Post on 06-Jan-2016
description
Senec, SK
červen 2007
USCAP 2007
San Diego, CA
Co je nového v patologii prsu u
Karcinom prsu - fenotyp a biologie
heterogenní skupina nádorů s odlišnou biologií, prognózou a léčebnými možnostmi
nejdůležitější prognostické / prediktivní faktory
stage (axilární LN)
resekční linie při konzervativním výkonu
velikost / grade tumoru
histologický typ
biologické parametry - ER/PR, Her2/neu, EGFR ?
Karcinom prsu - fenotyp a biologie
cDNA microarray (imunohistochemie) rozčlenily podle profilů
genové exprese 5 základních fenotypů karcinomu prsu
s odlišnou biologií, prognózou a citlivostí k terapii
luminální (A, B) - ER + „normal breast-like“
Her2/neu +
„basal-like“ „null-type“
tripple negative ( 3N )
Basal-like karcinom prsu - klinika
5 - 10% všech karcinomů (duktální typ)
agresívní a prognosticky nepříznivé
mnohem častější u hereditárních karcinomů
časné vzdálené metastázy - mozek, plíce
většinou rezistentní na běžné léčebné režimy
Basal-like karcinom prsu - histologie
high-grade duktální karcinomy (NOS) - 90%
metaplastické/skvamózní a medulární karcinomy
ER, PR, Her2/neu - negativní ( „3N“ tumory )
exprese HMW CK (5/6, 14), p53, EGFR, vim, c-kit
in situ složka „komedo typu“ má obdobný fenotyp !
nekróza, lymfoidní/hyalinní/myxoidní stroma,
bazaloidní/eozinofilní/světlé bb., ohraničené léze
Karcinom prsu - geno/fenotyp
luminal A
Her 2/neu +
tripple negative
basal-like
luminal B
ER +
familiární BRCA1
většina sporadických !
high grade IDC (NOS)(atypické) medularnímetaplastické
Karcinom prsu - exprese CK a VIM
Her 2/neu +
tripple negative
basal-like
ER +
LMW CK
Vim
HMW CK?
Rakha EA et al.: Breast carcinoma with basal differentiation:
proposal for pathology definition based on basal cytokeratin
expression ( Histopathology 2007 )
BF určuje HMW CK (není omezen pouze na 3N tumory
či expresi vim, p63, EGFR, myoepiteliálních markerů,..)
prognostická nepříznivost ER- u lézí s BF se stírá při
zohlednění gradu - existence ER+ karcinomů s BF !
BF u ER+ tumorů (LN –) zkracuje DFS a OS
bez ohledu na profil genové exprese ? :
_____________________________________________
Epidermal growth factor receptor (EGFR)
transmembránový receptor s tyrosin kinázovou
aktivitou; kódující gen - 7p (28 exonů)
aktivuje kaskádu nitrobuněčných signálních
mechanizmů regulujících - růst, diferenciaci, motilitu,
migraci, apoptózu, angiogenezu,..
genetická porucha EGFR se uplatňuje v onkogeneze
některých tumorů - plíce, GIT, hlava/krk, glioblastom,
mléčná žláza
Epidermal growth factor receptor (EGFR)
typ alterace EGFR amplifikace
(orgánově specifický ) bodové aktivující mutace
delece
prognostický a biologický význam - obecně agresívní nádory
s rychlou generalizací ( kratší DFS a OS )
predikce odpovědi na „target“ terapii
protilátky - cetuximab (Erbitux)
malé molekuly - gefitinib (Iressa) ; erlotinib (Tarceva)
EGFR - aktuální diagnostická a klinická praxe
NSCC plic (aktivační bodové mutace EGFR - exon 18 a 21)
agresivní tumory v pokročilém stadiu
efektivní terapie s inhibitory TK - gefitinib
glioblastom, karcinom kolon (overexprese/amplifikace EGFR)
efektivní terapie s EGFR protilátkou - cetuximab
odpověď na cetuximab v colon i bez exprese EGFR ?!
mléčná žláza dosud jen klinické a experimentální studie
rozporuplné výsledky
EGFR - současné poznatky u karcinomu prsu
exprese EGFR u 15 - 45% basal-like karcinomů
(nejčastěji u skvamózního a metaplastického ca)
exprese EGFR nekoreluje s typem genetické poruchy
(mutace exonu 20 ; amplifikace není častá (x Her2/neu)
mutace EGFR častěji u hereditárního ca (BRCA1)
mutace EGFR časté ve stromatu karcinomu
modifikace stromo-epiteliální interakce
důvod rozdílné citlivosti k inhibitorům TK ?
…často se jedná o dobře ohraničené
léze, někdy s pseudokapsulou
Medulární karcinom jako
varianta „basal-like“ fenotypu
Reaktivní lymfoidní příměs je v „basal-like“ nádorech častá - zde napodobuje lymfoepiteliální karcinom
Solidní hnízda basaloidních bb. v dezmoplastickém
stromatu
Rozsáhlé mapovité nekrózy jsou pro „basal-like“ karcinom typické
Raritní projev paradoxní „sekreční“ aktivity
Světlobuněčná přeměna nádorových bb. není vzácností
Častá je i exprese vimentinu
Basal-like karcinomy jsou vesměs high-grade tumory s vysokou mitotickou aktivitou
High-grade in situ komponenta doprovázející invazívní karcinom
Exprese HMW CK14 svědčící pro „basal-like“ fenotyp
Skvamózní diferenciace (metaplázie) v karcinomu je archetypem exprese EGFR
Abortivní skvamózní diferenciace s obrovskými vícejadernými bb.
Metaplastický karcinom je prototypem „tripple negativního“ tumoru s myoepiteliálně/bazálním fenotypem a častou expresí EGFR
Exprese vykomolekulárních cytokeratinů (CK14, CK5/6) je pro basal-like karcinomy určující
Exprese (mutace) p53 je v „basal-like“ karcinomech častá
Vysoká proliferační aktivita nádorových bb. je běžná (MIB1)
Rozdílná intenzita membránové exprese EGFR
Míra exprese EGFR nekoreluje s typem genové alterace (amplifikace, mutace, delece,..)
GefitinibGefitinibErlotinibErlotinib
(mutace, delece,..) (amplifikace)mutace, delece,..) (amplifikace)
CetuximabCetuximab EGFREGFR
ligandligand
TKTK proliferace proliferace apoptóza apoptóza diferenciace..diferenciace..
exon exon 18-2118-21
nucleusnucleus
(protilátka)(malé molekuly)
Protilátky kompetice o ligand s
destrukcí receptoru specifita ireverzibilní efekt nízká toxicita
Inhibitory TK reverzibilní, nespecifický blok
TK domény ( jiné TK ! )
nemění koncentraci a
dostupnost receptoru
toxicita (GIT, kůže)
Farmakogenetika EGFR „target“ terapie(different target - different effect)
overexprese EGFR postrádá prediktivní validituoverexprese EGFR postrádá prediktivní validitu
overexprese EGFR nekoreluje s genovou alteracíoverexprese EGFR nekoreluje s genovou alterací
Take home message
basal-like karcinomy jsou agresívní tumory s rychlou
progresí a život ohrožujícím metastázováním,
- existuje DCIS prekurzor
prvotní skríning - tripple negativní high-grade léze
s medullary-like morfologií
častý morfotyp BRCA1 hereditárního karcinomu
stále biologicky značně heterogenní skupina nádorů
exprese/alterace EGFR - potenciální „target“ terapie