Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 1

Chimiothérapie adjuvante

(Chimiothérapie néo-adjuvante)

Chimiothérapie en situation métastatique 1ère ligne 2nde ligne: des drogues actives ?

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 2

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 3

STS – Adjuvant CT EORTC 62931

C h art T it le

Radiotherapyif indicated

No adjuvantchem otherapy

Radiotherapyif indicated

DOXORUBICIN 75 m g/m 2 d1IFOSFAM IDE 5 g/m 2 d1G-CSF 3 ug/kg d3 to 13

q 3 w ks

R andom ization

Soft tissue sarcom a(H istologically proven)

Definitive surgery

(years)0 2 4 6 8 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Observation Adjuvant

Overall survival

Observation 69% [95% CI 61, 75]CT 64% [95% CI 56, 71]

Overall Logrank test: p=0.891

(years)0 2 4 6 8 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Observation Adjuvant

Relapse free survival

Observation 53% [95% CI 46, 61]

Chemotherapy 51% [95% CI 43, 59]]

Overall Logrank test: p=0.387

n 351 en 9 ans (2/95- 12/03)

Woll. ASCO (2007); Abstract 10008Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 4

1568 patients dans 14 essais entre 1973 et 1990 Chimio à base de doxorubicine

Tierney. Lancet (1997); 350: 1647-54.Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 5

• Analyse en sous groupes: bénéfice à 10 ans de 7%

(p=0.029) • pour les sarcomes des membres • de haut grade • et de grande taille.

Tierney. Lancet (1997); 350: 1647-54.Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 6

Pas de bénéfice en terme de Survie Globale Mis en évidence dans les études de phase III Mis en évidence par les méta-analyses

Identification de sous-groupes de patients tirant bénéfice ?

Autres traitements que Doxo +/Ifosfamide

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 7

La première ligne: désescalade thérapeutique ?

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 8

Consolidation with high dose chemotherapy for responding

patients to standard chemotherapy in advanced,

metastatic soft tissue sarcoma (STS).

A randomized trial fromFNCLCC – French Sarcoma Group B.N. Bui, C. Chevreau, N. Penel, JO. Bay, JM. Coindre,

S. Mathoulin-Pelissier, I. Ray-Coquard, A. Italiano, J. Genève, JY. Blay,

PALSAR02 Clinical Trial Group

Institut Bergonié, Bordeaux, France ; Institut Claudius Regaud, Toulouse, France ;Centre Oscar Lambret, Lille, France ; Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand, France ;

Centre Léon Bérard, Lyon, France ; FNCLCC, Paris, France

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 9

Pre inclusion↓

4 courses of MAID (d1-d21)Randomisation

↓

RandomisationIf CR,PR, MR/SD with complete surgical removal

↓ ↓

2MAID 1 MAIDHDCT (MICE)

+ PBSCT

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 10

Months 0 12 24 36 48 60 72

Maid

At risk 45 27 18 12 8 4 2

cumul.events 0 9 15 19 19 19 20

Mice

At risk 40 24 16 6 2 1 1

cumul. events 0 9 14 20 20 20 20

Overall survivalOverall survivalIntent to treat analysisIntent to treat analysis

PALSAR2PALSAR2____________________________________

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0P

rob

ab

ility

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months

Log-rank p=0.625HR=1.16 IC95% [0.62-2.17]Maid

Mice

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0P

rob

ab

ility

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0P

rob

ab

ility

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months

Log-rank p=0.625HR=1.16 IC95% [0.62-2.17]Maid

Mice

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 11

Mono- versus poly-CTMono- versus poly-CT

Auteurs Régimes n RR Survie

Schoenfeld A/AVC/AdVC 200 A = 27 % (p = 0.03) NSMuss A/AC 104 NS NSOmura A/AD 146 NS NSBorden A/AD 186 AD = 30 % (p = 0.02) NSLerner A/AD 66 AD : 44 % (leiomyo S)NSSantoro A/AI/CYVADIC 449 NS NSBorden A/AVd 295 NS NSEdmonson A/AI/APM 262 AI = 34 % (p = 0.03) NSAntman AD/MAID 340 MAID : 32 % (p = 0.002) NS

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 12

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 13

Monothérapie PolychimioDoxorubicine: 8-30% AI, MAIDIfosfamide: 6-45% 30-50%

ORORPDPD

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 14

Stratégie globale ?Stratégie globale ?

Maladie locale

Chirurgie et radiothérapie

Contrôle (40-50%)

Métastases (50%-60%)

Ligne 1 Doxorubicine Ifosfamide Associations

Ligne 3 ? ? ? ? ? ?

Ligne 2 Ifosfamide Doxorubicine ? ? Chirurgie (10%)

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Métastases potentiellement résécables ? Polychimiothérapie (doxo-Ifo) Puis chirurgie des méta.

Autres situations Monochimiothérapie Plutôt Doxorubicine 75 mg/m²/3 sem.

Eurocancer, 22 Juin 2011 16

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 17

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 18

Une centaine d’études publiées 5 seulement randomisées

Focus sur les études randomiséesDans l’ordre chronologique

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 19

Ifosfamide 5 g/m²/3 sem

Ifosfamide3 x 3 g/m²/3 sem

p

n 36Toutes histologies

40Toutes histologies

-

AnthracyclinesIfosfamide

100%0%

100%0%

-

PFR3 ≈ 30% ≈ 65% -

PFS 1.5 mois 3.7 mois -

OS 11 mois 9 mois -

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 20

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 21

Rationnel Quel traitement au-delà de la

doxorubicine et l’ifosfamide ? Pas de traitement consensuel

Investigated treatments Subtypes n. 3-

month PFR %

6-month PFR %

YondelisYovine, et al. JCO 2004

all 54 40 24

YondelisGarcia-Carbonero, et al. JCO 2004

all 36 47 22

YondelisLe Cesne, et al. JCO 2005

all 99 52 29

Yondelis 1,5 mg/m²/3sem

Yondelis 0.53 mg/m² J1, J7, J15/28

p

n 136Lipo/léiomyo

134Lipo/Léiomyo

-

AnthracyclinesIfosfamide

100%100%

100%100%

-

PFR3 53% 45% 0.032

PFS 4.2 mois 2.5 mois 0.004

OS 14 mois 12 mois -

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 22

Gemcitabine 1800 mg/m²DTIC 500 mg/m² J1=J15

DTIC 1200 mg/m²/3 sem

p

n 57 52

AnthracyclinesIfosfamide

98%73%

PFR3 56% 37% 0.001

PFS 4.2 mois 2.0 mois 0.005

OS 16.8 mois 8.2 mois 0.014

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 23

Résultats contradictoires du Gemzar seul ® ou G+D

1 essai randomisé G versus G+D mais 1ère et 2ème ligne (Maki et al.)

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 24

Investigated treatments Subtypes n. 3-month PFR %

6-month PFR %

G + D (Losa et al. CCP 2007) Uterus L 51 72% 51%

G (Spath-Shwalbe et al. CCP 2007)

All 18 ? 5%

G (Ferraresi et al. CCP 2008) All 32 ? 3%

G (Look et al. Gynecol Oncol 2004)

Uterus L 42 38% ?

G (Merimsky et al. CCP 2000) All 8 25% 22%

G (Spath-Shwalbe et al. Anticancer Drug 2000)

All 15 46% 18%

G 1000 mg/m² J1,8,15J1=J28

G 900 mg/m² J1 et J8D 100 mg/m² J8 J1=J21

p

n 44Exclusivement LMS

46Exclusivement LMS

AnthracyclinesIfosfamide

82%0 % ?

PFR3 60% 60% NS

PFS 6 mois 4 mois NS

OS 18 mois 17 mois NS

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 25

Pazopanib: rationnel

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 26

Investigated treatments

Subtypes

n. 3-month PFR %

6-month PFR %

PazopanibSleijfer et al. J Clin Oncol 2009

Lipo 19 26% 5%

PazopanibSleijfer et al. J Clin Oncol 2009

LMS 42 44% 33%

PazopanibSleijfer et al. J Clin Oncol 2009

Syno 39 48% 33%

PazopanibSleijfer et al. J Clin Oncol 2009

Autres 43 42% 25%

Pazopanib Placebo p

n 240Tous sauf

120Tous sauf Lipo

AnthracyclinesIfosfamide

98%66%

98%75%

PFR3 54% 27% 0.01

PFS 5.0 mois 1.8 mois 0.01

OS 12 mois 11 mois NS

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 27

Protocoles avec efficacité après doxorubicine (PFS/OS)

Ifosfamide 9 g/m²Ifosfamide 5 g/m²

4.2/9.01.5/11.0

De manière discutable (1 essai + sur 6) Gemcitabine (LMS) (idem à G+D) 4.2/14.0

Protocoles avec efficacité après doxo et Ifo (PFS/OS)

Gemcitabine + DTIC (sup à DTIC) 4.2/17.0

Yondelis 1.5 mg/m²/3 sem (sup à Yondelis hebdo) 4.2/12.0

Pazopanib (sup à placebo) 5.0/12.0

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 28

Situation Suggestions Niveau

Après Doxo toutes histo

Ifosfamide ++

Après Doxo pour LMS Gemcitabine ? +

Après Doxo et Ifo toutes histo

Yondelis ® selon AMM

+++

Gemcitabine-DTIC ?

+

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 29

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 30

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 31

RRePS NetSarc

Centres experts Institut Bergonié Institut G RoussyCentre Léon Bérard

Institut Bergonié Institut G RoussyCentre Léon Bérard

Centres de compétence missionnés

- Centre Oscar Lambret Hôpital de la TimoneCurie-CochinCHU Nantes

Centres de compétence

Une vingtaine Une Vingtaine

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 32

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 33

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 34

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 35

Bilan au 01 mai 2012 (depuis 01/01/2010)

Patients 14822

RRePS 8705

NetSarc 9129

RCP 17863

Chimiothérapie adjuvante: pas standard Chimio 1ère ligne

Monothérapie par Doxorubicine Sauf pts avec méta résécables: Doxo-Ifo puis chirurgie

Ifosfamide : drogue incontournable après doxo Au-delà Doxo et Ifo: peu de drogues actives

Yondelis ® Associations à base de Gemcitabine ? Voir la position à venir du Pazopanib

Favoriser l’inclusion dans les essais thérapeutiques

Eurocancer, 22 Juin 2011 36