Prevención del ictus en la FA no valvular: Nuevos anticoagulante orales

CHA2DS2-VASc SCORE

ICC: FEVI < 40% o ingreso por IC reciente.

Enf vascular: IM previo. Bypass previo. Arteriopatía periférica.

ÍNDICE

Ensayos clínicos.

Características farmacológicas.

Indicaciones aprobadas.

Aspectos prácticos:– Pautas posológicas y ajustes dosis.– Cambio de tratamiento entre diferentes

anticoagulantes.– Interpretación tests de coagulación.– Manejo hemorragias– Preparación para cirugia y procedimientos

invasivos.

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ENSAYOS CLÍNICOS

ENSAYOS CLINICOSRELY (2009)

ENSAYOS CLINICOSROCKET-AF (2011)

ENSAYOS CLINICOSARISTOTLE (2011)

ENSAYOS CLÍNICOS

Ensayo RELY ROCKET AF ARISTOTLE

Fármaco estudio (pacientes) D150 (6.015)D110 (6.076)

R20 (7.131)* A5 (9.120)**

Fármaco comparador W (6.022) W (7.133) W (9.081)

Diseño R, A R, DC R, DC

Variable 1º eficacia Ictus/ES Ictus/ES Ictus/ES

Mediana seguimiento (años) 2 1,9 1,8

Edad (media*/mediana**) 71,5* 73** 70**

Tiempo INR en rango (%) 64 57,8 66

CHADs2 (media) 2,1 3,5 2,1

*R15/d si CrCl 30-50 ml/min** A2,5/12h si 2 de los siguiente: CrCl 1,5, edad 80 a y peso 80kg

Fármaco Analisis % año W (% año)

P* RR NNT

D110/12h ITT 1,5 1,7 NS 0,9 -

D150/12h ITT 1,1 1,7 <0,001 0,66 167

R20/d PS** 1,7 2,4 0.02 0,7 200

R20/d ITT 2,1 2,4 NS 0,88 -

A5/12h ITT 1,3 1,6 0,01 0,79 333

*Valor de P de superioridad** Población de seguridad

ENSAYOS CLINICOSEficacia: ictus y ES

ENSAYOS CLINICOSSeguridad: sangrados mayores

Fármaco % año W (% año)

P RR NNT

D110/12h 2,7 3,4 0,003 0.8 154

D150/12h 3,1 3,4 NS 0,93 -

R20/d 3.6 3,4 NS 1,06 -

A5/12h 2,1 3,1 <0,001 0,68 101

Fármaco % año W (% año)

P RR NNT

D110/12h 0,2 0,7 <0.001 0,3 196

D150/12h 0,3 0,7 <0,001 0,4 227

R20/d 0,5 0,7 0,02 0,68 500

A5/12h 0,3 0,8 <0,001 0,4 213

Fármaco % año W (% año)

P RR NNT

D110/12h 1,1 1 NS 1,1 -

D150/12h 1,5 1 <0.001 1,5 -130

R20/d 3,2 2,2 <0,001 1.46 -100

A5/12h 0,8 0.9 NS 0,88 -

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

ENSAYOS CLINICOSSeguridad: sangrados mayores

HEMORRAGIA DIGESTIVA

Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.

Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.

Dabigatrán 110 mg c/12h:No inferior a Warfarina en eficacia.Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– No diferencias en h. gastrointestinales.

Dabigatrán 150 mg c/12h:Superior a Warfarina en eficacia (p < 0,001).No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– Aumento significativo en h. gastrointestinales.

Aumento significativo dispepsia (11%) ; aumento IMA (???).

CONCLUSIONES:Eficacia y Seguridad

Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.

Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.

Rivaroxaban 20 mg/d:No inferior a Warfarina en eficacia (por ITT); superior si se analiza «por protocolo durante el tratamiento».No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– Aumento significativo en h. gastrointestinales.

Apixabán 5mg/12hSuperior a Warfarina en eficacia (p = 0,01).Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– No diferencias en h. gastrointestinales.

CONCLUSIONES:Eficacia y Seguridad

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa

Biodisponibilidad oral 6% 80-100% >50%

Profármaco si no no

Fijación a proteínas plasmáticas 35% 94% 87%

Vida media (h) CrCl >80: 13hCrCl <30: 27h 5-9h 8-15h

Tmax (h) 2h 3h 3h

Eliminación renal 80% 33% forma activa33% forma inactiva 25%

Metabolismo sustrato gp-P sustrato gp-PMetab. Hepat CYP3A4

sustrato gp-PMetab. Hepat CYP3A4

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS NACO

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:INDICACIONES

Indicaciones:FA no valvular: fichas técnicas (~ CHADS2)

Recomendación uso preferente NACO: Alergia o intolerancia a los AVK.Antecente de AVC hemorrágico o riesgo elevado hemorragia intracraneal.Mal control de INR (< 60% en rango), asegurando cumplimiento.Seguimiento INR dificultoso.Pacientes que con INR correcto presenten complicacionestromboembólicas

(posteriormente aprobación de Dabigatrán en cardioversión)

INDICACIONES DE LOS NACO(Agencia Valenciana de Salud)

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:ASPECTOS PRÁCTICOS

Controlar cumplimiento terapéutico.Vigilar función renal.Vigilar aparición hemorragias y otros efectos adversosVigilar posibles interacciones farmacológicas.Preparar para intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

ASPECTOS PRÁCTICOSImportancia de un seguimiento cuidadoso

Presentaciones farmacéuticas:Dabigatrán (Pradaxa)®: 75 mg, 110 mg y 150 mg.Rivaroxabán (Xarelto)®: 10 mg, 15 mg y 20 mg.Apixabán (Eliquis)®: 2,5 mg y 5 mg.

Posología estándar:Dabigatrán 150 mg/12h.Rivaroxabán 20 mg/d.Apixabán 5 mg/12h.

Disminución dosis:Dabigatrán 110 mg/12h.Rivaroxabán 15 mg/d.Apixabán 2,5 mg/12h.

PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis

1. Alto riesgo hemorrágico: antecedentes de hemorragia intracraneal, digestiva, HAS-BLED 3, etc.

2. Edad 75-80 años.

3. Peso corporal 50 (dabigatrán).

4. Reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastrítis (dabigatrán)

5. Insuficiencia renal crónica.

PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis

CrCl> 50 ml/min

CrCl30-50 ml/min

CrCl15-30 ml/min

CrCl< 15 ml/min

Dabigatrán 150/12h 110/12h contraindicadoRivaroxabán 20/d 15/d contraindicado

Apixabán 5/12h 2,5/12h contraindicado

Dosificación NACO según aclaramiento creatinina

CrCl (ml/min) Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán> 80 ~ 13h ~ 5-8,5h 8-14,5h

50-80 ~ 15h ~ 8,5h 14,5h30-50 ~ 18h ~ 9h 17,5h< 30 > 27h > 9,5h 17,5h

Vida media de los NACO

PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis

Dabigatrán Rivaroxabán ApixabánAAS, clopidrogrel, AINEs

Su administración concomitante riego de sangrado digestivo

Verapamilo dosis interacción menor interacción menorAmiadorona dosis o = interacción menor interacción menorQuinidina dosis o = dosis o = interacción menorClaritromicina dosis o = dosis o = NDFluconazol ND dosis ND

5. Administración concomitante de ciertos fármacos. Inhibidores gp-P ( efecto NACO); inductores ( efecto NACO)Inhibidores CYP3A4 ( efecto rivaroxabán y apixabán); inductores ( efecto R. y A.)

PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis

1. Cualquier lesión o patología con riesgo sangrado mayor.

2. Antecedentes de hemorragia digestiva (deben evitarse dabigatrán 150/12h y Rivaroxabán 20/d).

3. Insuficiencia hepática moderada-grave.

4. CrCl < 30 ml/min (dabigatrán) y < 15 ml/min (rivaroxabán y apixabán).

5. Administración concomitantes de inductores o inhibidores potentes de gp-p y/o CYP3A4.

CONTRAINDICACIONES

Dabigatrán Rivaroxabán ApixabánHierba de S. Juan, fenitoina, carbamacepina, Rifampicina(a)

Contraindicados por marcadamente el efecto anticoagulante

Antimicóticos azólicos (ketoconazol, intraconazol, posaconazol)(b)

Contraindicados por marcadamente el efecto anticoagulante

Ciclosposrina A, tracolimus, droneradona(b)

Contraind.por marcadamente el

efecto AC

dosis ND

Inhibidores de proteasa de VIH (ritonavir)(b)

ND dosis o = Contraind.por marcadamente el

efecto AC

CONTRAINDICACIONES

(a) Inductores potentes de gp-P y/o CYP3A4 ( efecto NACO)(b) Inhibidores potentes de gp-P y/o CYP3A4 ( efecto NACO)

De HBPM a NACO: Iniciar el NACO a partir de las 12 h de la última dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 horas de la última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.

De NACO a HBPM: Comenzar la HBPM a las 12-24h de la última dosis de NACO (según función renal).

CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE DIFERENTES ANTICOAGULANTES

Los NACO no requiere monitorización rutinaria.En ciertas circunstancias puede ser conveniente valorar el estado de anticoagulación.Los diferentes tests no están estandarizados para el control de los NACO.

RIVAROXABÁN Y APIXABÁN (inhibidores del factor Xa):Alarga tanto el TTPA como el TP (QUICK). Pero estos tests no reflejanlos niveles circulantes del fármaco. Se está elaborando un INR ajustado a Rivaroxabán, ya que el actual está estandarizado paraAVK. Se han desarrollado y comercializado pruebas cromogénicas Anti-FXaespecíficas.Un TP (QUICK) normal excluiría la presencia de niveles significativosde Rivaroxabán.

INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN

DABIGATRÁN (inhibidor directo de la trombina):TTPA: sensibilidad intermedia; no linearidad.TT: excesiva sensibilidadTP (Quick): escasa sensibilidad.Se están desarrollando nuevos tests como el tiempo de Ecarina y el TT diluida.Un TTPA y un TT normales exluiría la presencia de niveles significativos de Dabigatrán.

INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN

Principios generales:Tener en cuenta:

Gravedad de la hemorragia.Riesgo tromboembólico.Función renal.

No se dispone de antídotos específicos.Solicitar hemostasia básica.Mantener una diuresis adecuada.

Hemorragia leve:(epistaxis, hematomas, hematuria….)Dependiendo de la gravedad suspender 1-2 dosis (o ninguna).

MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS

Hemorragia grave:Suspender el NACO.Medidas soporte estándar.Si han transcurrido < 2h desde la última dosis: carbón activado v.o.Medidas específicas:

PFCConcentrados de complejo protrombínico (Octaplex)® (dabigatrán ???)Factor VII activado (Novoseven)®Hemodiálisis o hemofiltración (solo útil con dabigatrán)

MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS

Extracciones dentarias únicasCataratas con anestesia tópicaEndoscopia digestiva sin biopsiaCateterismo arterial vía radialInyecciones i.m. o s.c. profundasCirugía menor cutáneaImplantación catéter centralParacentésisBiopsia nódulo mamario

ACTITUD

Dabigatrán y Apixabán: Omitir únicamente la dosis de la mañana en que vaya a hacerse el proce-dimiento. Tomar dabigatrán esa misma noche.Rivaroxabán: no es necesario omitir ninguna dosis (si la toma es nocturna)

Lo importante es realizar los proce-dimientos fuera del punto máximo de concentración, es decir, a partir de las 12-18h desde la última toma del NACO

Nota:CrCl > 30 ml/min

PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS

RIESGO SANGRADO BAJO

Extracciones dentarias múltiples, implantes dentarios y curetajesEndoscopia digestiva con biopsiaCateterismo arterial vía femoralImplantación marcapasos (MP)Biopsia próstataToracocentesis y broncoscopiaArtroscopia terapéuticaLegrado uterinoPolipectomía (pólipos de < 20 mm de base)

PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS

RIESGO SANGRADO MODERADO

RIESGO SANGRADO ALTO

Biopsia hepática o renalPolipectomía (pólipos de > 20 mm de base)CPRECataratas (anestesia retrobulbar), desprendimiento retinaCualquier cirugía mayor: abdominal, urológica, traumatológica, ginecológica, etc.Punción lumbar. Anestesia neuroaxial

CrCl (ml/min) R. Sangrado moderado R. Sangrado altoDabigatrán

> 80 ~ 24h ~ 48h50-80 ~ 36h ~ 2-3d30-50 ~ 48 ~ 3-4d< 30 3-5d > 5d

Rivaroxabán

> 50 ~ 24h ~ 36-48h30-50 ~ 36h ~ 3d< 30 ~ 48h ~ 4d

Apixabán

> 50 ~ 24h ~ 48h30-50 ~ 36h ~ 3d< 30 ~ 48h ~ 4d

PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS

TIEMPO QUE DEBE TRANSCURRIR ENTRE LA ULTIMATOMA DEL NACO Y LA REALIZACIÓN DEL PROCEDIMIENTO