Paludisme pendant la grossesse

Epidémiologie

Paludisme et grossessePremières observations – Sri Lanka

• Wickramasuriya 1935

• Epidémie très étendue (500 000 personnes infectées)

• Taux de mortalité lié au paludisme doublé chez les femmes enceintes (13,1%) par rapport aux femmes non enceintes (6,5%)

• Chez les femmes infectées :

– 8,3% d’avortements

– 24,1% de mort-nés

– 54,5% de prématurés

Paludisme et grossessePremières observations – Afrique Noire

• Bruce-Chwatt (Nigeria) 1948 - 1950

• Série de 551 femmes enceintes

• 27,4% d’infections périphériques; 22,3% d’infections placentaires

• Aucun signe clinique de paludisme chez les mères infectées

• Un seul paludisme congénital asymptomatique

Caractéristiques de l’endémie palustre

• Transmission importante et constante d’une année à l’autre

• Acquisition précoce d’une immunité protectrice

• Localisation : essentiellement Afrique intertropicale

• Transmission faible, variable d’une année à l’autre

• Immunité non ou tardivement acquise

• Localisation : Asie du Sud-Est, Amérique du Sud

Paludisme stable Paludisme instable

Principales études réalisées depuis 1931

Paludisme stable Paludisme instable

Conséquences du paludisme pendant la grossesse

Paludisme stable

Paludisme instable

Mère Infection placentaire

+++ ++

Accès fébrile + +++

Anémie sévère ++ ++

Accès grave ou décès

- +

Nouveau-né Faible poids de naissance

+++ +++

Accès clinique - +

Avortement/mort-né

- ++

Conséquences plus marquées chez les primigestes en zone d’endémie stable

Anémie maternelle

• Définition:

– Anémie « modérée » : < 10 g Hb /dl

– Anémie sévère : < 7 g Hb /dl ( ou 8, selon auteurs)

• Fréquence :

– 1% à 10% d’anémie sévère en Afrique intertropicale (8 g/dl)

• Causes multifactorielles; liaison au paludisme difficile à évaluer

• Conséquences en santé publique :

– Contribuerait à 7% à 18% des faibles poids de naissance

– Et, pour certains auteurs, à 25% de la mortalité infantile?

Liaison anémie maternelle – infection palustre

Résultats d’essais de prévention du paludisme

Auteur, lieuPopulation d’étude (N)

Augmentation de

l’hématocrite (%)

Diminution de la proportion

d’anémies (OR)

1989Greenwood

Gambie

Primigestes

(117)

3.5

[0.7 ; 6.3]-

1992Cot

Cameroun

Primigestes

(172)

2.0

[0.4 ; 3.6]

0.59

[0.25 ; 1.36]

1999Shulman

Kenya

Primigestes

(1131)

-0.54

[0.40 ; 0.74]

Infection placentaire

• Définition:

– Présence d’hématies parasitées dans le placenta

– Détection sur apposition placentaire à l’accouchement

• Fréquence :

– Variable selon les zones : 10% à 34% selon intensité de la transmission (Afrique Noire)

• Transmission congénitale :

– Fréquence très variable (entre 0% et 30% des naissances en zone d’endémie)

– Asymptomatique en zone d’endémie stable

– Paludisme clinique en zone d’endémie instable

• Principale conséquence : diminution du poids de naissance

Relation infection placentaire – rang de gestation

Madagascar 1997-1998 (6 maternités; ~ 3500 accouchements)

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 >4

Endémie stable

Endémie instable

Prévalence placentaire (%)

Rang de gestation

Cot et al., TMIH 2003

Faible poids de naissance (FPN)

• Définition:

– Poids de naissance < 2500 g

– Associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité

• Fréquence :

– 10% à 15% des naissances en Afrique intertropicale

• Causes multifactorielles; 8% à 15% des FPN attribuables au paludisme

• Conséquences en santé publique :

– Responsable de 3% à 8% de la mortalité infantile?

– Soit 75 000 à 200 000 décès/an

Relation poids de naissance - rang de gestation Madagascar 1997-1998 (6 maternités; ~ 3500

accouchements)

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 >4

Endémie stable

Endémie instable

Prévalence de FPN (%)

Rang de gestation

Cot et al., TMIH 2003

Liaison poids de naissance – infection placentaire

Enquêtes observationnelles

Auteur, lieuInfections

placentaires

Infections placentaires primigestes

Diminution du poids de naiss. si infection

1956 Archibald, Nigeria

14,6% 20,2% 170 g

1968 Jelliffe, Ouganda 16,1% 21,6% 263 g

1983 McGregor, Gambie

26,8% 46,7% 173 g

1987 Cot, Burkina Faso

10,3% 16,8% 245 g

1991 Cot, Cameroun 30,4% 45,2% 148 g

Infection placentaire et susceptibilité au paludisme du nouveau-né

Cameroun 1997. Suivi de 160 nouveau-nés pendant 2 ans

Tanzanie 2005. Suivi de 398 nouveau-nés pendant 1 an

---- placentas infectés placentas non infectés

placentas infectés ---- placentas non infectés

Le Hesran et al., AJE 1997 Mutabingwa et al., PLoS Medicine 2005

0.25

0.50

0.75

1.00

0 6 12 18 24Months

Gabon 2002-4. Suivi de 527 nouveau-nés pendant 30 mois

---- placentas infectés placentas non infectés

Schwarz et al., Clin Infect Dis, 2008Schwarz et al., Clin Infect Dis, 2008

Paludisme associé à la grossesse

• Susceptibilité à l'infection – déterminée par le degré de prémunition acquis

auparavant

– dépend du degré de parité et de ses interactions avec le niveau de prémunition

– maximale chez la primipare

• Fréquence et sévérité des infections plus importantes pendant la grossesse qu'avant ou après celle-ci

Paludisme associé à la grossesse

Forte transmission• peu de signes cliniques• anémie maternelle sévère• petit poids de naissance• mortalité

néonatale/infantile

• primigravides

Faible transmission

• accès cliniques fréquents• anémie maternelle sévère• petit poids de naissance• mortalité

néonatale/infantile• avortement/

accouchement prématuré• toutes

Paludisme et VIH

* * 2005 2005 datadata

VIH et infection palustre pendant VIH et infection palustre pendant la grossesse (ter Kuile et al, 2004)la grossesse (ter Kuile et al, 2004)

VIH et infection palustre à VIH et infection palustre à l’accouchement (ter Kuile et al, l’accouchement (ter Kuile et al,

2004)2004)

VIH et paludisme placentaire (ter VIH et paludisme placentaire (ter Kuile et al, 2004)Kuile et al, 2004)

Physio-pathologie

Crocker, Placenta, 2004, 25:273

Pourquoi ?• Le placenta et la circulation utéro-placentaire sont

immunologiquement “malaria-naïves”• Immuno-modulation généralisée au cours de la

grossesse• Immuno-modulation placentaire hormonale• Augmentation de la réticulocytose• Augmentation de l’attractivité aux moustiques

Changements immunitaires au cours de la grossesse

• inversion de l'orientation des réponses cytokiniques de type 2

– IFN-, IL2, TNF- et TGF , et IL10 en régions endémiques

• IFN- associé à infection placentaire

• changements plus intenses au niveau du placenta, impliquant les LT plus que les monocytes

Pourquoi ?• Le placenta et la circulation utéro-placentaire sont

immunologiquement “malaria-naïves”• Immuno-modulation généralisée au cours de la grossesse• Immuno-modulation placentaire hormonale• Augmentation de la réticulocytose• Augmentation de l’attractivité aux moustiques

• Les parasites associés à la grossesse sont différents des autres

• Aucune de ces hypothèses n'explique:La plus grande susceptibilité des primigestesLa localisation des parasites dans le placenta

Cytoadhérence au syncytiotrophoblaste

1

10

100

1000

10000

anti

-IC

AM

1

1

10

100

1000

10000

CSA

1

10

100

1000

10000

no a

ddit

ive

non enceint

NDND

femme enceinte

Maubert, Par Immunol, 2000, 22:191

Parasites placentaires

• Le placenta n’exprime pas les récepteurs usuels de cytoadhérence

• Les parasites placentaires adhèrent au CSA

• Les ligands sont les Antigènes Variables de Surface (VSA), dont le principal est PfEMP1, un antigène variant codé par un gène var

Antigènes Variables de Surface

• chaque parasite possède 40-60 gènes var

• une seule copie est active à la fois, et code pour un variant particulier de PfEMP-1

• PfEMP-1 est exprimé sur la membrane du globule rouge

• PfEMP-1 est antigénique et impliqué dans la cytoadhérance

……………

Immunité spécifique de souche• la rencontre avec une souche procure une

protection (complète) contre cette souche, mais aucune protection contre les autres

• le parasite infectant n'est pas reconnu au cours d'un accès clinique, mais est reconnu au décours

• une immunité protectrice est atteinte lorsque l'ensemble du répertoire est connu

Trou dans le répertoire var (adapté de Lars Hviid)

Barrière physiologique

Immunité acquise

Paludisme gestationnel

CSA

Les parasites placentaires

• Expriment une seule séquence PfEMP1

• Conservation antigénique du ligand

• Des anticorps anti-VSA inhibent l'adhésion au CSA

Les Ac anti-VSA sont sexe- et parité-dépendant

les anticorps anti-VSA inhibent la cytoadhérence

Fried, Nature 1998, 395: 851

l'inhibition de l'adhérence est:• sexe- et parité-dépendant• non géographiquement restreinte

le récepteur d'adhésion est antigéniquement similaire dans diverses populations parasitaires

adhésion au CSA: facteur de risque depetit poids de naissance

Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2004, 190:2001

BW < 2500 gBW > 2500 g

L'antigène variant PfEMP1

Miller, Nature 2002, 415:674

Les protéines PfEMP1Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane

Protein 1

• adhésine de surface du globule rouge parasité

• antigène de surface accessible aux anticorps

• environ 60 gènes par génome

• une masse de 200 à 350 kDa

• 6 classes de DBL (Duffy Binding like domain)

• 3 classes de CIDR (Cystein-rich InterDomain Region)

• Polymorphisme, nombre variable de domaines

PfEMP-1

Liaison avec les knobs/

Séquestration facilitéeCD36/Récepteur

Endothélial majeur

ICAM-1

TMATS

TMATS

TMATS

PfEMP3

PfEMP3

PfEMP3

KAHRP

KAHRP

KAHRP

PfEMP3

RIFIN

CLAG

CSA

Thrombomodulin

Hyaluronic acid

CD36

ICAM-1

Fc receptor

Heparan sulfate

PECAM-1

Parasitized erythrocyte

Host cell

SURFIN

?

CR1

UPP

Tuikue Ndam & Deloron, J Biomed Biotechn, 2007

Smith, Mol Biochem Parasitol 2000, 110:293

Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites adhérant au CSA

Salanti, Mol Microbiol, 2003, 49:179

Var2CSA est sur-exprimé dans les parasites placentaires

Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2005, 192:331

Peripheral

PAM

parasites

Placental

PAM

parasites

1414

12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

Non PAM

parasites

NE

Var2CSA

Delt

a C

t

Expression de Var2CSA et adhésion au CSA sont liés

Var2CSA

Tuikue Ndam, J Inf Dis, 2005, 192:331

VAR2CSA est impliqué dans le paludisme de la femme enceinte

Salanti, J Exp Med, 2004, 192:331

Questions• Comment peut-il y avoir infection placentaire sans

parasite dans le sang périphérique?• Pourquoi les parasites se localisent-ils dans les

espaces intervilleux?• Des anticorps anti-adhésion seront-ils efficaces?• VAR2CSA est-il la cible vaccinale?• Pourquoi une susceptibilité à P. vivax?• Combien de récepteurs placentaires?

Traitement et prévention

Recommandations OMS pour contrôler le paludisme pendant la grossesse

1.Traitement préventif intermittent (TPI)

2.Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII)

3.Prise en charge du paludisme

à l’occasion des visites prénatales (éducation sanitaire)

1.Traitement préventif intermittent (TPI)

• Prévenir et contrôler efficacement le paludisme pendant la grossesse

• Hypothèse : toute femme enceinte dans une zone endémique à forte transmission palustre est infectée par le paludisme

• Recommande que chaque femme enceinte reçoive au moins 2 doses de traitement d'un antipaludéen efficace

• La sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est actuellement considérée comme le médicament le plus efficace pour le TPI

Le TPI avec la sulfadoxine-pyriméthamine (SP)

• Chaque comprimé de SP contient : – 500 mg de sulfadoxine,

– 25 mg de pyriméthamine

• Une dose unique = 3 comprimés pris en même temps, de préférence sous l'observation directe du soignant (DOT)

• Fansidar® est la marque la plus commune

Falcidin ®, Laridox ®, Maladox ®, Orodar ®

La SP est plus efficace que la chloroquine car augmentation de la chloroquinorésistance

Effet du traitement préventif intermittent avec la SP (Kenya 1998)

Prise en charge des cas

Traitement à la SP à deux

doses

Traitement à la SP

mensuel p

N=472 N=432 N=431

Hb moyenne 9,9 10,2 10,4 < 0,05

Parasitémie maternelle

27% 9% 7% 0,004

Parasitémie placentaire

27% 12% 9% < 0,001

FPN 14% 8% 8% 0,01

Source : Steketee 2001.

Conception Naissance20 3010

Semaines de gestation16

Vitesse de la croissance fœtale

Vitesse de la croissance fœtale

Source : OMS 2002.

Derniermois

Conception Naissance

20 3010

Semaines de gestation16

Vitesse de la croissance fœtale

Vitesse de la croissance fœtale

Apparition des mouvements

actifs du fœtus

Source : OMS 2002.

Derniermois

Conception Naissance20 3010

Semaines de gestation16

Justification de la programmation des doses de SP

Apparition des mouvements

actifs du fœtus

Source : OMS 2002.

Derniermois

Traitement

Vitesse de la croissance fœtale

Traitement

Problèmes clés concernant la programmation des doses

• Eviter la SP les 16 premières semaines de grossesse correspondant à la période de développement initial du fœtus

• Préférable d’éliminer les parasites du placenta pendant la période de croissance fœtale maximale

• Le TPI permet à la mère de lutter contre l'anémie en éliminant la parasitémie périphérique

Étapes pour fournir le TPI avec la SP

• Déterminer si les mouvements actifs du fœtus sont apparus

• Demander s'il y a eu des antécédents d'éruptions cutanées graves (srtt si co-infection HIV)

• Demander si la femme a utilisé de la SP au cours du mois précédent

• Donner 3 comprimés de SP

• Traitement par observation directe = DOT objectiver la prise du trt

Etapes pour fournir le TPI avec la SP

• Enregistrer la SP dans la fiche prénatale et le dossier clinique

• Dire à la patiente de revenir pour sa prochaine visite programmée ou plus tôt si elle se sent mal

• Demander si elle a eu des effets secondaires avec la dose précédente

• La 2nde dose doit être dispensée à au moins 4 semaines d’intervalle

Prévention du paludisme chez les femmes VIH+

2 stratégies de prévention

possibles (OMS 2004-2006)

cotrimoxazole TPIp-SP (CMX)

Prévention de la femme VIH+ / TPIp (1)

• OMS 2004 : au moins 3 doses de SP

– 3 doses pour avoir le même effet protecteur que 2 doses chez les femmes VIH- (Parise et al. 1998)

• Bénéfice de 3 doses et plus ?

– Confirmé sur infection placentaire (Filler et al. 2006)

– Non confirmé sur PPN, anémie et infection placentaire. Bénéfice suggéré chez les primigestes (Hamer et al. 2007)

• Administration « mensuelle » de la SP : suggérée pour des raisons de simplicité

Prévention de la femme VIH+ / TPIp (2)

• Discussion des recommandations de l’OMS

– Association avec d’autres moyens de prévention (MI)

– Tolérance

• Pas plus d’effets indésirables sous SP mensuelle (mais peu d’études et effectifs faibles)

• Risque de réaction cutanée sévère sous SP augmenté chez les sujets VIH+

– Applicabilité

Prévention de la femme VIH+ / CMX (1)

• En cas de prophylaxie par CMX– TPIp-SP non recommandé : risque accru de

réactions cutanées sévères (OMS 2006)

• Indication du CMX– Stade OMS 3 ou 4, CD4<200/mm3 (<350,

500/mm3, ou toutes les femmes) – Prise quotidienne, pendant toute la grossesse

• CMX comme prophylaxie anti-palustre– Efficacité démontrée chez enfants et adultes VIH+

(Thera et al. 2005)

Prévention de la femme VIH+ / CMX (2)

• Mais

– Efficacité du CMX chez la femme enceinte vis-à-vis du paludisme et de ses conséquences ?

– Tératogénicité ?

– Impact délétère sur issue de la grossesse (Forna et al. 2006) ?

– Possible majoration de l’anémie maternelle

– Sélection des parasites résistants au CMX et à la SP

• Pas de baisse d’efficacité de SP chez sujets sous CMX (Thera et al. 2005)

En cas de co-infection VIH-paludisme

• Si prophylaxie CMX non recommandée

– TPIp-SP recommandé– Nombre de doses ? A déterminer en terme

d’efficacité, tolérance et applicabilité

• Si prophylaxie CMX recommandée

– TPIp-SP non recommandé– CMX donné à visée anti-palustre– Quelle efficacité et quelle tolérance chez la

femme enceinte ?

2. Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII)

• Réduisent la transmission en empêchant physiquement les moustiques de se poser sur les personnes qui dorment

• Repoussent les moustiques venant en contact avec la moustiquaire et les tuent

• Tuent d'autres insectes (cafards, poux, tiques…)

• Devraient être fournies aux femmes enceintes le plus tôt possible au cours de la grossesse jusqu’en post-partum

MII : Impact sur la croissance fœtale et la durée de la gestation

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

G<3 G>4 G<3 G>4 G<3 G>4

contrôle

moustiquaires

% Prématuré RCIU1 Prématuré ou RCIU

Source : ter Kuile et al 1999.

Grossesse

Po

urc

en

tag

e

1RCIU: Retard de croissance intra-utérin

3. Prise en charge des cas : Efficacité des médicaments

• Le médicament de choix dépend du profil géographique, de la pharmacorésistance et des disponibilités locales :

– La quinine est le médicament de choix (1er trimestre, forme grave+++, résistance SP)

– La SP est souvent le choix suivant (éviter si possible au 1er trimestre)

– Dérivés de l’artémisinine ou amodiaquine

Traitement des patients symptomatiques

• Paludisme non compliqué

– Fournir le médicament de premier choix approuvé pour l'utilisation pendant la grossesse

– Traiter la fièvre avec des analgésiques

– Diagnostiquer et traiter l'anémie

– Fournir des liquides

• Paludisme compliqué

– Peser la patiente

– Administrer la quinine si poss en IV

– Traiter la fièvre (analgésiques, épongeage à l'eau tiède)

– Réhydrater selon les besoins

– Dépister l’anémie grave, l’hypoglycémie, l’insuffisance rénale grave et traiter selon le cas

– Orienter pour prise en charge du paludisme grave

Médicaments CI pendant la grossesse

• Tétracycline– Cause des anomalies au niveau du développement

musculaire et de la croissance osseuse, le développement dentaire, le cristallin/la cornée

• Doxycycline– Le risque de coloration des dents de lait – Passage dans le lait maternel

• Primaquine– Dépistage du déficit en glucose 6 phosphatase-

déhydrogénase (G6PD) indispensable

• Halofantrine– Pas d'études concluantes chez les femmes enceintes