pijáků podle citlivosti a dlouhodobého vlivu společenského prostředí.
Citlivost je dána genetickým polymorfismem lidské jaterníalkoholdehydrogenázy – dvanáctý chromozóm. Její nízké množství v erytrocytech může působit zvýšenou hladinu acetaldehydu v periferní krvi.
Tyto odlišnosti vyvolávají např. výraznější červenání a rychlejší růst hladin alkoholu a acetaldehydu v krvi.
Účinky ethanolu
• Excitační stádium: zvýšená duševní a tělesnou aktivita. Subjektivně se taková
osoba cítí
• sebejistá, silná a spokojená. Dochází ke ztrátě kritičnosti a smyslu pro
odpovědnost,
• je narušena koordinace pohybů, prodloužení reakčního času.
Narkotické stádium: silná vasodilatace. Chůze vrávoravá, reakce pomalé, závratě
(zejm.vleže a se zavřenýma očima). Hypertenze, tachykardie, diuréza. Útlum a
pasivita,
• ztráta smyslu pro realitu.
Kómatozní stádium: bezvědomí, motorické ochabnutí. Dýchání je hluboké a
zpomalené (důsledek respirační acidózy).
• Alkoholové hypoglykemické kóma
Hodnocení účinku ethanolu
do 0,3 g.kg-1 je tolerována, nemluvíme o podnapilosti
0,4 - 0,5 g.kg-1 vznikají poruchy vestibulárního aparátu a vnímání
0,5 - 1,0 g.kg-1 podnapilost (cca 25 - 50 g abs.alkoholu pro 70 kg člk
1,0 - 1,5 g.kg-1 mírný stupeň opilosti (cca 50 - 70 g a.a.)
(excitační stadium alkoholového opojení)
1,5 - 2,0 g.kg-1 opilost (cca 100 g a.a.)
2,0 - 3,0 g.kg-1 těžký stupeň opilosti (cca 150 g a.a.)
( u 50 % osob způsobuje stav bezvědomí)
3,0 - 5,0 g.kg-1 otrava alkoholem (cca 200 g a.a., např. 0,5 l rumu)
nad 5,0 g.kg-1 smrtelná otrava
Stanovení ethanolu v biol.matrici
ORIENTAČNÍ METODY:
Dechový test: klasické detekční trubičky
elektrochemické dechové analyzátory(jen Dräger je schválený ČMI !!)
Enzymatické metody: rychlé a relativně spolehlivé (falešná pozitivita s některýmijinými prim. alkoholy), vhodné pro zdravotnické účely
Widmarkova metoda: přesná a citlivá m., málo specifická (dnes se nepoužívá)
K2Cr2O7 + 3 CH3CH2OH + 8 H2SO4 → 2 Cr2(SO4)3 + 2 K2SO4 + 3 CH3COOH + 11 H2OK2Cr2O7 + 6 KI + 7 H2SO4 →Cr2(SO4)3 + 4 K2SO4 + 3 I2 + 7 H2O2 Na2S2O3 + I2 → 2 NaI + Na2S4O6
Stanovení ethanolu v biol.matrici
Plynová chromatografie:
Detekce – nejlépe FID(flame ionization detector)
Metoda musí být specifická !!!
Stanovení ethanolu v biol.matrici
Forenzní požadavky:
do 31.12.2008
Dechová zkouška: výhradně orientační a nespecifická
zákon předepisoval provedení specifické zkoušky GC
Zvyklá praxe (dle vyhlášky MZ ČR):
- lékařské vyšetření- 1x stanovení nespecifickou zkouškou
(enzymaticky, (nebo i Widmarkova metoda))- 2x stanovení specifickou zkouškou (GC)- výsledky se od sebe nesmí lišit o ± 5%, v opačném případě 3 stan.GC
Výsledek: průměr ze dvou GC stanovení
Od 1.1.2009: zákon připouští výsledek z dechové zkoušky jako důkazrozpory v názorech mezi státními zástupci, soudci, soudními znalci a PČR
Posuzování ovlivnění
Hodnoty do 0,2 g/kg fyziologické.
Posouzení stupně ovlivnění: např.ve smyslu § 201 tr. zák. Osoba ve stavu vylučujícízpůsobilost se považuje přihladinách alkoholu 1,0 g.kg-1a výše v době páchání skutku.
Není výjimkou i trestní postih při hladinách nižších. Případy řidičůpři hladinách nespadajících pod§ 201 tr. zák. jsou řešenyv přestupkovém řízení peněžitoupokutou a zákazem řízení.
NUTNO POSTUPOVAT TAK, ABY VYŠETŘOVANÁ OSOBA NEBYLA POŠKOZENA !!!
Bilanční propočty
Zpětný odhad koncentrace:
β – eliminační faktorHodnoty 0,12-0,20 g/kgnad konc. 2 g/kg až 0,24
Odhad z konc.alkoholu v mo či:
Ve fázi resorpce alkoholu do krve, tedy v době vzestupu křivky hladiny alkoholu v krvi,je hladina alkoholu v krvi vyšší než hladina alkoholu v moči. Teprve po dosažení difusnírovnováhy dojde k vyrovnání. Vrchol křivky hladiny alkoholu v moči se tak zpozdí za vrcholemkřivky hladiny alkoholu v krvi o 10 až 30 minut.
.