Post on 14-Jul-2020
Prof. Dr. M. İlker YILMAZ
• İlk kez 1955 yılında Gasser tarafından bir çocukta tanımlanmış
• İlk yıllarda prognoz çok kötü
• Diyaliz ve etkin tedavi imkanlarının artmasıyla mortalite% 5’in altına çekilebilmiştir.
Tarihsel süreç
Tarihsel süreç
Vasküler hasarı
tetikleyenler
Exotoksin/endotoksin
Nöramidaz
Virüsler (HIV)
Antikorlar
İmmün kompleksler
İlaçlar
Konjenital predispozisyonlar
Anormal metalloproteaz
aktivitesi
Azalmış faktör H aktivitesi
Diğer kompleman regülatör
proteinlerin (DAF, CR1, CR2,
C4 bağlayan protein)
aktivitesinde azalma
Endotelyal hasar
Endotelyal antitrombotic
antikoagülan direncin kaybı
Lökosit aktivasyonu
Kompleman yolak
Artmış vasküler stres
Anormal vWF salglanması
fragmantasyon
Trombotik
mikroanjiyopati
Trombositopeni
Platelet <150.000Yada >%25 azalma
Mikroanjiopatik HemolizŞistositler ve/yada
Artmış LDH ve/yadaAzalmış Haptoglobin ve/yada
Azalmış Hemoglobin
Nörolojik semptomlar
Konfüzyon ve/yadaNöbet ve/yada
Diğer serebral anomaliler
Renal tutulumArtmış kreatinin ve/yada
Azalmış eGFR ve/yadaArtmış kan basıncı ve/yada
Anormal idrar analizi
Gastrointestinal semptomlarDiare +/- Kan ve/yada
Bulantı/Kusma ve/yadaAbdominal ağrı ve/yada
Gastroenterit
ADAMTS13 aktivitesi ve Shiga-toxin/EHEC test
< % 5 ADAMTS13 Aktivitesi > % 5 ADAMTS13 Aktivitesi Shiga-toxin/EHEC pozitif
VE
Aşağıdakilerden biri yada daha fazlası
TTP STEC-HUSaHUS
Sıklık
• Ölüm
• Diyaliz
• Kalıcı böbrek hasarı
Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859
aHUS’lü hastaların %79’u 3 yıl içinde
Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859
Mutasyon
Atipik HUS nedenleri
Kronik KomplemanAktivitesi
Kompleman aracılıTMA
İskemiİlerleyici organ
hasarıKompleman
aktivitesinin artışı
Kronik KomplemanAktivitesi
Kompleman aracılıTMA
İskemiİlerleyici organ
hasarıKompleman
aktivitesinin artışı
Kronik KomplemanAktivitesi
Kompleman aracılıTMA
İskemiİlerleyici organ
hasarıKompleman
aktivitesinin artışı
Kronik KomplemanAktivitesi
Kompleman aracılıTMA
İskemiİlerleyici organ
hasarıKompleman
aktivitesinin artışı
Kronik KomplemanAktivitesi
Kompleman aracılıTMA
İskemiİlerleyici organ
hasarıKompleman
aktivitesinin artışı
Klinik
Laboratuar
Laboratuar
Ayırıcı Tanı
Kötü Prognoz
J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400
• Konfüzyon
• Stroke
• Ensefalopati
• Nöbet
%48 Nörolojik Semptomlar
• Dispne
• Pulmoner Ödem
• Pulmoner Hemoraji
%46 PulmonerSemptomlar
• MI
• HT
• Diffüz Vaskülopati
%43 KardiyovaskülerSemptomlar
• Tromboz
%34 Böbrek dışı organlarda tromboz
• Kolit
• Gastroneterit
• Abdominal Ağrı
• Karaciğer nekrozisi
• Pankreatit
• Diare
• Bulantı/Kusma
%37 GastrointestinalSemptomlar
• Serum Kreatinin düzeyinde artış
• Ödem ve Malign HT
• Azalmış eGFR
• Proteinüri
%50’den fazla hastada SDBY’ne gidiş
Tedavi
Destek Tedavi
Plazma Tedavisi
Plazma Tedavisi
Plazma Tedavisi
Blood. 2006;108:1267-1279.
PE/PI yapılmasına rağmen 1 yıl içerisinde belirgin mortalite ve morbidite
Riedl M, Hofer J, Rosales A, et al. Initiale plasmatherapie beipatienten mit atypischem HUS: kein negative Vorhersagewertfür das outcome nach einem jahr. Klin Padiatr. 2011; 223-P03 -
aHUS’de PE/PI yapılmasına rağmen morbiditede azalma görülmedi (n=99)
İmmünosüpresif Tedavi
Eculizumab
aHUS - Ecu aHUS – Erken tedavi
aHUS – Erken tedavi- Ecu
Nefrologia 2013;33:27-45
Etkinlik
Monitorizasyon
• TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt
– Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular
ve semptomlar.
• TMA laboratuvar bulguları
– Trombositlerde azalma
– LDH artışı– Kreatinin artışı
Başlangıçta Artmış proksimal Kompleman
aktivitesi ve endotelaktivasyonu
Artmış Komplemanaktivitesine bağlı
Endotel hasarıKlinik TMAve iskemi
Eculizumab terminal kompleman aktivitesini tamamıyla bloke ederek inflamasyonu, trombozuve iskemiyi inhibe eder.
Artmış proksimalKomplemanaktivitesi ve
endotelaktivasyonu sürer
fakat hasar önlenir
Eculizumab
Başlangıçta Artmış proksimal
Komplemanaktivitesi ve
endotelaktivasyonu
Artmış Komplemanaktivitesine
bağlı Endotelhasarı
Klinik TMAve iskemi
Artmış proksimalKomplemanaktivitesi ve
endotelaktivasyonu sürer
Eculizumab’ın kesilmesi Komplaman aracılı TMA riskinde ve terminal kompleman aktivitesinin geri dönüşü ile sonuçlanır
Eculizumab
Transplantasyon
Transplantasyon
Eculizumab tedavisi alan, böbrek nakli geçirmiş 22
aHÜS hastasından:
– Profilaktik eculizumab tedavisi alan 8/9’unda
TMA gözlenmemiştir.
– 13 hastanın tümünde Eculizumab tedavisi nakil sonrası TMA’yı düzeltmiş
Am. J. Transplantation, 13:663-675, 2013.
Etkinlik
20 hastaYaş: 28 yaşPlt: 218.000eGFR: 28 ml/dk
Tanı ve tarama arasındaki median süre: 48 ayTMA event-free time: %80 (26.hafta) ve %85 (62. hafta)Hematolojik değerlerin normalizasyonu: %90 (26.hafta) ve %90 (62. hafta)Hastaların %100’ünde plazma tedavisi kesildi.
Etkinlik
17 hastaYaş 28 yaşPlt: 118.000eGFR: 19 ml/dk
Tanı ve tarama arasındaki median süre: 9 ayTMA event-free time: %88 (26.hafta) ve %88 (64. hafta)Platelet değerlerin normalizasyonu: %82 (26.hafta) ve %88 (64. hafta)eGFR’de artış (>15 ml/dk): %47 (26.hafta) ve %53 (64. hafta)Hematolojik değerlerin normalizasyonu: %76 (26.hafta) ve %88 (64. hafta)Hastaların %88’inde plazma tedavisi kesildi.
N Engl J Med. 2013;368:2169-2181.
Diyalizden çıkan hasta oranı
Licht C, Muus P, Legendre C, et al. 55th ASH Annual Meeting andExposition. December 7-10, 2013. New Orleans, LA. Abstract 2186
Uzun dönem tedavinin hematolojik ve renal sonuçları
Blood. 2007;110:4123-4128.
Trombotik olaylar
Transfüzyon Sayısı
Yaşam Kalitesi
• Erken dönemde başlatılan aHÜS tedavisi, daha etkin bir
renal korunma sağlamakta
• Böbrek transplantasyonu sonrası, erken dönemde tedavi
edilen aHÜS hastalarının renal greft fonksiyonları daha iyi
olmakta
• Eculizumab ortaya çıkmış olan irreversibl böbrek hasarı üzerinde etkili değildir
Erken dönemde tedavi
• Kronik, kontrolsüz kompleman aktivitesi ilerleyici bir endotel hasarı ve TMA riski
• Tekrarlayan endotel hasarından ortaya çıkan TMA lezyonları geri dönüşümsüz doku hasarını ilerleyici hale getirir.
• aHÜS’lü hastalarda TMA riski devam eder, öngörülemez ve yaşamı tehdit edicidir.
• Genetik testler prognostik değere sahiptir ancak tedavi kararını geciktirmemelidir.
• aHÜS’lü hastalarda TMA’nın engellenmesi greft sağ kalımını olumlu etkiliyebilir
Neler söyledim?
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER