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Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro – UFRRJSeropédica - RJ

PPGQ – Programa de Pós-graduação em Química

Mestrado Acadêmico em Química

Jonas da Silva Santosjonas.ufrrj@gmail.com

20 de novembro de 2013

HeteroDielsAlder

Aplicações em síntese orgânica

Os primeiros trabalhos 1906 – Wileand 1928 – Otto Diels e Kurt Alder 1949-1951 – Gresham e Steadman 1974 – Danishefsky

Dieno e dienófilo

(I) (II) (III)

reações com demanda normal de elétrons

reações de demanda inversa de elétrons LUMO

HOMO

ou

LUMO

HOMO

Tendo em conta apenas as orbitais de fronteira, que são as orbitais determinantes da reatividade, a reação de DA pode-se processar por dois caminhos diferentes:

HOMO

LUMOGDE

GREHOMO

HOMO

HOMO

LUMO

LUMO LUMO

GRE

GDE

GDEGDE

GRE

GRE

Demanda normal de elétrons Demanda inversa de elétrons

E

As reações de DA são muito sensíveis às:

Condições do meio reacional Solventes Impedimento estérico de

dienos/dienófilos

Fatores: Princípio da adição syn ou cis Regra da adição endo

c

c

d

d

b

b

a

a

c

c

d

d

b

ba

a

dca

b

a

dc

b

Fatores que favorecem a reação Dienos ricos em elétrons e de dienófilos

deficientes em elétrons Solventes Temperatura Pressão Ácidos de Lewis

Nos primeiros relatos de uma reação hetero Diels-Alder (HDA ) em 1951 por Gresham e Steadman

Em condições térmicas , R2 = forte EWG(por exemplo Glioxilatos) ou H(formaldeído )

O

R2H

R

OO

R

R2

R

R2

1962 : EDG em dieno mostrado para aumentar a reatividade e regiosseletividade

O

R2H

O

OR

R2

OR

A cicloadição HDA entre compostos carbonílicos e dienos ocorre com a demanda normal de elétrons

Justificativa para o aumento do regiosseletividade

O

EDG

R

EDG

O

H R

O

R

O

H REDG EDG

Em 1974, S. J Danishefsky desenvolve um dieno substituido por heteroátomos ricos em elétrons, (E)-1-metoxi-3-(trimetilsililoxi)-1,3-dieno, o qual foi depois utilizada com sucesso em reações de cicloadição de DA normais e hetero. OCH3

TMSO

Dieno de Danishefsky o dieno torna-se mais rico em elétrons,

tornando-se mais reativo com dienófilos; regiosseletividade da cicloadição é

melhorada quando dienófilos assimétricos são usados ;

o heteroátomo serve como um identificador para as modificações pós-cicloadição (por exemplo, o éter enol sililo β-alcóxi é convertida na enona correspondente, em condições ácidas).

Dieno de Danishefsky Via concertada: complexos de alumínio,

crómio, európio, ródio, zinco e itérbio Via aldol Mukaiyama: complexos de

titânio e boro

R H

O

OTMS

OMe

R

H

O

OTMS

OMe

R

H

O

OTMS

OMe

R

O

O

MeO

O

R

OTMS

aldol Mukaiyama

HDA

Hetero Diels-Alder (HDA) Elevados níveis de régio- e diastere-

seletividade; Dieno + heterodienófilo: a cicloadição

procede normalmente como uma reação Diels-Alder com uma demanda de elétrons normal;

Dieno(contém um ou mais heteroátomos e/ou EWG) + dienófilo rico em eletrons: a reação prossegue como uma reação Diels-Alder com uma eletro-demanda inversa;

Hetero Diels-Alder (HDA) Heterodiene(EDG)+dieno elétro-deficiente:

reação de hetero-Diels-Alder de elétro-demanda normal pode ocorrer com um dienófilo elétro-deficiente;

Reações de Hetero-Diels-Alder podem ser catalisadas por ácidos de Lewis, geralmente exibindo maior regio- e estereoseletividades que processos não catalisados ;

Usando um auxiliar quiral ou catalisador a reação Hetero-Diels-Alder assimétrica pode ser realizada.

Alguns heterodienófilos

R1

X

R2 R1

N

R2

N

S

R1

N

O

R1

N

N

R2

S

O

O

C

N

N

S

R1

S

S

R3

OR1

O O

R1

carbonilicosX= O, S, Se.

nitrocompostos

iminas e sais de iminio

aza compostos

nitrilas N-sulfiniliminas

N-sulfoniliminasdióxido de

enxofresulfureto

Alguns heterodienosX

R2R1

R3

N

N

R2

R1 R3

N

O

R1

R2

N

R3R2

R1 R4

N

N

R2

R1 R3

N

O

R1O

R2

N

R2

R1 R3

N

R3

N

R2

R1 R4

X

R2

X

R1

carbonilas, -insaturadas

comp. nitro, -insaturados

comp. nitroso, -insaturados

1-aza butadienos 2-aza butadienos

1,2-aza butadienos 1,3-aza butadienos 1,4-aza butadienos

1,2-dicarbonílicos

Os tipo de interações que podem ocorrer no estado de transição podem ser:

C

H

C

H

HH

HH

C C

HH

XX

sincrônico

C

H

C

H

HH

HH

CC

HH

XX

assincrônico

C

H

C

H

HH

HH

CC

HH

XX

polar-iônico

Aplicações Aza-Diels-Alder Grupos Carbonílicos em HDA (Oxi, Tio, Se e

outros derivados) Síntese assimétrica Outras reações:

Multicomponente Dominó Michael Knoevenagel Metátese

Aza-Diels-Alder (ADA)

N

G

G

N

G

N

G

G= H,CN,Cl,OH

Aza-Diels-Alder (ADA)

TIMMONS,C.; KATTUBOINA, A., MCPHERSON, L., MILLS, J., LI, G., Tetrahedron, 2005, 61, 11837.

Aza-Diels-Alder (ADA)

SILVA-FILHO, L. C. ; Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Tese (Doutorado em Ciências). 2006.

N

O

NbCl5

CH3CN, t.a.

NH

O

H

H

NH

O

H

H

(I) (II)

R1

R5 R3

R2

R4

R1

R5

R4

R3

R2

R1

R3

R2

R4

R5

Aza-Diels-Alder (ADA)

CÓRDOVA, A., SUNDÉN, H., IBRAHEM, I., ERIKSSON, L., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4877.

Aza-Diels-Alder (ADA)

H

O

N

CN

N

H

CN

MW

Aza-Diels-Alder (ADA)

LELAIS, G.; MACMILLAN, D. W. C.; Aldrichimica Acta, 2006, 39, 79.

Me3SiO

Ot-Bu

N

OH

N

O

HO

Nb* cat

Aza-Diels-Alder (ADA)

hu

Grupos carbonílicos

CLAYDEN, J., GREEVES, N., Organic Chemistry, Oxford University Press, United Kingdom, 2000.

S

O

S

S

OH

S

OH

S

OH

S

OH

ác. sulfênico instável éster tiosulfinato

S

O

S

éster tiosulfinato

H

S

OH

S

ác. sulfênico tioaldeido

S

S

HDA

S

S

inibidor da agregaçãode plaquetas

Grupos carbonílicos

Jørgensen, K. A., et al.; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5200−5207.

Avermectin

Dansihefsky,S. J.; Armistead,D. M.; Selnick,H. G.; Wincott,F. E.; Hungate,R. J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 119.

Laulimalide

Ghosh,A. K.; Mathicanan,P.; Cappiello,J.; Krishnan, K. Tetrahedron Lett. 1997, 38,2427.

Phorboxazole A

Paterson, I.; Luckhurst,C. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44,3749–3754.

Ambruticin

Liu, P.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772.