Post on 01-Feb-2016
description
NEURODEGENERACJE (Ważniejsze przykłady)
• Choroba Alzheimera
• Choroba Parkinsona (PD)
• Choroba rozsianych ciałek Lewiego (DLBD)
• Grupa otępień czołowo-skroniowych (FTD)
• Stwardnienie boczne zanikowe (ALS)
• Choroba Huntigtona (HD)
• Zanik wieloukładowy (MSA)
Otępienia Neurdegeneracje
Wspólnym mianownikiem neurodegeneracji są depozyty różnych białek
czy te agregacje są per se patologiczne?
Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby.
Agregacje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek.
Agregacje występują u osób bezobjawowych (z reguły ilość agregacji wzrasta wraz ze starzeniem się)
Ważne pojęcia kliniczno-patol.
• Otępienie– Otępienie typu AD– Otępienie czołowo-skroniowe
• Szczególne postacie zaburzeń motorycznych:– Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)– Objawy uszkodzenia motoneuronu (GMN, DMN)– Porażenie rzekomoopuszkowe– Ataksja (niezborność)
Najczęstsze przyczyny otępienia
• AD 38%• AD+ naczyniopochodne 29%• DLBD 13%• FTD 9%• Pozostałe (w tym czyste naczyniowe) 11%
OTĘPIENIE (DSM-IV)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
• Zaburzenia pamięci – Plus przynajmniej jedno z następujacych zaburzeń:
• Afazja• Apraksja• Agnozja• Zaburzenia funkcji egzekutywnych• Zaburznia musza powodować wykonyanie zawodu lub
funkcjonowanie społeczne• Jeśli nie, można rozpoznać– ŁAGODNE ZABURZENIA
KOGNITYWNE
OTĘPIENIE TYPUALZHEIMEROWSKIEGO
• Początek trudno zauważalny, przebieg postępujący• Upośledzenie pamięci świeżej• Zaburzenia funkcji językowych• Nieporadność w obsłudze urządzeń itp..• Nierozpoznawanie nawet bliskich osób (forma agnozji) oraz
własnej choroby i związanych z nią poznawczych deficytów.• Objawy psychotyczne: halucynacje, podejrzenia o bycie
okradanym, urojenia obecności róznych osób w mieszkaniu,• Depresja (ale nie w daleko zaawansowanej fazie) • Zanurzenia behawioralne: agresja, chęć wędrowania,
pobudzenie, nietrzymanie moczu
OTĘPIENIE CZOŁOWO-SKRONIOWE
• Podstępny początek i stopniowy powolny przebieg• Apatia („odrętwienie”), utrata dbałości o wygląd, utrata
empatii, zaburzenie „wglądu” (świadomości choroby)• Dyzinhibicja
- „niewłaściwe” słownictwo i/lub zachowania• Nadmierna aktywność oralna (palenie, picie, jedzenie)• Zachowania stereotypowe i rytualne, „mental rigidity”• Stany depresyjne, lęk, labilność emocji i zaburzenia
rozpoznawania emocji u innych („serce z kamienia”).• Zaburzenia funkcji „egzekutywnych” (planowania czynności)
Zespół parkinsonowski (parkinsonizm)
• Hypo/akinezja• Sztywność• Ruchy mimowolne
Uszkodzenia motoneuronu
• GMN (kora ruchowa+, zesp piramidowy) - – Osłabienie siły mięśniowej– Spastyczność– Wygórowanie odruchów– Osłabienie odruchów brzusznych– Odruchy patologiczne (Babiński)
• DMN (jądra ruchowe pnia, rogi przednie)– Osłabienie i zanik neurogenny mięśni szkieletowych– Osłabienie/brak odr.ścięgnistych– fascykulacje
Porażenie rzekomoopuszkowe
• Obustronne uszkodzenie dróg korowo-jądrowych np. Naczyniowe, PSP, MS, ALS.– (nie ma zaniku mięśni!)
• Dysfagia• Dysartria (mowa wolna niewyraźna)• Wygórowanie odruchów: żuchwowego,
podniebiennego• Labilność emocjonalna• Odruchy patologiczne
Ataksja (niezborność)• Móżdżkowa
– Niestabilnośc postawy– Kontrola wzrokowa nie działa (tzw. ujemna próba
Romberga)– Dysmetria– Drżenie zamiarowe– Dys/adiadochokineza– Mowa skandowana
• Tylnosznurowa (sensoryczna – uszkodzenie propriocepcji)– Zaburzenia koordynacji ruchu niwelowane pod kontrola
wzroku (pozytywna próba Romberga)
AGING ALZHEIMER
DEMENTIA
AGING, DEMENTIA, ALZHEIMER…
Starzejący się mózg• Zmiany mikroskopowe
• Z wyjątkiem substantia nigra pars compacta and CA1 sektor i subiculum (?) nie ma wyraźnego ubytku neuronów
• Wzrost liczby sferoidów • Zmniejszenie gęstości synaps• Wzrost lipofuscyny• Wzrost liczby astrocytów i GFAP• Wzrost liczby ciał skrobiowatych (polyglucosan bodies)• Aktywacja microgleju• Ubiquitin-dodatnie ziarniste struktury w s.białej
(oligodendroglej)• Patologia naczyniowa-okołonaczyniowa
ŁAGODNE ZABURZENIA KOGNITYWNEMILD COGNITIVE IMPAIRMENT:
AN INTERMEDIARY STATE BETWEEN NORMAL AGING AND DEMENTIA
NORMAL AGING
DEMENTIA/ALZHEIMER
MILDCOGNITIVE
IMPAIRMENT
Przyczyny otępienia• Choroby neurodegeneracyjne (Ch Alzheimera)
• Choroby naczyniowe– Multi-infarct dementia, Binswanger’s disease– Angiopatie amyloidowe
• Schorzenia infekcyjne-zapalne, immunologiczne• Neurosyfilis, AIDS, PML
– Choroby prionowe– Sclerosis multiplex
• Schorzenia metaboliczne i intoksykacje– Alkoholizm, przewlekłe zatrucia lekami– Deficyty B12, kwasu foliowego, pellagra, – Encefalopatia wątrobowa, niedoczynność tarczycy– Inne (nowotwory, pourazowe)
Choroba Alzheimera
• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wtedy wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)
• Jest amyloidozą z uwagi na gromadzenie białka Aβ w blaszkach starczych (neurytycznych)
• Jest też tauopatią z uwagi na NFT
Dwie drogi przemiany prekursora (amyloid precursor protein) APP I. „Droga nieamyloidogenna” proteololizy APP – α-sekretazaII. „Droga amyloidogenna” endoproteolizy APP -sekretaza i -sekretaza
(właściwosci -sekretazy decydują o różnych wariantach A )
From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677
Amyloidogenne peptydy: A42 i A43. Peptyd A kończący się na reszcie 40 (A40) stanowi 90% wydzielanych peptydów A i jest prawidłowym i nieamyloidogennym produktem komórkowym – (rola nieznana).
Za tworzenie różnych wariantów białka A (A42 i A43) odpowiedzialne są RÓŻNE farmakologicznie -sekretazy.
From Martin Citron NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOL 5 | 2004 | 677
Brain amyloidoses:
APP (Glenner and Wonga 1984) AD. HCHWA-D (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-D, Down s., amyloid angiopathy
PrP (CJD, GSS, Kuru, FFI)
Cystatin C (HCHWA-1 Island type)
transthyretin (variant) Familial cerebral amyloidosis- Hungarian Type
other mutations of transthyretin:inherited neuropathies
(familial amyloid polineuropathies – HSAN hereditary sensory and autonomic neuropathy
In vivo assesment of amyloid load of the In vivo assesment of amyloid load of the brainbrain
11C-PIB uptake (compound combining with amyloid – used in PET) correlates with volumetrically assessed brains in patients with mildly and moderately advanced AD Hilary A. Archer, et al. Ann Neurol 2006;60:145–14711C-PIB PET uptake in MCI was intermediate as compared with AD patients and healthy controls (see picture)Forsberg A et al. Neurobiol Aging. 2007
Czynniki genetyczne w chorobie Alzheimera
Czynnik Chr. Gen Dziedzi-czenie
Uwagi
APP 21 Białko prekursorowe amyloidu
AD Wczesne objawy ch.A
PS1 14 Presenillina 1 AD j.w.
PS2 1 Presenilina 2 AD j.w.
Apo E 19 Apolipoproteina E(gen APOE)
Haplotypε2, ε3, ε4 allele
Podatność na Ch.A
UBQLN1 9 Ubiquilin 1 SNP Tylko przypadki rodzinne
Trisomia 21 21 Białko prekursorowe amyloidu
Triploidia Patolog. zmiany Ch.A niemal u wszystkich dorosłych z zesp. Downa
Nośnicy 2 alleli 4 mają 10-30x większe ryzyko AD
Częstość genotypów ApoE u ludzi
Allele ε2 ε3 ε4
ε2 ~1–2% ~15% ~1–2%
ε3 ~55% ~25%
ε4 ~1–2%
Predyspozycja do ch.A czy efekt „rezerwy kognitywnej” (?)
• Badania nad „zawartością intelektualną” („idea density”, „linguistic density”) (stopień złożoności, motoryka narracji, płynność wypowiedzi) znamiennym statystycznie czynnikiem predykcyjnym ch.A. w tzw. „nun study”
• David Snowdon Unw. Minnesota-Kentucky (80-te – obecnie): porównanie analizy wypowiedzi pisemnych zakonnic w okresie „nowicjatu” (w wieku ok. 22 r.ż.) z wystąpieniem objawów ch.A w okresie starości
• Spośród 14/(93objętych badaniem) zakonnic które zmarły w podeszłym wieku 7/14 wykazało cechy ch.A a jednocześnie „niską zawartość intelektualną tekstu”. Żadna z grupy „wysokiej zawartości intelektualnej” (pozostałe 7/14) nie zapadła na ch.A
Choroba Parkinsona
• Głównie sporadyczna ale może być rodzinna (wcześniejsze wystąpienie, szybszy przebieg)
• Osiowe objawy: hypokinezja, sztywność ruchy mimowolne
• Jest synukleinopatią (gromadzenie w ciałkach Lewiego)
• Zanik dopaminergicznych neuronów s.czarnej (pars compacta) powoduje brak działania dopaminy w prążkowiu
PRZYCZYNY PARKINSONIZMUCzęste• Choroba Parkinsona (PD)20-30% pacjentów z rozpoznaną klinicznie Ch.P mają inne przyczyny parkinsonizmu
Rzadsze• parkinsonizm polekowy• Zanik wieloukładowy (MSA)• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)• Naczyniopochodny
Rzadkie• zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)• Ch. Alzheimera• Zwyrodnienie wieloukładowe• Guzy (nie tylko nowotworowe)• Wodogłowie• Zwyrodnienia czołowo-skroniowe• Huntington`s disaese• dementia pugilistica• toxin-induced parkinsonism• Wilson`s disaese• Herrditary ceruloplasmin deficiency
Choroba Parkinsona - genetyka• Mutacje łączące się z rodzinną PD – geny (niektóre):
– Locus PARK1: kodujący -synuclein (autosomalna dominująca early-onset PD)
– Locus PARK2: kodujący parkin (=E3 ubiquitin ligase, bierze udział w „ubiquitin-proteasome pathway” UPP; autosom reces, juvenile-onset PD)
– Locus PARK5: kodujący UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, odpwiedzialna za recycling molekuł ubiquitin w UPP; autosom.dom. z niepełną penetracją)
– Gen białka DJ1 (białko DJ1 - locus PARK7 – (autosomalnie recesywna PD)
Otępienie z ciałkami Lewy’ego DLB
• Obecnie uważane za częste – druga po AD neurodegeneracyjna przyczyna otępienia
• Klinicznie: otępienie (na początku) + parkinsonizm (później)
• Jest to także synukleinopatia• Ciałka Lewy’ego w neuronach kory zwykle nie
mają charakterystycznego „halo” • W większości przypadków DLBD towarzyszą
neuropatologiczne zmiany alzheimerowskie, podczas gdy „czysta” DLBD czyli bez zmian alzheimerowskich jest prawdopodobnie rzadsza.
• Kryteria Newcastle dla neuropatologicznego rozpoznania• McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al (2005) Diagnosis and management of
dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology 65:1863–1872
Grupa otępień czołowo-skroniowychFronto-temporal dementia (FTD)
Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD)
(tauopatie/ubiquitin a część także związana z TDP-43)
A) Otępienie czołowo-skroniowe FTD (i warianty-odmiany)
B) Choroba Picka
C) Otępienie semantyczne
D) Postępująca afazja
A,B – dominują zmiany psychiczne, zachowania, charakteru
C,D – (grupa nazywana: PPA primary progressive aphasia)
dominują tu zaburzenia językowe (część patologia Alzh.D)
Otępienia czołowo-skroniowe (FTD)
bvFTD- Behawioralne warianty otępienia typu FTD
- w późniejszym okresie obj.pozapiramidowe
- Przebieg powolny
(FTD z zaburzeniami ruchowymi (przebieg szybszy)
PPA primary progressive aphasia(część patologia Alzh.D)
- Otępienie semantyczne (semantic variant SV-PPA) (utrata rozumienia znaczenia słów, zachowana płynność-tempo mowy, choć jest trudna do zrozumienia)
- Postępująca afazja (nonfluent aggramatical variant NFAV-PPA = primary progressive aphasia) wybitne spowolnienie mowy
Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) – podział neuropatologiczny
FTLD-U (czyli ze złogami ubikwityno+)FTLD-TDP
z mutacją białka progranuliny,
z mutacją tzw. białka zawierającego walozynę (valosine-containing protein gene)
FTLD-FUS (fused in sarcoma =TLS translocated in liposarcoma) dawniej FTLD z inkluzjami bazofilnymi
FTLD-Tau Choroba Picka FTDP-17, CBD, PSP
FTLD-ni dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)
Otępienia czołowo-skroniowe („grupa FTD”)
„grupa FTD” neuropatologicznie i klinicznie :
- W większości przypadków FTD zmiany typu FTLD-U (fronto-temporal lobar degeneration with ubiquitin+ inclusions)
- Ponadto zmiany typu :
- choroby Picka („kule srebrochłonne”)
- dementia lacking distinctive neuropathology (DLDN)
- zespół ALS-plus. (Brun i wsp, Giannakopulos i wsp.)
Najnowsze badania łączą FTD z grupą proteinopatii związanych z białkiem TDP-43.
FTLD z zaburzeniami motorycznymi (przebieg szybszy niż w „czystym” FTLD)
Frontotemporal degeneration and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17) (tauopatia)
Zwyrodnienie korowo-podstawne – corticobasal ganglionic degeneration (tauopatia)
Otępienie z ALS (TDP-43)
Postępujące porażenie nadjądrowe (Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego) – tauopatia
Postępujące porażenie nadjądrowe(PSP)
• Osiowe objawy: objawy parkinsonizmu oraz zaburzenia ruchów gałek ocznych, otępienie.
• Jest tauopatią (tau protein H1 haplotype)
• Globoidalne NFT tangle w różnych jądrach pnia mózgu w tym nn. III
Postępujące porażenie nadjądrowe Ch. Steele’a-Richardsona-Olszewskiego (1964)
Zwykle sporadyczna(przypadki rodzinne raczej uważa się za warianty tzw. FTDP-
17). Chorobę rozpoznaje się posługując się kryteriami NINDS
(PSP możliwe, prawdopodobne, definitywne).
Typowo:
Wiek powyżej 40 r.ż., powolny narastający przebieg, Zesp. Parkinsonowski (akinetyczny ze sztywnością) nie
reagujący na leczenie L-dopą; Porażenie pionowych ruchów gałek ocznych*,Porażenie rzekomoopuszkowe Zaburzenia ruchów sakkadowychCzęste upadki w pierwszym roku choroby, Wczesne otępienie, wczesna dysartria,.
* Rostral interstitial nucleus (vertical gaze center)
Choroba Picka
Bardzo rzadka; charakterystyczny zanik płata czołowego i skroniowego i zaoszczędzenie tylnych 2/3 zakrętu skroniowego górnego.
Zaburzenia behawioralne, zab. mowy
Patomorfologia:
Zaniki neuronów zwł. III warstwy kory, glejoza, achromatyczne neurony (tzw. komórki Picka) oraz ciała Picka („kule srebrochłonne”)
Ciała Picka są dodatnie dla ubikwityny oraz MAP-tau i chromograniny. Występują w nich „paired-helical-filaments” oraz proste tubule
Białko tau w Ch.Picka ma tylko 3 sekwencje wiążące mikrotubule (microtubule binding repeats) w innych neurodegeneracjach białko tau ma 4 takie sekwencje
Komórki i ciała Picka najliczniejsze w zakręcie zębatym i w korze czołowej. Są też zmiany typu zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego i niekiedy status spongiosus.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
Stwardnienie boczne zanikowe
• Zanik motoneuronów rdzenia i pnia mózgu (DMN)• Zanik neuronów w korze ruchowej (GMN)• Degeneracja dróg korowo-opuszkowo-rdzeniowych• Zanik neurogenny mięśni (z odnerwienia) (z zaoszczędzeniem
zwieraczy)• Degeneracja mieliny w drogach piramidowych• Wtręty (ciałka Buniny –cystatin-C, wtręty „skeinowe”-nitkowate
z ubikwityną, wtręty szkliste, ubikwityno-pozytywne)• Sferoidy aksonalne, chromatoliza, glioza, • Rola nieprawidłowego EAAT2 i ekscytotoksyczności• Czas trwania ok.. 2 lat• W 5-10% rodzinna (FALS) z tego część wykazuje mutację genu
dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase SOD1); • ALS-plus (z demencją lub parkinsonizmem)
Stwardnienie zanikowe boczne (ALS, MND=motor neuron disease, ch.Lou-
Gehrig’a)
Stwardnienie boczne zanikowe
• FALS 5-10% –zwykle początek objawów 10 wcześniej niż w sporadycznym SBZ – (zarówno postacie AD jak i AR) – mutacja genu Cu/Zn SOD1 - 25% wszystkich FALS– kilkanaście typów alsin (ALS2 – długi przebieg), FUS (ALS6) – Mutacja genu z locusem na chr. 18 jest prawdopodobnie
najczęstszą wśród rodzinnej choroby– http://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#als18q
• agregacje białka TDP-43 (TAP DNA-binding-43) w sporadycznym SBZ i części rodzinnych niezależnych od mutacji SOD1
• depozyty TDP-43 nie są amyloidowe
• Delecja homozygotyczna genów SMN2 dodatkowo pogarsza rokowanie (czynnik modyfikujący)
koncepcja spektrum schorzeńConcept of the spectrum between
ALS and FTLD• SBZ/ALS („czysty”, w szczególności
„bezotępienny”)• „pure ALS” (without dementia) • FTLD-TDP („czysty” tzn. klinicznie z zespołem
otępienia czołowo-skroniowego bez objawów z motoneuronu i neuropatologicznie ze złogami TDP-43).
• „pure FTLD” (without ALS)• Pomiędzy przypadki „mieszane” • „mixed cases”
– SBZ/ALS z otępieniem ale z dominacją SBZ/ALS– FTLD-TDP z dominacją zespołu otępiennego czołowo-
skroniowego ale z cechami uszkodzenia motoneuronu
Choroby wywołane niestabilnością powtarzalnych
tripletów nukleotydowych
w większości ekspansja CAG (kodon glutaminy)
(CTG leu) Dystrofia miotoniczna (GAA glu) Ataksja Friedreicha
Choroby wywołanych niestabilnością powtarzalnych tripletów nukleotydowych (w 100% genetyczne)
Choroba Huntingtona (ekspansja CAG w genie huntingtyny, chr.4)
Choroby z niestabilnością TN w obrębie sekwencji podlegającej translacji
Ch. Kennedy’ego Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa dentatorubropallidoluysial atrophy
Choroby j.w. w obrębie sekwencji niekodującej (zab. reg. transkrypcji)
Dystrofia miotoniczna (CTG leu)
Ataksja Friedreicha (GAA glu)
Ch.Huntingtona: - AD, 4-7/100 000. (gen huntingtin, 4p16.3, kr.)- ekspansja CAG (glutamina);
nawet ponad 100 norma 9-37 - Początek w III & IV dek.
(im bardziej liczne triplety tym wcześniejszy początek)
Objawy:hyperkinezje (ruchy mimowolne, chorea, atetoza), otępienie;
Typ hyperkinetyczny (częstszy), Typ akinetyczny-ze sztywnością (rzadki, zwykle z młodzieńczym początkiem, dziedziczony od ojca, szczególnie agresywny)
Huntington disease atrophy of striatum and the whole brain zanik prążkowia i reszty mózgu (redukcja wagi o 30%) w tym kory i istoty białej,
Ch.Huntingtona:
PATOLOGIA
Ubytek neuronówgłównie medium spiny cells (GABA neurons), (póżniej także „aspiny”),
AstrogliozaInkluzje (huntingtin) wewnątrzjądrowe
szczeg w neuronach kory (w przypadkach o późnym początku, a zatem z krótszą ekspansją tripletów, wtręty są nieliczne)Patologiczne neuryty w korze (ubiq+)