Post on 16-Jul-2015
PTEN jelátvitel autizmus spektrum zavar esetében
Current Opinion in Neurobiology
2012.
Jing Zhou, Luis F Parada
Bevezetés
PTEN csíravonal mutációk – ASD és macrocephalia kis alcsoportjában
Patogenezis – celluláris mechanizmusok és megváltozott szociális viselkedések kapcsolata?
Sejtnövekedés, sejtprofliferáció, sejttúlélés kontrollja
PTEN inaktiváció – humán rákok széles spekturma (tumor szuppresszor)Germikus mutációk – neurológiai zavarok (macrocephalia, epilepszia, mentális retardáció/megkésett fejlődés, autizmus)
PTEN (phosphatase and tensin homolog)PI3K/AKT jelátviteli út negatív regulátora
phosphoinozitol-3-kináz
protein kináz B
PTEN csíravonal mutáció és az autizmus
2005. Butler et al. – 18 autizmus és macrocephalia → 3 germikus PTEN mutáció
Autista gyermekek 10-20%-ban macrocephalia Germikus PTEN mutációk – PTEN-hamartoma
tumor sy. (macrocephalia, néhány esetben autisztikus tünetek)
Genetikailag módosított egerek (PTEN abl. a corticális neuronok egy részében) – macrocephalia és ASD-re emlékeztető viselkedési sajátságok (szociális viselkedés zavarai), görcsök, fokozott szorongás, tanulási nehézségek
PTEN csíravonal mutáció és az autizmus
PTEN germ. mutációk az autista populáció 1-5%-ban Macrocephal autista betegek szűrése javasolt Szekvenáláshoz DNS a vérből vagy nyálból
(kódoló régió) Nem kódoló régiók vizsgálata kimarad PTEN csökkenést eredményező szomatikus mutációk
vagy epigenetikus folyamatok (specifikus agyi régiókban) nem kerülnek felismerésre
→ Valószínűsíthető a PTEN mutációk gyakoriságának alulbecslése
PTEN csíravonal mutáció és az autizmus
Legtöbb PTEN germ. mutáció pontmutáció ASD-ben talált mutációk nem befolyásolják
jelentősen a lipid foszfatáz funkciót, kevésbé súlyos mutációk, mint a tumorhoz kötött PTEN mutációk – ez konzisztens azzal a megfigyeléssel, hogy nincs korreláció a PTEN-hez kötött ASD és tumorok között
PTEN celluláris funkciói
PTEN teljes ablációja az agy korai fejlődési szakaszaiban súlyos anatómiai károsodásokat és idő előtti halált okoz
Különböző idegsejttípusokban differenciált hatás Macrocephaliához vezethet – sejt szám/sejtméret
növekedése révén Sejtműködés különböző aspektusait regulálhatja –
neuron túlnövekedés (soma, dendritek, axonok), polarizáció zavara (ectopiás axonok)
NSPC (neural stem cell) proliferáció és differenciáció kontrollálása
PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok
AKT→ GSK3 (glikogén szintáz kináz 3) inhibitora Axon formáció (mikrotubulus-binding proteinek – Tau,
CRMP2, MAP1B) Intracelluláris jelátviteli folyamatok – neurogenesis, neuron
migráció, polaritás mediálása Szerep számos neurológiai zavarban (AD, SCH, ASD) Valószínűsíthető alternatív inaktivációs mechanizmusok
jelentősége
PTEN jelátviteli út és neuronális zavarok
AKT→ TSC1/TSC2 inhibitora → mTORC1 gátlását feloldja Sejtnövkedés regulációja (protein szintézis kontrollja) TSC1 vagy TSC2 gén hiánya
sclerosis tuberosa complex: benignus tumorok az agyban, vesében, szívben, tüdőben, bőrben – gyakori mentális retardáció, görcsök, autizmus (25-50%-ban)
Ektópiás axonképződés, neuronális polarizáció elvesztése SAD kináz szerepe (kódoló gén mutációját írták le egy autista
betegben) Macrocephalia, görcsök
PTEN mutáns egerek mTORC1 inhibitor rapamycinnel történő kezelése megakadályozta, ill. visszafordította a főbb celluláris változásokat és javulást hozott a PTEN-hez kötött viselkedési zavarokban
PTEN és egyéb autizmushoz kötött folyamatok kapcsolata Hipotézis 1.
Gyakori biológiai útvonalak vagy agyi kapcsolati rendszerek érintettsége vezethet ASD kialakulásához, pl.: Túlnövekedés a korai agyi fejlődés során Szinaptikus fehérjék szerepe a szociális viselkedések
kialakulásában (neuroligin, neurexin)→ Valószínűsíthető gének, folyamatok vizsgálata
Hipotézis 2. Egy egyénen belül több autizmushoz kötött gén/jelátviteli
folyamat együtthatása eredményezi az ASD fenotípus kialakulását („multi-hit model”)
Ezek együttesen magyarázhatják a fenotípus diverzitását
PTEN és egyéb autizmushoz kötött folyamatok kapcsolata PTEN csíravonal mutációval rendelkező autista
páciensek esetén felmerülő kérdések A PTEN funkció elvesztése önmagában elegendő? Egyéb mutációkat is hordoznak, amelyek a szociális
deficitethez hozzájárulnak? Perfiériás vérből kimutatott mutáció gyakran heterozigóta +
nincs információ, hogyan befolyásolják a PTEN funkciót az agyban
Valószínű, hogy a PTEN mutáció együtthat más autizmushoz kötött génekben/folyamatokban létrejövő mutációkkal (pl. PTEN – szerotonin transzportert kódoló SLC6a4 mutációk együtthatása)
Következtetések
ASD patogenezise komplex Esetek egy kis csoportjában PTEN csíravonal
mutáció PTEN mutáció számos szerteágazó hatást
eredményez a különféle idegsejt típusokban PTEN funkció elvesztése hozzájárulhat a
viselkedési zavarok (szociális deficitekhez) kialakulásához
PTEN jelátvitel zavara együtthathat más autizmushoz kötött gének és jelátviteli folyamatok zavarával