Tumorji kože Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med.

2

Melanom Nemelanomski rak kože

Bazalnocelični – 80%

Ploščatocelični – 16%

Ostalo – 4%

UVOD – anatomija kože in kožni rak

NEMELANOMSKI KOŽNI RAK

• BAZALNOCELIČNI KARCINOM (bazaliom)

• SKVAMOZNI KARCINOM (spinaliom)

• REDKI RAKI KOŽE:karcinom Mekrklovih celic,

dermatosarcoma protuberans, mycosis fungoides,

Kaposijev sarkom

• Incidenca ~ 2000 /leto

• Manj kot 0,1% smrti zaradi raka

Dejavniki tveganja nemelanomskega raka

• Kronična izpostavljenost soncu

• Starost

• Industrijski karcinogeni

• Imunosupresija, kronične razjede, stare brazgotine po opeklinah, ionizirajoče sevanje, arzen.

• aktinične keratoze - SCC

• Gorlinov sindrom

• Xeroderma pigmentosum

• Klinični pregled

• Citološki/histološki izvid

• Zamejitev bolezni

Bazalnocelični karcinom – histološki

podtipi

• Nodularni (60%)

• Površinski (30%)

• Infiltrirajoči

• Morfeoformni (sklerozirajoči)

6 Update of the Guideline on Basal Cell Carcinoma. European Dermatology Forum. http://www.euroderm.org/images/stories/guidelines/guideline_Basal_Cell_Carcinoma-update2012%20.pdf

Sy. bazalnoceličnega nevusa (Gorlin Goltz) • Redka AD dedna bolezen kože in drugih organov

(1:19,000, M=Ž, mutacija PTCH gena)1

• Od otroštva pojav: - številnih BCK (lahko več tisoč)

- palmoplantarne diskeratoze

- pogostejši meduloblastom CŽS, ovarijski fibrosarkom

• Druge spremembe: - KOSTI keratociste v čeljusti, spina bifida, kifoskolioza

- ŽIVČNI SISTEM alteracije v EKG-ju, kalcifikacija dure

- OČI povečan razmik med očmi, katarakta

7

1. Jones E.A et al. Journal of Skin Cancer Volume 2011, Article ID 217378

7

Dločitev stadija Tis: karcinom in situ

T1: tumor <2 cm v največjem premeru

T2: tumor >2cm in <5cm v največjem premeru

T3: tumor >5cm v največjem premeru

T4: tumor prodre v globlje strukture (hrustanec, skeletno

mišico, kost)

N0: ni metastaz v regionalnih bezgavkah

N1: metastaze v regionalnih bezgavkah

M0: ni oddaljenih metastaz

M1: oddaljene metastaze

Stadij 0 – Tis, N0, M0

Stadij 1 – T1, N0, M0

Stadij 2 – T2/3, N0, M0

Stadij 3 – T4, N0, M0 ali T1-4, N1, M0

Stadij 4 – T1-4, N0-1, M1

Zdravljenje nemelanomskega raka

• Kirurgija: o Ekscizija rob 2-10 mm

o Mohova mikrografska krg (<5 % ponovitev, boljša)

• Radioterapija: primarni tumorji, naradikalno

odstranjeni, recidivi.

• Drugo:

Ablativne tehnike (tekoči dušik, laser),

lokalna terapija - kemoterapija (5-fluorouracil)

- imunoterapija (imiquimod)

Operacija in BCC

Neoperabilno Operabilno

1

4. 3.

*5-year cure rate for primary BCC

BCC in signalna pot Hedgehog

• Nenormalna aktivacija signalne poti Hedgehog ima pomembno vlogo v patogenezi in napredovanju BCC1,2

• Zaviralci signalne poti Hedgehog omogočajo novo možnost zdravljenja za bolnike z napredovalim BCC1

1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54

2. Teh MT, et al. Cancer Res 2005; 65: 8597-603

13 1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54

2. . Teh MT, et al. Cancer Res 2005; 65: 8597-603

Zdravljenje z vismodegibom

• 88 stara bolnica – 2 leti krvaveč tumor na nosu; ni primeren za operacijo

• Popolna regresija v 2 mesecih

• Prekinitev zdravljenja kot posledica mišičnih krčev; po prekinitvi zdravljenja so mišični krči izginili

1 mesec 5 mesecev Izhodišče

SPREMLJANJE BOLNIKOV • BCC

5 let na 6 mesecev, nato 1x letno

• SCC

- prva leta na 3–4 mesece, nato na pol leta, kasneje 1x

letno

Incidenca melanoma

• Leta 2013 je v Sloveniji zbolelo z melanomom 524

bolnikov

moški 274

ženske 250

Melanoma risk factors

EM, electromagnetic; IR, ionising radiation; PCBs, polychlorinated biphenyls

1. NCCN Guidelines® for Melanoma, Version 3.2015. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#melanoma Accessed March 2015.

2. National Cancer Institute. Genetics of Skin Cancer (PDG®). Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genetics/skin/HealthProfessional/page4, accessed August 2013

Number of naevi Dysplastic naevi

Phenotype: Poor tanning ability, fair

skin, blue eyes, blond/red hair, freckles

Family history of melanoma

Geographical location

Intermittent sun exposure

Childhood sun exposure

Sunburn

Tanning beds

Environmental factors Host factors

Melanoma

Exposure to arsenic, EM fields, PCBs, IR

and solvents

UV exposure

Immunosuppression

Previous melanoma

Molecular alterations in melanoma

GRB2

RAS

GDP

N-RAS*

GTP

PTEN

PI3K

AKT

TOR

p16 Cdk4

Cyclin D

F G F R

B-Raf*

MEK

ERK

ELK

MEK

ELK

ERK BCL2

Apaf1

50-65% 15%

SOS

25-50%

x

C-RAF

-KIT

Frequent loss

Overexpression

Sites for pathway

blockade

Loss of expression

Preprečevanje melanoma • Izogibanje soncu med 10. in 16. uro

• Senca

• Oblačila varujejo pred soncem

• Zaščitna sončna očala

• Sredstva z zaščitnimi faktorji

Samopregledovanje

ABCDE - Asimetrija

Simetrično: Asimetrično:

ABCDE - rob (border)

Pravilen: Nepravilen:

ABCDE – barva (color)

Enakomerna: Različna:

ABCDE – premer (diameter)

Normalen: Velik (>5mm):

ABCDE – evolucija

Melanom

Melanom

HISTOLOGIJA MM • Površinsko rastoč melanom – je najpogostejša vrsta

kožnega melanoma pri belcih (70%).

• Nodularni melanom – drugi najpogostejši (25%

bolnikov).

• Lentigo maligna melanom – redkejša oblika (< 5%

bolnikov). Starejši; mesta, ki so kronično

izpostavljena soncu.

• Akralni lentiginozni melanom – redek pri belcih (<

2% bolnikov) in najpogostejši pri črncih (40 – 60%

bolnikov); akralna mesta (podplat).

Zdravljenje • Način in vrsta zdravljenja sta odvisni od debeline

primarnega tumorja in razširitve bolezni.

• Pred pričetkom zdravljenja je potrebno opraviti

preiskave za zamejitev bolezni, saj je od tega

odvisen način zdravljenja.

• Patohistološki izvid je ključnega pomena za

planiranje nadaljnega zdravljenja.

Patohistološki izvid

Napovedni dejavniki

• Globina invazije (Breslow)

• Ulceracija

• Nivo (Clark)

• Mitoze

• Tip

• Vertikalna rast

• Limfocitna infiltracija

• Regresija

• Vaskularna invazija

• Satelitski infiltrati

Drugi klinično relevantni parametri

• Robovi

• Radialna rast

• Pigmentacija

• Perinevralna invazija

• Prisotnost nevusa

DOLOČITEV STADIJA

• Stadij določimo z: o Debelino in globino invazije primarne lezije

o Ulceracijo

o Razširitvijo na druge dele telesa (zasevki)

• Potrebni postopki o Excijziska biopsija in patohistološki pregled

o Biobsija verovalne bezgavke

o Ostale preiskave (kri, UZ, RTG pc)

AJCC - stadiji melanoma

Stadij T N M

0

I A

B

II A

B

C

Tis

T1a

T1b

T2a

T2b

T3a

T3b

T4a

T4b

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

AJCC –stadiji melanoma

Stadij T N M

IIIA

B

C

IV

T1-4a

T1-4a

T1-4b

T1-4b

T1-4a

T1-4a

T1-4a/b

T1-4b

T1-4b

vsi

vsi

N1a

N2a

N1a

N2a

N1b

N2b

N2c

N1b

N2b

N3

vse

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

M1

15- letno preživetje glede na debelino in

ulceracijo

PREŽIVETJE (LETA)

DE

LE

Ž P

RE

ŽIV

EL

IH

0 1 2 3 4 5 6 7 8

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

9 10 11 13 12 14 15

(1)

(2)

(3) (4)

(5)

(6)

(7)

(8) Thickness (mm) Ulceration # patients

(1) =<1.0 No 4510

(2) =<1.0 Yes 1380

(3) 1.1–2.0 No 3285

(4) 1.1–2.0 Yes 958

(5) 2.1–4.0 No 1717

(6) 2.1–4.0 Yes 1523

(7) >4.0 No 563

(8) >4.0 Yes 978

*Samo stadij I in II J Clin Oncol. 2001;16:3622-3634.

0 1 2 3 4 5 6 7 8

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Preživetje -leta

De

lež p

reživ

eli

h

9 10 11 13 12 14 15

Stadij I (n=9175)

Stadij II (n=5739)

Stadij III (n=1528)

Stadij IV (n=1158)

15-letno preživetje po stadijih

Reproduced with permission from Ba.

MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA

Stadij možnost zdravljenja

IA operacija - radikalna ekscizija

IB, IIA operacija - radikalna ekscizija, biopsija var. bezgavke

IIB, IIC operacija - radikalna ekscizija, biopsija var. bezgavke

imunoterapija - interferon 2b

IIIA, IIIB, IIIC operacija - radikalna ekscizija in radik.limfadenektomija

imunoterapija - interferon 2b radioterapija

IV operacija ali

sistemsko zdravljenje (kemoterapija, tarčna terapija, Imunoterapija) ali

radioterapija ali

dobro podporno zdravljenje

Melanom - kirurgija

• Primarna lezija

• Regionalne bezgavke

• In-transit metastaze

• Oddaljene metastaze (solitarne metastaze, ileus ...)

Primarna lezija - radikalna ekscizija

• Melanom in situ 5 mm

• Melanom < 1 mm 1 cm

• Melanom 1-4 mm 1-2 cm

• Melanom > 4 mm ≥2 cm

Biopsija varovalne bezgavke (SLN)

• Limfatični zasevki se

širijo skozi aferentne kanale.

• SLN je prva bezgavka v teh kanalih.

• SLN so imunosuprimirane. Dokazano je, da so mesto zgodnjega zasevanja.

Morton DL, et al. Ann Surg. 1999;230:453-465.

Images Courtesy of Kenneth Tanabe, M.D.

In transit metastaze

• Izolirana ekstremitetna perfuzija o Melfalan,TNF

o Tehnično zahtevna (EKC)

o Transfuzija krvi

• Izolirana ekstremitetna infuzija o Melfalan, D aktinomicin

o Tehnično enostavna (intervencijski radiolog)

o Ni transfuzije krvi

Zdravljenje z obsevanjem RT primarnega tumorja (izjemoma: lentigo maligna,

slabo stanje zmogljivosti, odklonitev op.,

kontraindikacije za op.)

Pooperativn RT (neradikalna operacija, številne

ponovitve, > 4 zajete lgl, premer > 3 cm,

preraščanje kapsule, področje glave in vratu)

Paliativno obsevanje – zmanjšanje težav

Sistemsko zdravljenje

• Adjuvantno zdravljenje - visokodozni interferon 2b

Značilno izboljša srednje preživetje brez ponovitve bolezni (1.72 leta vs 0.98 leta (P=.0023); 5-letno PBB:37% vs 26%)

Izboljša srednje celokupno preživetje (3.82 leta vs

2.78 leta (P=.0237), 5-letno CP: 46% vs 37%)

Sistemsko zdravljenje napredovale bolezni

• Kemoterapija z dakarabazinom (DTIC),

temozolomidom ali pa paclitakselom v kombinaciji s

preparati platine.

• Imunoterapija –

• ipilimumab (anti CTLA-4)

• tremelimumab (anti CTLA-4)

• pembrolizumab (anti PD-1)

• nivolumab (anti PD-1)

• anti PD-L1

PD-1 - “anti-programmed-death-receptor-1” PD-L1- „programmed-death-ligand-1“

CTLA-4 - cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4-receptor

Tumorska imunologija

Imunski odgovor na tumor – večstopenjski, ciklični process (“krog tumorske imunosti”)

1. korak: izločanje tumorskih antigenov (Ag)

2. korak: predstavitev Ag na dendritičnih in antigen predstavitvenih celicah (APC)

3. korak: aktivacija T celic

4. korak: transport do tumorja

5. korak: infiltracija tumorja 6. korak: prepoznava specifičnih Ag na tumorskih celicah

7. korak: uničenje tumorskih celic

(4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10

Tumorska imunologija

• S citokini in drugimi faktorji skrbno reguliran proces na vseh korakih

• Pri bolnikih z rakom krog na eni ali večih stopnjah ne deluje optimalno

• Cilj imunoterapije je obnoviti samozadosten krog imunosti, ki se bo lahko adaptiral na spremembe v tumorju, in ne bo prešel v generaliziran avtoimuni odgovor.

(4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10

Tumorska imunologija

• Najučinkovitejša imunoterapija bo upoštevala mesto, kjer je krog prekinjen in bo z ustrezno modifikacijo vzpostavila ravnovesje v imunskem odgovoru. (4)

• Za razvoj imunskega odgovora ključna vloga imunskih stikal (“immune check-point”) pri aktivaciji T celic (korak 3) in uničenju tumorja (korak 7). (2)

(2) Postow et al. J Clin Oncol 2015;33:1974-82; (4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10

Tumorske celice izražajo antigene, ki jih ni na

normalnih celicah

T celice so pomembne za razpoznavo in uničevanje

tumorskih celic

Tumorska celica lahko zaobide imunski sistem na

več načinov: • Izguba ekspresije antigenov

• Izločanje imunosupresivnih citokinov

• Rekrutiranje imunosupresivnih celic

• Izkoriščanje imunskih stikal kot so PD-1

PD-L1/PD-1 are involved in a range of complex

immune interactions

PD-1 PD-L1

B7.1 CD28

PD-1 PD-L2

TCR MHC I

B7.1 PD-L1

Tumour cell

CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL)

Tumour-associated fibroblast

Macrophage

IFN-R

Dendritic cell

PD-L1/PD-1 priming

and activation of T cells

Immune modulation

of Treg cells

Stromal PD-L1

modulation of T cells

IFN--mediated up-regulation

of tumour PD-L1

PD-L1/PD-1-mediated inhibition

of tumour cell killing

PD-L2/PD-1-mediated

inhibition of Th2 T cells

PD-L1 is expressed on a

range of cell types in the

immune system and

activation of PD-L1/PD-1

signalling can regulate

many functions

Chen, et al. 2012; Keir, et al. 2008 Merelli, et al. 2014; Pardoll, 2012

Th2 T cell

Treg cell

PD-L1/B7.1

immunosuppression

of T cells

Tumour-associated APCs

can regulate anti-tumour

T cell responses through the

PD-L1 pathway

IMUNSKA STIKALA

CD28

OX40

GITR

CD137

CD27

HVEM

CTLA-4

PD-1

TIM-3

BTLA

VISTA

LAG-3

T celični receptorji

Stimulatorna

stikala

Inhibitorna

stikala

T celična

stimulacija

Agonistična

protitelesa

Blokirajoča

protitelesa

CTLA-4 (“cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4”)

PD-1 (“programmed-death 1”)

• negativni modulator imunskega odgovora v zgodnjih fazah aktivacije imunskega odgovora

• Receptor izražen na na aktiviranih citotoksičnih T celicah in regulatornih T celicah

• Z vezavo na svoja liganda B7-1 in B7-2 na APC inhibira T celice

• Inhibitorji: ipilimumab, tremelimumab,

• negativni modulator imunskega odziva znotraj tkiv in tumorjev

• izražajo aktivirane citotoksične T celice, B celice, NK celice ter regulatorne T celice

• 2 liganda: PD-L1 ter PD-L2

• PD-L1 konstitutivno na makrofagih, pod vplivom vnetnih mediatorjev (IFN-γ,…) na drugih (zdravih) tkivih

• izražen na 20%-50% vseh humanih tumorjev

• lahko veže na B7-1 na aktiviranih limfocitih in dodatno zavira imunski odgovor

• PD-L2 se izraža na makrofagih, dendritičnih celicah in mastocitih

• vloga ni povsem jasna - zgodnja regulacija imunskega odgovora ?

(2) Postow et al. J Clin Oncol 2015;33:1974-82; (4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10; (5) Melero I. Nat Rev Cancer 2015;15:457-72; (6) Chen D. S. Clin Cancer Res 2012;18(24):7412-20; (7) Sunshine J. Curr Opin Pharmacol 2015;23:32-8

T cell

TCR

CTLA4

APC

MHC

CD28

B7

CTLA-4 blokira ko-stimulacijo:

Ni T-celične activnosti

Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4

Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008

T cell

TCR

CD28

CTLA4

APC

MHC B7

Ipilimumab blokira CTLA-4:

T-celična aktivnost

ipilimumab

T cell

TCR

APC

MHC

CD28

B7

ko-stimulacija preko CD28:

T-celične aktivacije

Imunoterapija v zdarvlejnju melanoma

• Anti CTLA 4 – ipilimumab

• Anti PD-1 : pembrolizumab, nivolumab

Sistemsko zdravljenje napredovale bolezni

• Pomen mutacije BRAF – inhibitor BRAF :

vemurafenib, darbafenib

• kombinacije BRAF in MEK inhibitorjav:

dabrafenib + tremetinib

vemurafenib+ kobimetinib

Melanoma cell-signalling pathways

The MAPK and PI3K pathways Ligand

Receptor tyrosine kinase

Cell membrane

Reed S. Cell cycle. In: DeVita VT et al. Cancer: principles & practice of oncology. 9th ed. Philadelphia; London: Lippincott-Raven 2011 p68–81

PI3K

PDK

PIP3

PTEN

AKT mTOR

mTOR mTOR

Raptor

Raptor

RAS NRAS

BRAF BRAF

P

P P

P

P

MEK MEK

ERK ERK

Cell proliferation

Cell survival

Mitosis

Migration

NRAS

RNA synthesis

Effector

proteins

Transcription factors Activation Translocation