Post on 29-Jun-2018
1
Pathophysiologie Pathophysiologie des des ischämischenischämischen SchlaganfallsSchlaganfalls
Prof.Dr.Christof KlötzschNeurologische Abteilungen Hegau-Klinikum Singen &
Kliniken Schmieder Allensbach
Schlaganfall
• Ca. 150.000 - 200.000 neue Schlaganfälle pro Jahr in Deutschland
• Dritthäufigste Todesursache !• 20% der Betroffenen sterben innerhalb der
ersten 4 Wochen (1/3 im ersten Jahr)• nur 1/3 wird wieder beruflich und privat voll
rehabilitiert• 1/3 bleibt schwer behindert und auf Hilfe
angewiesen
2
Verschiedene Formen des Schlaganfalls
Ischämischer Infarkt
80%
Verschiedene Formen des SchlaganfallsIntracerebrale Blutung
13%
Subarachnoidalblutung
5%
3
Verschiedene Formen des Schlaganfalls
Sinusvenenthrombose
1-2%
Makroangiopathie 30-40% der ischämischen Schlaganfälle
Atherosklerotisch Dissektion
4
modifiziert nach: Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657-71.
MakrophagenTissue factor
Fibrin
Aggregierte PlättchenBlutfluss
Atherothrombose und arterielle Embolien
Hämodynamische Infarkte< 5% der ischämischen Schlaganfälle
5
Nicht arteriosklerotische Gefäßerkrankungen
• Dissektion• Fibromuskuläre Dysplasie• Vaskulitis• Moya-Moya-Erkrankung• Sneddon-Syndrom• Morbus Winiwarter-Bürger Erkrankung• Migräne
Dissektion
• 2.6-2.9/100.000 Einwohner• ~ 20% der juvenilen Insulte !• ICA:VA 3:1• Prädisposition:
– Bagatelltraumen ???– Fibromuskuläre Dysplasie: 10-15%– Ehlers-Danlos-S., Marfan-S.
• Klinik: Kopf-/Halsschmerzen, Horner-S., Hirnnervenausfälle IX-XII
6
Fibromuskuläre Dysplasie
• „Gänsegurgelartige“ Einengung der Gefäße
• Frauen/Männer 3:1• Prävalenz: 1%• Nierenarterien 3x häufiger betroffen• auch Dissektionen und Aneurysmen
(20%)• Therapie: selten Angioplastie, TEA
wegen submandibulärer Aus-breitung selten möglich
Vaskulitis
• Erregerbedingt: Varizellazoster, Borrelien
• Riesenzellarteriitis: Takayasu
• Kollagenosen: sLE, Sjögren
• M.Wegener, Churg-Strauss, Panart.nodosa
• Vaskulitis bei M.Crohn bzw. Colitis ulcerosa
7
VaskulitisRiesenzellarteriitis „Takayasu-Arteriitis“
• Alter < 40 J., F >>M• 2.6/106 Einwohner• Kopfschmerzen, RR ↑,
Claudicatio brachialis• Subclavia-, Communis-,
Pulm.arterienstenosen, -verschlüsse
• Kortikosteroide(Cyclophosphamid, MTX)
Drogeninduzierte Hirninfarkte~ 5% der juvenilen Insulte
• Kokain bzw. Crack– Vasokonstriktion– Thrombozytenaggregation ↑, Thromboxan ↑– Vaskulitis
• Amphetamine bzw. Ecstasy– Vasokonstriktion– Vaskulitis
Sloan et al. Neurology 1998
8
Ursachen: Hypertonus, Diabetes
11
2233
4455
6677
88
Cerebrale Mikroangiopathie mit lakunären Infarkten30% der ischämischen Insulte
CADASILCerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mitsubkortikalen Infarkten und Leucencephalopathie
• Genlokus Chromosom 19 fast vollständige Penetranz
• Mittleres Erkrankungsalter• Lakunäre Syndrome,
vaskuläre Demenz, Pseudobulbärparalyse
• In 40% Migräne +/- Aura• MRT: Lakunen und
konfluierende Marklager-läsionen
9
LA
RA
Kardiale Emboliequellen 25-30% der ischämischen Insulte
Aortenplaque HerzklappenveränderungenWandthromben EndokarditisSpontanechos Persistierendes Foramen ovalePostinfarkt-Aneurysmen Vorhofseptumaneurysmen
Paradoxe Hirnembolie
• PFO-Prävalenz: 25%• PFO in 50-80% der
kryptogenen Insulte nachweisbar
• Risikofaktoren: Vorhofseptumaneurysma, großer Shunt, Shunt in Ruhe, Thromboseneigung
10
ThrombophilienThrombophilie Normal-
bevölkerung (%)Schlaganfall-patienten (%)
Faktor-V-LeidenMut. heterozygot
3-7 20
Faktor-V-LeidenMut. homozygot
0.02 3
Prothrombin-A-Mutation
1.2-2.3 4.6-7.1
AT-III-Mangel 0.02 1
Protein-C-Mangel 0.2 3
Protein-S-Mangel < 1 1-2
Faktor-VIII-Erhöhung *
5-10 >20
Fibrinogen (>5g/l)* ? 3-5
Sonstige Gerinnungsstörungen
• Thrombozytosen• Polyzythämie• Sichelzell-Erkrankung• HIT-II-Syndrom
11
Cerebraler Stoffwechsel
Hirngewicht entspricht 2% des Körper-gewichtesGehirn erhält 15% des HerzzeitvolumenGehirn verbraucht 20% des gesamten O2-BedarfesSubstratvorrat im Gehirn in Form von Glucose und Glykogen reicht für 1 min.
Energieumsatz des Gehirns
Tätigkeitsumsatz: Umsatz einer Zelle unter physiologischen BedingungenBereitschaftsumsatz:Umsatz zur Erhaltung der FunktionsbereitschaftErhaltungsumsatz:minimaler Umsatz zur Erhaltung der Zellstrukturen
12
„Time is Brain“
JCBFM 2000;20:1276-93.
0
10
20
30
40
min
CBF
(ml/1
00g/
min
)
300 9060 4120 5 6 24 48h
Membran-funktions-störung
Funktionsstörung
Normale Funktion Vitales Gewebe
Penumbra
InfarktEinzelzell-nekrosen
Energieträger im cerebralen Stoffwechsel
90% der Glucose werden oxidativ metabolisiert10% werden anaerob zu Pyruvat abgebautNur unter pathologischen Bedingungen werden auch Aminosäuren und Ketonkörper metabolisiert
13
Cerebrale Perfusion
Regulation der Hirndurchblutung folgt Ohmschen Gesetz:Cerebraler Blutfluss (CBF) = Perfusionsdruck (P)/Gefäßwiderstand (R)
Perfusionsdruck = Mittlerer Arterieller Druck (MAP) – intrakran.Druck (ICP)
Cerebrale Perfusion
Gefäßwiderstand R bestimmt durch:
Viskosität: durch Erythrozyten u. Eiweissbestandteile beeinflusst
Gefäßdurchmesser: 40% des Gefäß-widerstandes werden durch Arteriolen mit einem Durchmesser von 40-100µm bestimmt
14
Autoregulation der cerebralen Perfusion
Cerebrale Autoregulation = Hirndurchblutung bleibt in einem Bereich von 50-150 mmHg des arteriellen Mitteldrucks stabilaußerhalb dieser Grenzen erfolgt eine blutdruckpassive PerfusionBei Hypertonikern ist der Autoregulationsbereich nach oben verschoben
Cerebrale Autoregulation
15
pCO2 und cerebrale Perfusion
pCO2-Anstieg führt zu Vasodilation pCO2–Abfall zu löst Vasokonstriktion ausPhysiologischer Regulationsbereich liegt bei 25-60 mmHg pCO2
In diesem Bereich lineare Zunahme des CBF um 4% pro 1 mmHg pCO2-Anstieg
Penumbra („tissue at risk“)
Fokale cerebrale Ischämie zeichnet sich durch ein schwer perfusions-gestörtes Zentrum und einMinderperfundiertes, teilweise kollateralisiertes) Randgebiet (=Penumbra) aus.
16
Zytotoxisches Ödem
Ein Abfall der Hirndurchblutung unterhalb des Erhaltungsumsatzes führt zu einem Versagen der Ionenpumpen der ZellmembranEs kommt zu einem K-Ausstrom und Na/Ca-Einstrom in die Zelle sowie zu einemZytotoxischen (=intrazellulärem) ÖdemSpäter entwickelt sich auch ein vasogenesÖdem, dass im CT + KM nach wenigen Tagen an der girlandenartigen KM-Aufnahme erkennbar ist.
KernspintomographieMismatch-Konzept
MRA DWI PWIA.cerebri media verschlossen Hirngewebe irreversibel geschädigt Gestörte Gewebedurchblutung
17
Basistherapie
Stroke 1994;25:1901-14; Cerebrovasc Dis 1997;7:113-128.
Blutdrucksenkung bei RR > 200mmHg
Normoglykämie
Normothermie
Optimale Oxygenierung
Thrombose-Prophylaxe
Blutdruck
• Typischerweise in der Akutphase erhöht
• Aufgrund der gestörten Autoregulation erfolgt die Durchblutung in ischämischen Arealen weitgehend blutdruckpassiv
Jorgensen, Lancet 1994
18
Blutdruck in der Akutphase und Outcome
Cerebrovasc Dis 1994;4:204-10.
170
160
150
140
13020 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tage nach Einschluss
Blu
tdru
ck (m
mH
g)
70
60
40
20
040
Wochen nach EinschlussB
arth
el S
core
Blutdruck Outcome
8 12 16 20 24
50
30
10
PlazeboNimodipin 1 mg/hNimodipin 2 mg/h
Blutdruck
• Milde Hypertension anstreben 160-180/90-100 mmHg
• Antihypertensive Therapie, wenn RR > 200 sys. bzw. 110 mmHg dia.
• Urapidil (Ebrantil®) 10-50 mg i.v.• Clonidin (Catapresan®) 0.15 mg i.v.• Nitrendipin (Bayotensin®) sublingual
19
Reith et al. Lancet 1996; 347: 422-5
Bedeutung der Körpertemperatur beim akuten Schlaganfall
100
80
60
40
0
20
Schl
echt
es O
utco
me
(Tod
ode
r SSS
< 3
0)
Sehr schwer0-14 Punkte
Schwer15-29 Punkte
Moderat30-44 Punkte
Gering45-58 Punkte
Initialer Schweregrad des Schlaganfalls (SSS)
Fieber Normothermie
1°-Temperaturerhöhung verdoppelt Rateder schwer behinderten bzw.verstorbenen Pat.
Körpertemperatur
• Verzicht auf wärmende Decken• Aktive Kühlung • Paracetamol 500-1000mg• Cave Novamin (Novalgin®): Hypotension !• Antibiotische Therapie nicht aufschieben
20
Glucosestoffwechsel
• Diabetische Stoffwechsellage „entgleist“ häufig nach Hirninfarkt
• Hyperglykämien als auch Hypoglykämienverschlechtern das Outcome nach Hirninfarkt
• Altinsulin bei Bz > 200 mg/dl• Glucosegabe bei Bz < 100mg/dl
Jorgensen, Lancet 1994
Blutzucker (BZ) und Thrombolyse < 3h
Cerebrovasc Dis 2002;13:89-94.
31 Nicht-Diabetiker 17 normoglykämisch(BZ < 178 mg/dl; bzw. 9,9 mmol/l)14 hyperglykämisch(BZ > 178 mg/dl; bzw. 9,9 mmol/l)
NIHSS Tag 28 4,0 vs. 7,4 (p <0,05)
MRT-Infarktgrößenzunahme 27,1 vs. 39,9% (p<0,05)
Kein Unterschied Zeit bis BehandlungsbeginnZeit bis Rekanalisation
(HbA1c < 7%)
21
Sauerstoffsättigung
• Pulsoxymetrie einsetzen; SO2 95-100%• 2-4 l Sauerstoff über Nasensonde• Indikation zur Intubation:
– Ateminsuffizienz – schwere Schluckstörung – erhebliche Vigilanzminderung
Flüssigkeitsbilanz
• Vermeidung von Exsikkose und Überwässerung
• Kristalline Lösungen• Kolloidale Lösungen• ∅ Hämodilution !!
22
EKG-Monitoring
• Detektion von intermitt.Vorhofflimmern
• Erfassen sonstiger primärer oder sekundärer Rhythmusstörungen (Infarkte rechte Inselregion)
Cavallini et al., Stroke 2003; 34: 2599-2603
Vorteile des Monitoring auf der Stroke Unit
Detektion von Komplikationen bei 268 prospektiv untersuchten Patienten
23
Rel. Risikoreduktion für Tod u. Pflegebedürftigkeitdurch Behandlung auf einer Stroke Unit
The Stroke Unit Trialist Collaboration Cochrane Review 2000
Relative Risikoreduktion (%)-50 -40 -30 -20 -10 0
Männer
Frauen
< 75 Jahre
> 75 Jahre
leichter Schlaganfall
mittelschwerer Schlaganfall
schwerer Schlaganfall-42
-27
-16
-29
-23
-23
-34
Median Follow-up: 1 Jahr
Stroke Unit und Überleben
Stroke 1997;28:1861-66; Stroke 1998;29:58-62; Stroke 1999;30:1524-27.
Standard Stroke Unit Effekt
1 Monat 23 % 14 % - 9 %
6 Monate 31 % 24 % - 7 %
1 Jahr 37 % 31 % - 6 %
5 Jahre 71 % 59 % - 12 %
10 Jahre 87 % 76 % - 11 %
NNT: 10
24
ThrombolyseThrombolyse
Thrombolyse
• Zeitfenster 0-3 Stunden, sofern noch keine Frühzeichen eines Infarkt von mehr als 1/3 des MCA-Territorium. NNT= 7
• Zwischen 3-6 Stunden weniger effektiv und mit häufigeren Blutungen verbunden. NNT= 25
NINDS, ECASS 1+2, ATLANTIS
25
Effektivität der Thrombolyse und Dauer der Ischämie
OR/NNT kombinierter Endpunkt (mRS≤1, NIHSS ≤1, BI≥95)0–90 min: OR 2,8; NNT≈4 91-180 min: OR 1,5; NNT≈9181-270 min: OR 1,4; NNT≈21 271-360 min: OR 1,2; NNT≈45
Brott et al., submitted
Dauer Schlaganfall - Beginn bis Behandlung(onset to treatment time, OTT) (min)
Adj
ustie
rte O
dds
ratio
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
1,5
1,0
0,5
060 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
NINDSECASS I + IIATLANTIS
Therapie des Malignen Media-Infarktes mit der Hemikraniektomie
26
Therapie des Malignen Media-Infarktes mit der Hemikraniektomie
keine OP späte OP frühe OP
Zeitpunkt 39 h 21 h
Herniations-zeichen 75% 13%
Letalität 78 % 34,4% 16%
ICU (Tage) 12,6 13,3 7,4
StrokeStroke 1998;29:1888-1893.
Begrenzung sekundärer neuronaler Schäden
> 50 „Neuroprotektiva“ zeigten in 88 Studien
mit 20.000 Patienten - keinen signifikanten
Effekt oder aber - gravierende Neben-
wirkungen
Kidwell et al. Stroke 2001
27
Neuroprotektiva bisher nicht erfolgreich
Anti-inflammatorische Therapie– Cytokinhemmstoffe (z.B. IL-1-Rezeptor-Antagonisten)– Immunmodulatoren (z.B. Tacrolimus, Cyclosporin)
Neuroprotektive Therapie– Calciumantagonisten (z.B. Nimodipin)– Glutamat-Antagonisten
- NMDA-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Magnesium)- AMPA-Rezeptor-Antagonisten (z.B. ZK200775)- Glycin-Antagonisten (z.B. GV-150526A)
– GABA-Agonisten (z.B. Clomethiazol)– GABA-Analoga (z.B. Pirazetam)– Calcium-aktivierte Kalium-Kanal-Öffner (z.B. BMS-204352) – Adenosinagonisten (z.B. Acadesin, Propentofyllin, Pentoxifyllin) – 5-HT1A -Agonisten (z.B. Ipsapiron, BAY X 3702)– Wachstumsfaktoren (z.B. Trafermin)– Membran-Stabilisatoren (z.B. Citicholin)
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit