Spécificités du patient Spécificités du patient neutropéniqueneutropénique

Michael Darmon

Service de réanimation médicale

Hôpital Henri Mondor

PLAN

➊ Généralités

➋ Écologie microbiologique

➌ Antibiothérapie en urgence

➍ ...et aprés ?

➎ Place des antifungiques

➏ Isolement et DDS

PLAN

➊ Généralités

➋ Écologie microbiologique

➌ Antibiothérapie en urgence

➍ Choix d’un anti-infectieux

➎ Place des antifungiques

➏ Isolement et DDS

DéfinitionDéfinition

FIEVRE DU PATIENT NEUTROPENIQUE

38°C pendant plus d ’une heure ou > 38.3°C (<36°C)

Chez un patient ayant:

Polynucléaires neutrophiles < 500 /mm3

ou neutropénie attendue dans les 48h

Attention à la neutropénie fonctionnelle (LA hyperleucocytaire)

Fièvre de la neutropénieFièvre de la neutropénie

Fièvre non documentée (60 %)

Fièvre documentée cliniquement (10 %) présence d’un foyer clinique pronostic péjoratif si foyer « majeur »

Fièvre documentée microbiologiquement (30%) hémocultures surout pronostic variable selon le germe

Facteurs de risqueFacteurs de risque

Profondeur de la neutropénie

Durée de la neutropénie

Chimiothérapie préalable

Corticothérapie

Type d’immunodépression sous-jacente(humorale vs. Cellulaire)

Impact du retard thérapeutique Impact du retard thérapeutique

410 épisodes de bactériémies

382 patients neutropéniques

Mortalité = 48%

Influence pronostique de l’antibiothérapie guérison si appropriée: 67% guérison si inappropriée: 14%

Bodey GP, Arch Intern Med. 1985Bodey GP, Arch Intern Med. 1985

Bodey GP, Arch Intern Med. 1985Bodey GP, Arch Intern Med. 1985

Délai entre HC+ et ATB appropriée % guérison

ATB instaurée dès la fièvre 73

ATB instaurée le jour même 74

ATB instaurée plus tard

1 à 2 jours

3 à 4 jours

46

22

Impact du retard thérapeutiqueImpact du retard thérapeutique

En pratiqueEn pratique

Complication fréquente: 50% si neutropénie de plus de 4 jours 100% si neutropénie de plus de 14 jours

Urgence thérapeutique ATB débutés dans l’heure !

Ensemble hétérogène de situations

Attention aux situations « limites »: Entrée en aplasie Neutropénie fonctionnelle

PLAN

➊ Généralités

➋ Écologie microbiologique

➌ Antibiothérapie en urgence

➍ ...et aprés ?

➎ Place des antifungiques

➏ Isolement et DDS

108 épisodes infectieux

Facteurs associés a une infection a CG+ (OR; IC95%):

• Cytarabine haute dose 1.7 (1-2.8)

• IPP 1.7 (1.1-3.8)

• Colimycine orale 3 (1.8-5)

• Frissons 1.7 (1-2.7)

• Bactrim 0.3 (0.1-1)

ENEN

Certitude (Infection des tissus profonds prouvée)

Probabilité (Terrain, microbiologique, Clinique)

Possibilité (Terrain, Clinique)

CID 2003

AspergilloseAspergillose

Atteintes pulmonaires, SNC et sinus

Détresse respiratoires et SDMV (neutropénie)

Hémoptysies (Sortie d’aplasie)

Mortalité 65-90%

Situations a risques:

LA et allogreffe (10-20%)

Corticothérapie

Travaux

Le signe du halo Le signe du halo

92% des patients avec aspergillose invasive (phase précoce)

50%apparition 5j avant bactériémie

• Bactériémie 40%• Mortalité 50-80%•Traitement optimal non connu !

Ne pas oublier les FdR spécifiquesNe pas oublier les FdR spécifiques

Facteurs de risque de pneumocystose:

Terrain (VIH; déficit immunitaire)

Hémopathie (lymphoïde surtout)

Greffe de Moelle osseuse (auto / Allo)

Traitements: Corticoïdes au long cours MabCampath® Fludarabine

ÉcologieÉcologie

Elle a changé au cours des 20 dernières années

Ne pas oublier les facteurs de risques spécifiques

Les bactéries restent prédominantes les CG+ représentent plus de 50% des germes

Population à haut risque d’infection fongique Aspergillus et Candida « Champignons émergents » en réponse aux nouveaux

antifungiques

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➊ Généralités

➋ Écologie microbiologique

➌ Antibiothérapie en urgence

➍ ...et aprés ?

➎ Place des antifungiques

➏ Isolement et DDS

Cahier des chargesCahier des charges

Couvrir les BGN ainsi que les CG+

Bactéricidie

Savoir couvrir le SDMR ou les champignons

Tenir compte du terrain

Traitement ambulatoire ?

Traitement P.O. ?

Ne pas hypothéquer l’avenir du patient

Classification des risquesClassification des risques

Selon:

Le terrain

L’évolutivité de la pathologie

La durée de la neutropénie

La profondeur de la neutropénie

L’existence d’un foyer infectieux

L’existence de défaillances viscérales

Faible risque d ’infection sévèreFaible risque d ’infection sévère

Maladie sous jacente en rémission ou contrôlée

Pas de défaillance viscérale

Pas d ’infection clinique évolutive : Pas d ’infection de KTc Pas de douleur abdominale Pas de confusion

Radiographie de thorax Fonction rénale normale / BH normal

Degrés et durée de neutropénie: PNN ou monocytes > 100 Aplasie attendue < 10j et depuis moins de 7j

Faible risque d ’infection sévèreFaible risque d ’infection sévère

Si :AutonomeCompliantEntouréProche de l’hôpital

Haut risque d ’infection sévère:Haut risque d ’infection sévère:Place de la vancomycinePlace de la vancomycine

Colonisation SDMR connue.

Infection de KT suspectée

Hémoculture à CG+

Collapsus

Mucite grade III ou IV

Fièvre > 40°

Risque d ’infection sévère:Risque d ’infection sévère:Place des aminosidesPlace des aminosides

L ’intérêt de la bithérapie reste controversé y compris chez le neutropénique:

Métanalyse de Furno, Lancet Infect Dis 2002 29 études randomisées 4795 épisodes de neutropénies fébriles 1029 bactériémiques échec clinique = modification ATB ou DC

pas de bénéfice retrouvé à l’adjonction d’aminoside…

… mais bactéricidie et élargissement du spectre !

Haut risque d ’infection sévèreHaut risque d ’infection sévère

IDSA 2002

M onothérapie :céfépime

(ou ceftazidimeou im ipénèm e)

Bithérapie : am inoside +pipéracilline-tazobactam

ou céfépime (ou ceftazidim e ou im ipénèm e)

G lycopeptidenon indiqué

vancomycine +céfépim e ou ceftazidime

(ou im ipénèm e)+/- am inoside

G lycopeptideindiqué

Hautrisque

Fièvre (tem pérature > 38,3°C) + neutropénie (< 500 PNN/m m ³)

M onothérapie :céfépime

(ou ceftazidimeou im ipénèm e)

Bithérapie : am inoside +pipéracilline-tazobactam

ou céfépime (ou ceftazidim e ou im ipénèm e)

G lycopeptidenon indiqué

vancomycine +céfépim e ou ceftazidime

(ou im ipénèm e)+/- am inoside

G lycopeptideindiqué

Hautrisque

Fièvre (tem pérature > 38,3°C) + neutropénie (< 500 PNN/m m ³)

En pratiqueEn pratique

Évaluation et traitement en urgence

Examen clinique complet pluriquotidien: Ne pas oublier le pharynx, le pelvis, le cathéter...

Prélèvement bactériologiques: Toujours prélever cathéter et urines… Rx de thorax systématique

Évaluation du risque infectieux, traitement en fonction

Garder en tête les spécificités de chaque type d’infection

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IDSA 2002

Réévaluation à 48 heuresRéévaluation à 48 heures

Apyrexie: Même traitement sauf si documentation !

Fièvre persistante: Selon l’état clinique du patient:

Adjonction de Vancomycine Élargir l’antibiothérapie (?)

Ou.. Pas de modification

Neutropénie prolongée et J5: antifungiques

Au moment de la sortie d’aplasieAu moment de la sortie d’aplasie

Si infection identifiée poursuite du traitement selon la durée appropriée !

Fièvre persistante: Fenêtre d’antibiothérapie 4 à 5 jours après SA

Si apyrexie et pas de site infectieux: Stop à 48 heures

En pratique En pratique

L’escalade systématique n’est plus la règle

Adapter l’antibiothérapie si documentation

Antifungique à J5 si neutropénie prolongée

Arrêt 48h après la SA si tout va bien

Et si la durée d’aplasie est > à 15 jours ?

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Trois utilisations ! Trois utilisations !

Traitement empirique

Traitement curatif

Traitement prophylactique

Traitement empiriqueTraitement empirique

La fungizone reste le traitement de choix en l’absence d’insuffisance rénale !

Si insuffisance rénale: AmphotéricineB liposomale Caspofungine (Cancidas®)

Pas de place pour le voriconazole !

In this [study], Voriconazol did not fulfill

the protocol-defined

criteria for non inferiority...

A titre indicatif en 2004…A titre indicatif en 2004…

forme prix AP (€) posologie CTJ (70 kg)

AmB IV 50 mg 4.60 1 mg/kg/j 6.90

Ambisome IV 50 mg 152 3 mg/kg/j 608

Abelcet IV 100 mg 125 5 mg/kg/j 438

Fluconazole IV 400 mg 42 800-400 mg/j 84-42

PO gél 200 mg 13 52-26

Voriconazole IV 200 mg 160 6 - 4 mg/kg/j 640

(V-Fend) PO cp 200 mg 43 800 mg 172

Caspofungine IV 50 mg 486 70-50 mg/j 486-619

(Cancidas) IV 70 mg 619 ou 70-70 mg/j

Traitement CuratifTraitement Curatif

Peu de recul avec le Voriconazole (mais…)

Littérature très pauvre avec la caspofungine

Une maladie dont la mortalité est quasi constante avant 2000 !

Garder en tête que:Garder en tête que:

La toxicité de l ’AmphoB est dose/temps dépendante

La toxicité hépatique et les interactions médicamenteuses avec les azolés

La posologie optimale des dérivés lipidiques de l ’amphoB n ’est pas connue

Le spectre de la CASPOFUNGINE expose au risque d ’émergence de certaines infections fungiques.

Le coût...

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➍ ...et aprés ?

➎ Place des antifungiques

➏ Isolement et DDS

EFFICACITE DE L’ISOLEMENT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Bruckner 78 Schimpf 75 Bodey 79

Pas d'isolement

Isolement

Buckner, Annals of Intern. Med. 1978Buckner, Annals of Intern. Med. 1978Schimpf, Annals of Intern. Med. 1978Schimpf, Annals of Intern. Med. 1978Bodey, Am J Med 1979 Bodey, Am J Med 1979

Infections sévères pendant la neutropénie (%)

EFFICACITE DE L’ISOLEMENT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Bruckner 78 Schimpf 75 Levine 79 Rodriguez 78

Isolement

Pas d'isolement

Mortalité (%)

Buckner, Annals of Intern. Med. 1978; Schimpf, Annals of Intern. Med. 1978; Levine NEJM 1979; Buckner, Annals of Intern. Med. 1978; Schimpf, Annals of Intern. Med. 1978; Levine NEJM 1979; Rodriguez Medicine 1978.Rodriguez Medicine 1978.

Mais…Mais…

Les études sont anciennes

Certains groupes de patients sont étudiés: LAM Allogreffe de moelle Parfois LNH

Des études contradictoires

Les études avec isolement « partiel » sont négatives

50 allogreffes de moelle réalisées sans isolement50 allogreffes de moelle réalisées sans isolement Traitement prophylactique: Traitement prophylactique:

Bactrim fort, Zovirax, IVIGBactrim fort, Zovirax, IVIG

Infections:Infections: 32% d’infections documentés (0 décès par infection)32% d’infections documentés (0 décès par infection) 24% de bactériémies à CG+ 24% de bactériémies à CG+ Pas d’infections fungiquesPas d’infections fungiques

Mortalité à 100j: 6%Mortalité à 100j: 6% Mortalité à 22 mois: 18% Mortalité à 22 mois: 18%

PAS D ’ISOLEMENTPAS D ’ISOLEMENT

Russell Lancet 1992Russell Lancet 1992

Jours avec retour à domicile avant prise de greffe : 8j/25

Consensus SRLF en réanimation 2002:

« Isolement complet »

Isolement géographique

Pression positive et SAS

Filtre HEPA ou flux laminaire

Isolement technique: Blouse

Masque

Rien d ’autre

QUE FAIRE EN PRATIQUE ?QUE FAIRE EN PRATIQUE ?

Réanimation 2002;11:250-6

DDS ?

L’isolement protecteur est probablement efficace.

Pas d’évaluation récente de son efficacité, ni des mesures techniques idéales.

Risque de nuire au patient par défaut de surveillance.

Plusieurs questions en suspens

QUE FAIRE EN PRATIQUE ?QUE FAIRE EN PRATIQUE ?

Fièvre chez le neutropéniqueFièvre chez le neutropénique

➊ Une définition élargie

➋ Un traitement large en urgence

➌ Une surveillance clinique pluriquotidienne

➍ Une réévaluation à 48 h et 5 jours

➎ Un isolement ne nuisant pas à la surveillance

➏ Ne pas oublier:

- l’AmphoB

- le risque de résistances

- les spécificités des infections