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Medicina Interna – 3 e 4 – 04 – 2017 – Prof. Sasso
Sindrome nefrosica, Glomerulonefriti e Nefropatia Diabetica
La prima parte della lezione è stata fatta mentre noi eravamo a Budapest, ho trascritto gli appunti di Eleonora, ma le foto le ha fatte Ciappa
probabilmente con un Nokia 3310, quindi non si legge una ceppa di minchia.
Caso clinico: maschio, 32 anni
Anamnesi familiare: padre vivente di 68 anni affetto da ipertensione arteriosa, madre di 62 anni
con ipertensione arteriosa.
Anamnesi fisiologica: Alvo tendenzialmente diarroico, oliguria (600 cc), appetito presente e
minzione normale. Nato a termine con parto eutocico, sviluppo psicofisico nella norma, allattato al
seno.
Anamnesi patologica remota: A 10 anni appendicectomia per episodio di peritonite.
Faringotonsilliti recidivanti con febbre elevata.
Nota del prof: DD ecografica tra linfonodo benigno e maligno
Benigno → Aspetto ovalare, aumentato di volume ed ilo conservato
Maligno → Ecogenicità irregolare, ilo disperso
Non c’entra niente: Il fumatore ha elevata incidenza di gastrite cronica, attenzione a dargli
l’arspirina perchè gli possiamo causare un’ulcera.
Anamnesi patologica prossima: In un periodo di particolare stress psicoemotivo all’inizio dell’anno
(2014) gli viene posta diagnosi di Sd. ansioso-depressiva post-reattiva, trattata con Paroxetina 1
cp/die e Lorazepam 9 gocce/die. A settembre 2014 presenta edemi inferiori bilaterali, edema
periorbitario, astenia, aumento di 10 kg di peso in un mese.
E.O.:
Capo: Pupille isocoriche ed eucicliche
L’esame di cute e mucose evidenzia modesta succulenza del tessuto sottocutaneo.
Polmoni: reperti normali
Cuore: Soffio sistolico di 2/6, è un soffio a getto di vapore da insufficienza mitralica per ridondanza
dei lembi mitralici (bisogna fare l’eco per capire se c’è un rischio di endocardite e quindi la
necessità di una profilassi)
Addome: Trattabile, organi non megalici.
Apparato genito-urinario: Manovra del Giordano negativa, punti ureterali superiori ed inferiori
non dolenti
Arti inferiori: Edema improntabile bilaterale ed edema anche agli arti superiori, bilateralmente.
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Esami ematochimici: Ha il colesterolo alto, Albumina 2,1 (v.n. 3,5-5), trigliceridi a 137, IgM normali,
IgA normali, IgG diminuite, C3 e C4 normali, Azotemia a 37 e Creatinina 1,2, funzionalità renale
buona, Calcio a 7,7 è basso e va corretto per l’ipoalbuminemia, Transferrina a 80 è bassa.
Emocromo perfettamente nella norma. D-dimero un po’ elevato ma non preoccupante, Fattore
VIII e Prot C alti, AT III bassa (per deficit di sintesi)
Esame delle urine: Proteine +, sangue +, batteriuria lieve ma con urinocoltura negativa (campione
inquinato), alla prima raccolta delle 24 h, la proteinura è di 2 g, alla seconda raccolta è 6,2 g → Sd.
Nefrosica.
La prima cosa da fare è escludere una causa autoimmune, quindi cerco gli autoanticorpi specifici
per conettiviti che possiamo escludere grazie agli ANA negativi ed il complemento normale. Per
escludere una vasculite dei vasi renali doso i c-ANCA che sono negativi. Monitoro l’andamento del
peso durante il ricovero, si vede che peso e diuresi hanno un andamento non concordante, poichè
dopo 4 giorni la diuresi si è normalizzata (fino a 2,5 L al giorno) ed il paziente ha perso 3,5 kg in una
settimana.
Rx del torace: Non ha versamento pleurico. Alterazioni morfofunzionali dell’arco tra 1° e 2° costa
(sono fuse)
Eco renale: Rapporto cortico-midollare conservato, tutta la morfologia è normale, non è un evento
cronico, dev’essere stato un episodio recente.
Eco cuore: Atri e ventricoli normali Si può escludere l’edema cardiogeno.
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ECG: ritmo sinusale, leggermente tachicardico 108 bpm
Biopsia renale: IF → Osservato frustolo di tessuto renale in cui sono presenti 2-3 glomeruli. IgA+ in
rari assi mesangiali, IgM+ su qualche parete capillare e in rari assi mesangiali, C3+ sottoforma di
depositi grossolani a sede segmnetaria e focale. M.o. → Osservato frustolo di tessuto renale in cui
sono presenti 10-12 glomeruli, quasi tutti ipertrofici. Nella maggior parte di essi è presente
inspessimento segmentario degli assi mesangiali con sporadica e lieve proliferazione delle cellule
mesangiali, ed in alcune aree segmentarie di iniziale sclerosi. Conclusioni = Il quadro osservato
depone per glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS).
Sindorme nefritica acuta:
● Ematuria per lo più macroscopica, talora microscopica. Le urine sono caratteristicamente a
lavatura di carne. Come faccio capire se i GR sono di origine glomerulare o tubulare? Se la
loro forma è alterata al m.o. allora saranno glomerulari. ● Proteinuria glomerulare ( < 2-3 g/die) ● Ipertensione arteriosa non grave ● Alterazione della funzionalità renale (Azotemia < 80 mg/dl; creatininemia < 2-3 mg/dl) ● Edemi lievi e circoscritti, soprattutto pretibiale e palpebrale
N.B. La macroematuria è quasi sempre presente nell’adulta, nelle forme pediatriche è
quasi sempre microematuria.
Glomerulonefrite a rapida progressione:
Sd. Nefritica acuta con oliguria talora estrema, evolvente nel giro di settimane o mesi in
insufficienza renale terminale senza ipertensione o talora con modesta ipertensione. Molto
frequentemente è una sequela dello Streptococco beta-emolitico di gruppo A, per questo è
importantissimo trattare le faringiti purulente tempestivamente ed adeguatamente, dopo gli esiti
del tampone faringeo.
Sindorme nefrosica:
● Proteinuria cospicua ( > 3-4 g/die) e persistente, glomerulare o mista ● Ipo-disprotidemia (↓proteine totali, ↓ albumina, ↓ gammaglobuline, ↑ alfa2globuline, ↑
betaglobuline) ● Edemi diffusi e cospicui ● Frequente iperlipidemia (↑ trigliceridi, ↑ colesterolo)
Si perde la selettività delle proteine → Proteinuria NON selettiva. La normale barriera è data dalla
MB che ha dei buchi circondati da esameri di eparan-solfato che causano un ingombro sterico al
passaggio delle proteine più grandi con un meccanismo a cerniera, inoltre questi esameri
costituiscono una carica anionica, esattamente come l’albumina. La barriera risulta essere, quindi,
sia fisica che elettrica (poichè le cariche anioniche si respingono fra di loro). In caso di Sd.
Nefrosica si perdono le molecole di eparan-solfato, all’inizio del danno passerà solo l’albumina
(che è più piccola), col procedere del deterioramento della MB passeranno anche le IgG ed infine
(quasi mai) le IgM che sono pentameriche (le più grandi).
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In caso di massiva proteinuria se il fegato compensa non si avrà ipoalbuminemia, questo è il
motivo per cui la raccolta delle urine delle 24 h risulta essere più efficace del QPE in quanto questo
sarà normale all’inizio del quadro nefrosico. Successivamente lo stesso QPE mostrerà
un’inversione in quanto aumentano le lipoproteine (betaglobuline) e le proteine infiammatorie
(alfa2globuline) mentre diminuiscono le proteine totali, l’albumina e le IgG.
Quando ci troviamo davanti ad una Sd. nefrosica dobbiamo sempre chiederci perchè è venuta,
fare diagnosi di sd nefrosica non significa nulla. Le possiamo dividere in:
● Primitive: sono le più importanti, e le cause più frequenti sono MCD, GSFS, GN
membranosa, GN membrano proliferativa
● Secondarie:
Farmaci: Captopril, Litio, Sali d’oro, Eroina, Warfarin, Tolbutamide
Veleni
Punture d’ape
Neoplasie
Malattie sistemiche: connettiviti (LES), AR, porpora di S-H, vasculiti, sarcoidosi, RCU
Malattie ereditarie: DM (prima causa di Sd. Nefrosica)
Glomerulonefriti croniche:
E’ fondamentale la distinzione anatomopatologica delle varie GN perchè condiziona l’outcome del
paziente. E’ necessaria la biopsia renale eco-guidata (altissimo rischio di complicanze emorragiche,
ma è indispensabile).
● MCD Negativa al m.o., negativa all’IF, fusione dei pedicelli al m.e. Nei ¾ dei casi colpisce
i bambini (il nostro paziente difficilmente potrebbe essere colpito da questa forma),
risponde benissimo ( >90%) alla terapia steroidea per quanto riguarda la popolazione
pediatrica, nella popolazione adulta invece è molto variabile la risposta.
● GSFS Fusione dei pedicelli al m.e., depositi subendoteliali all’IF, positività per IgM e C3.
E’ la più rara e quella che risponde meno al trattamento con steroidi (10-15% dei casi),
quindi nella maggioranza dei casi è necessario fare terapia con immunosoppressori.
● GN membranosa Inspessimento della MB al m.o. con deposito di materiale
elettrondenso in sede subepiteliale all’IF con positività per IgG e C3. E’ la forma più
frequente negli adulti.
● GN membranoproliferativa Inspessimento della MB capillare e della matrice mesangiale
al m.o., accumulo di materiale PAS positivo, positivo per C3 all’IF. E’ poco frequente sia
nella popolazione adulta che in quella pediatrica.
● GN endocapillare
● GN extracapillare rapidamente progressiva
Glomerulonefriti acute:
● Post-infettiva (da Streptococco beta-emolitico di gruppo A), si può fare solo trattamento di
supporto, importante la prevenzione con una corretta terapia ATB
● Ad IgA, tuttora non c’è un protocollo terapeutico approvato
● Sd. di Good-Pasture, risponde in maniera variabile a steroidi ed immunosoppressori
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● GN rapidamente progressiva, risponde abbastanza bene agli steroidi
● In generale, la migliore terapia risulta essere la prevenzione!
Nefropatia diabetica
Il DM è la prima causa di dialisi (la seconda è l’ipertensione, la terza le GN croniche evolutive),
nell’ambito del diabete il DM2 rappresenta l’80%, il DM1 il 5-8%, la restante percentuale è
rappresentata da forme rare ed A.I. a progressione lenta.
Definizione di nefropatia diabetica: alterazione persistente e progressiva della funzione renale
causata dal diabete mellito e caratterizzata clinicamente dalla presenza di proteinuria > 3000
mg/die.
Il diabete può determinare a carico dei reni:
● Alterazioni funzionali:
Glicosuria
Diuresi osmotica
● Alterazioni organiche:
Nefropatia diabetica
Necrosi papillare
La patogenesi della nefropatia diabetica è multifattoriale, sono implicati:
Fattori genetici
Fattori ambientali (Dieta, fumo, attività fisica)
Fattori emodinamici:
Sistemici → Ipertensione arteriosa
Intrarenali → ↑ Angiotensina II, iperfiltrazione glomerulare
Fattori metabolici (Iperglicemia → AGEs)
Il paziente in dialisi ha dei costi sociali elevatissimi, è il cosiddetto dead man walking poichè ha
un’aspettativa di vita che è di 5 anni in caso di DM2 e di 10 anni in caso di DM1. Il paziente tuttavia
non morirà per cause renali, ma per scompenso cardiaco o per infarto. Il DM è la principale causa
di CKD (Chronic Kidney Disease), il DM1 se non trattato adeguatamente nel 30% dei casi produce
un danno renale ed esiterà in dialisi se il decesso non avviene per altre cause, il DM2 produce
danno renale e causa dialisi in percentuali
molto minori, ma vista la sua incidenza massiva,
alla fine causerà più dializzati del DM1.
Qui di fianco si riportano gli step fondamentali
della patogenesi del danno renale. In seguito si
riporta anche il ruolo fondamentale
dell’angiotensina II.
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N.B. Nonostante una quota di albumina persa, una grossa parte di questa viene riassorbita a livello
tubulare. Il riassorbimento causa un’attivazione di citochine infiammatorie ed è alla base della
tubulopatia diabetica (quindi non è solo glomerulare il danno).
Il trattamento più adeguato e l’inibizione del sistema RAS.
L’angiotensina II non ha azione solo a livello renale, agisce anche a livello cardiaco, essendo
responsabile della fibrillogenesi e del rimodellamento caridaco post-infartuale, decide le sorti del
paziente agendo proprio sulla zona d’ombra. E’ grazie all’angiotensina II se nei giorni successivi ad
un infarto assistiamo ad un parziale aumento della FE.
A livello renale invece ha una funzione pro-infiammatoria, infatti nelle glomerulonefriti il primum
movens per l’infiammazione del mesangio sono i macrofagi che si infiltrano nel glomerulo grazie
all’AT2, perchè questa altera l’equilibrio tra pressione del versante precapillare e pressione del
versante postcapillare, provocando uno stress meccanico sulla parete vasale. Inoltre aumenta
direttamente la produzione di citochine e di aldosterone.
Stadiazione della nefropatia diabetica:
1° stadio → L’iperglicemia causa un’iperfiltrazione, il rene si ingrandisce. Si avrà una fase
transitoria di microalbuminuria causata dall’aumento della pressione glomerulare. Regredisce
velocemente.
2° stadio → Inizio del danno con espansione del mesangio ed inspessimento della MB. Si ha
accumulo di materiale elettrondenso PAS positivo. Il danno è repertabile solo dal punto di vista
anatomopatologico.
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3° stadio → Microalbuminuria (range: 30-300 mg/24h), comincia un’ipertensione lieve. Con la
terapia anche la microalbuminuria è assolutamente reversibile.
In questi primi 3 stadi il GFR è conservato
4° stadio → Macroalbuminuria ( > 300 mg/24h), il range è ampissimo perchè va dal valore di 301 al
valore corrispondente alla sindrome nefrosica (3g). Comincia lo scadimento del GFR, se non
trattato il paziente perde circa 1 ml/min di filtrato al mese. Si ha ipertensione marcata.
5° stadio → Fase pre-uremica con un filtrato < 10-15 ml/min (CKD)
N.B. Alla base della classificazione della nefropatia diabetica c’è l’albuminuria, invece alla base
della classificazione dell’IRC c’è il GFR.
Considerazioni sulla microalbuminuria:
E’ un marker predittivo di patologia cardiovascolare pari all’ecocardio ed all’ecocolordoppler dei
TSA, che tuttavia sono due metodiche fortemente operatore-dipendenti. Per fare diagnosi di
microalbuminuria, questa dev’essere confermata ad una seconda raccolta. Il paziente durante la
raccolta non dev’essere in una fase di DM scompensato, non deve aver fatto sforzi fisici, non deve
avere la febbre o altre malattie infettive, non deve aver mangiato troppa carne. Un pz con
microalbuminuria ha un rischio cardiovascolare raddoppiato, superiore a quello del paziente già
infartuato.
La microalbuminuria si può misurare il mg/24h, o in mg/min come clereance con una raccolta
temporizzata oppure si può fare con una raccolta estemporanea calcolando il rapporto
Albuminuria/creatininuria, quest’ultimo metodo è il più preciso ma il più caro (range di 20-200 per
la donna e 30-300 per l’uomo).
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Come si è stabilito i range? Il valore massimo (300) corrisponde al valore di sensibilità dello stick
urinario, mentre il minimo è stato stabilito politicamente, prendendo cioè dei dati dei pazienti
normali messi a confronto con dati dati di pazienti diabetici durante gli anni ‘70.
Terapia:
● Modifiche dello stile di vita: Fumo, dieta (per sapere quanto sale ingerisce un paziente con
la dieta, basta fare la sodiuria/17) , attività fisica, autocontrollo valori glicemici
● Terapia ipoglicemizzante: Target 80-120 mg/dl a digiuno e 140-180 mg/dl 2 h dopo il pasto,
la glicata dev’essere < 7.0%. Il trattamento ipoglicemizzante va personalizzato con una
terapia di precisione.
● Terapia della displipidemia: Statine, agiscono da ipocolesterolemizzanti diretti per
inibizione dell’HMG-CoA reduttasi, hanno effetto vasodilatante, antiossidante, e di
stabilizzanti di placca con effetto endotelio-protettore.
● Terapia dell’ipertensione: Target 130/80 mmHg (normalmente è 140/90, ma nel
nefropatico dobbiamo stare più attenti)
● Soppressione del RAS:
- ACE-I Bloccano l’enzima di conversione dell’angiotensiongeno in
angiotensina II, ma non basta a bloccare le vie non ACE dipendenti.
Normalmente queste vie sono poco attivate, ma quando si ha accumulo
di angiotensiongeno queste si attivano massivamente e bypassano il
blocco dell’enzima. In più bloccano la degradazione di bradichinina con
liberazione di NO ed effetto antiipertensivo (+ causano tosse). Agiscono
soprattutto sull’arteriola EFFERENTE.
- Sartanici Si usano per ovviare al problema delle vie non ACE
dipendenti poichè agiscono a livello recettoriale. Tuttavia non hanno
l’effetto antiipertensivo degli ACE-I.
Ha senso utilizzarli contemporaneamente? In realtà si perchè utilizzandoli entrambi si
ottiene un forte effetto anti-proteinurico, bisogna stare attenti alla riduzione del GFR.
Durante l’utilizzo di questi farmaci bisogna controllare SEMPRE il potassio e la creatinina
(che grazie al MDRD convertiamo in GFR).
Durante la terapia con questi farmaci, all’inizio il GFR si riduce (anche quando li usiamo
singolarmente) poichè si riduce la pressione glomerulare. La riduzione, tuttavia, è modesta
e dopo poco si ha una risalita e poi una stabilizzazione su un plateaux senza ulteriori
riduzioni. Il rischio dell’uso combinato è un’eccessiva riduzione del GFR, ma si può
tranquillamente fare tenendo sotto controllo il GFR. Sono farmaci che salvano il paziente
dalla dialisi, aumentando l’aspettativa di vita. Senza questa terapia il GFR si riduce in
maniera lineare e progressiva fino all’IRC.
[N.B. Le Gliflozine (farmaci ipoglicemizzanti recentemente messi in commercio), oltre alla
loro azione sulla pompa renale Na/Glucosio (se non erro), hanno un effetto speculare agli
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ACE-I poichè agiscono principalmente sull’arteriola AFFERENTE, a differenza degli ACE-I che
agiscono su quella EFFERENTE.]