Post on 29-Sep-2020
Sandra Regina Loggetto
Jornada Pernambucana de TalassemiaRecife – PE - 2006
Monitoramento da Terapia Monitoramento da Terapia QuelanteQuelante em Pacientes em Pacientes com Sobrecarga de Ferrocom Sobrecarga de Ferro
Excesso de cadeias alfa
Precipitados de cadeias alfa
Dano membrana celular
Medula óssea glóbulos vermelhos
Eritropoiese ineficaz hemólise
Anemia transfusões
Aumenta eritropoiese aumenta absorção de ferro
Aumenta medula óssea SOBRECARGA DE FERRObaço, fígado
Deformidades ósseas danos órgãos
Sobrecarga de ferro por transfusões de
sangue
Concentrado de hemConcentrado de hemáácias contcias contéém ~ 200mg de m ~ 200mg de FeFe
Basal: ferro corporal total Basal: ferro corporal total éé ~3~3--4 g4 g
Dependentes de transfusão: excesso de Dependentes de transfusão: excesso de ferro de 0,3ferro de 0,3--0,7mg /Kg/dia, o que equivale a 40,7mg /Kg/dia, o que equivale a 4--10 g de 10 g de FeFe por anopor ano
Transfusões repetidas de sangue promovem Transfusões repetidas de sangue promovem acacúúmulo de ferromulo de ferro
Complicações da Sobrecarga de Ferro
Sobrecarga de ferro
NTBI circulante no plasma
Excesso de ferro
gera radicais livres
Falênciacardíaca
Cirrose Hepática
DiabetesMellitus
Prejuízoda
Fertilidade
Retardo de
crescimento
Complexo de ferro insolúvel deposita nos
tecidos
Terapia Quelante em Talassemia
Objetivo da quelação: retirada de ferro dos tecidos, principalmente cardíaco, que compromete a sobrevida do paciente (67-71% das causas de óbito*)
MetalQuelante
Complexo quelante
MetalQuelante
EXCREÇÃO
*Borgna- Pignatti C et al 2004 ;Zurlo et al 1989.
Terapia Quelante emTalassemia
DESFERRIOXAMINATratamento de difícil adesão devido a necessidade de infusão SC1/3 dos pacientes com edema e dor no local de aplicação (Richardson, Exp Opin Inv Drugs, 8,2141-2158;1999)
Crianças podem ter distúrbio do sono e problemas escolares (Giardina et al - Seminars in Hematology 38 (4) :360-366; 2001)
Terapia quelante
Estratégias para reduzir a doença cardíaca,
através de melhores regimes de quelação
Tem sido a maior prioridade no tratamento de
pacientes transfundidos com sobrecarga de
ferro
Sobrecarga cardíaca de ferro
Estratégias
Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*
Melhora da compliance - quelantes orais
Acesso rápido aos pools intra-celulares -
miócitos cardíacos
Avaliação epidemiológica cuidadosa
Ferritina Sérica e Risco de Sobrecarga
de Ferro
Mudanças na ferritina refletem mudanças no LIC;Avaliação seqüencial da ferritina fornece um bom índex de quelação1.Manutenção de ferritina <2500ug/l significantemente correlaciona-se com sobrevida livre de doença cardíaca 2-5.
2- Olivieri NF
T2* MRI: Avaliação de sobrecarga de ferro cardíaco
Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22:2171–2179, � Oxford University Press, with permission
Left
vent
ricul
ar e
ject
ion
frac
tion
(%)
0
50
70
40
30
20
10
60
80
90
0 20 40 60 9080 10010 30 50 70Heart T2* (ms)
Cardiac T2* value of 37 in a normal heart
Cardiac T2* value of 4 in a significantly iron overloadedheart
Relationship between myocardial T2* values and left ventricular ejection fraction. Below a myocardial T2* of 20 ms, there was a progressive and significant decline in left ventricular ejection fraction (R=0·61, P<0·0001)
Desenvolvimento de sobrecarga miocárdica de ferro em talassêmicos apesar dos baixos níveis de ferro e compliance
ao DFO
Anderson, et al Acta Haematol, 2006;115:106-8
Conclusões1-Mesmo a excelente compliance com a DFO
SC, com favoráveis níveis de ferritina sérica e LIC não garantem a prevenção do desenvolvimento de cardiomiopatia por sobrecarga de ferro em pacientes com talassemia major.
2- É necessário a avaliação individual de pacientes com talassemia major, através da medida direta do ferro cardíaco, no sentido de reduzir a mortalidade cardíaca.
Sobrecarga miocárdica de ferro em talassêmicos apesar dos
baixos níveis de ferro e compliance ao DFO
Anderson, et al Acta Haematol, 2006;115:106-8
Sobrecarga cardíaca de ferro
Estratégias
Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*
Melhora da compliance - quelantes orais
Acesso rápido aos pools intra-celulares -
miócitos cardíacos
Avaliação epidemiológica cuidadosa
Terapia Quelante em Talassemia
DEFERIPRONEQuelante oral aprovado para uso clínico em muitos países.Dose varia de 75-100mg/Kg/dia 3x ao diaEstudos clínicos de longo prazo tem sido conduzidos em vários serviços ao longo do mundo em pacientes regularmente transfundidos
Hoffbrand VA, Wonke B - Adv. Exp. Med. Biol.2002;509:127-39
DEFERIPRONEMeta-análise de 09 estudos clínicos (129 pacientes)
75% dos pacientes com grave sobrecarga de ferro reduziram o nível de ferritina sérica e 52% estavam com balanço de ferro negativo
Estes resultados diferem de acordo com status inicial de ferritina dos pacientes
Addis A, Loebstein R et al Eur J Clin Pharmacol, 55:1-6;1999
Terapia Quelante em Talassemia
Terapia Quelante em Talassemia
Estudo retrospectivo que avaliou DFO e Deferipronecomparativamente demonstrou resultados favoráveis ao uso do deferiprone (L1), no tocante àfunção cardíaca.
Piga A,Gaglioti C et al Haematologica 88:489-496;2003
Estudo Prospectivo DFO x DFP
DFO x DFP em siderose miocárdica assintomática
A combinação da detecção da siderosemiocárdica usando a MRI T2* e o superior efeito do deferiprone na remoção do ferro cardíaco permite um padrão racional para o manejo da siderose cardíaca em pacientes assintomáticos mantidos a longo tempo com a DFO, e isto deve impactar na melhora da sobrevida.
Pennell et al, Blood, 2006;107:3738-44
DEFERIPRONE: Eventos Adversos
Sintomas gastrointestinais
Artropatias
Elevação transitória das enzimas hepáticas
Deficiência de zinco
Fibrose hepática
Neutropenia e agranulocitose
Agranulocitose/neutropenia: Todos reversíveisincidência entre 0,2 a 2,8/100pacientes-anoNeutropenia ocorreu com maior freqüência em pacientes com o baço presente
Cohen A et al Blood,2003
Fibrose hepática: 112 biópsias antes e depois do uso de deferiprone e não houve evidência de progressão de fibrose hepática induzida pelo deferiprone em terapia de longo prazo
Wanless et al - Blood 2002;100:1566-1569
DEFERIPRONE: Eventos Adversos
Sobrecarga cardíaca de ferro
Estratégias
Melhor avaliação do ferro cardíaco - MRI T2*
Melhora da compliance - quelantes orais
Acesso rápido aos pools intra-celulares -
miócitos cardíacos
Avaliação epidemiológica cuidadosa
DFO x DFP: morbidade e
mortalidade cardíaca
Cohort retrospectivo7 centros italianosSem evento cardíaco ou TMO prévioPropósito: avaliar eventos cardíacos (insuficiência
cardíaca e arritmias)DFO: 359 desde Jan1995DFP:157 - trocaram após Jan1995 (4 anos de
tratamento em média)
Borgna-Pignatti et al, Blood 2006;107:3733-37
Incidência de evento cardíaco/ano
0 (0, 3.93)0923.35 (1.74, 5.78)123582003
*Each subjects is included once in each year, based on the treatment received on January 1 of that year.
**One-sided 97.5% confidence interval.
0 (0, 4.30)0881.07 (0.29, 2.72)43742002
0 (0, 4.06)0891.55 (0.57, 3.34)63872001
0 (0, 4.15)0871.02 (0.28, 2.59)43932000
0 (0, 4.06)0890.76 (0.16, 2.20)33961999
0 (0, 3.85)0931.26 (0.41, 2.91)53981998
0 (0, 4.80)0750.95 (0.26, 2.42)44201997
0 (0, 5.69)0632.48 (1.24, 4.39)114441996
-000.58 (0.12, 1.69)35161995
Percentage(95%CI)**
Cardiac Events
Subjectsat Risk
Percentage(95%CI)
Cardiac Events
Subjects
at Risk
DeferiproneDeferoxamineYear*
Distribuição poreventos cardíacos
012Arrhythmia
030Heart failure
0.001
015 Death due to cardiac cause
P-value
DFP-switched(n = 157)
DFO-only(n = 359)Cardiac Event
Terapia quelantecombinada
(DFP + DFO)
Racional
monoterapia sem balanço negativo do ferro
permitiria a redução de doses do DFO
drogas atuando em compartimentos distintos
mobilização do ferro intracelular pelo DFP e subsequente quelação pela DFO
“efeito shuttle”
Cobertura de quelação por 24 horas
Cabantchik ZI et al. Best Pract Res Clin Hematol 2005;18:277–287, � Elsevier, with permission
pode obter melhor controle
Terapia quelantecombinada
(DFP + DFO)
Gerais79 pacientes ferritina sérica > 3.000 ng/mLbaixa compliance com DFO SCavaliação de 64 pacientes após 1 ano
⇓ ferritina⇑ função cardíaca – FEVE
Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14
Terapia quelantecombinada
(DFP + DFO)
Níveis de ferritina médiaOriga et al, Haematologica, 2005;90:1309-14
Terapia quelantecombinada
(DFP + DFO)FEVE antes e depois Origa et al, Haematologica, 2005;90:1309-14
Deferasirox em β-thalassemia induz mudanças nasobrecarga de ferro que são dose dependente
Study 107
Deferasirox 5 10 20 30
Doses (mg/kg/day)
Deferasirox 5 10 20 30
Doses (mg/kg/day)
Deferasirox (n=296)Deferasirox (n=268)
DFO <25 25–35 35–50 ≥50 DFO <25 25–35 35–50 ≥50
DFO (n=290)DFO (n=273)
-20
-15
-10
-5
0
5
10
Mea
n ±
SD c
hang
ein
LIC
(mg
Fe/g
dw
)
-3000
-2500
-2000
-1500
-1000
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
Mea
n ±
SD c
hang
e in
ser
um fe
rriti
n(µ
g/L)
LIC Serum ferritin
Redução na coloração de ferro demonstra a eficácia do deferasirox após 1 ano
Basal Fim do estudo: sem 52
DFO 56 mg/kg
Magnification x10 Prussian blue staining
Deferasirox 30 mg/kg/day
LIC: 16.2 mg Fe/g dw LIC: 3.3 mg Fe/g dw
Paciente com história de Hepatite C
LIC: 18.4 mg Fe/g dw LIC: 5.2 mg Fe/g dw
Deferasirox: Eficácia
Deferasirox avaliado em estudos multinacionaisenvolvendo >1000 pacientes
É efetivo em reduzir ferro corporal total:LIC e Ferritina
Mudanças nas transaminases se espelham no LIC e na Ferritina
Dados pré-clínicos e clínicos preliminares mostram acesso ao ferro cardíaco
Pacientes com RNM cardíaca pré e pós-tratamento
29 pacientes com deferasirox 20-30 mg/kg/dia
idade média 23,5 anos
seguimento médio 12,7 + 0,77 meses
23 beta-talassemia major
6 outras condições de sobrecarga de ferro
2 deficiência piruvato quinase
2 anemia sideroblástica
2 anemia Blackfan-DiamondPorter et al, Haematologica, 2006;91(supl 1):366
0
10
20
30
40
50
60
1 2
Pre Post
36,9 ms(CI 31,5-44,8)P = .0006 N=15 (1 Y)
23 Talassemias
6 outras anemias
Car
diac
T2*
ms
* Geometric mean
Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com deferasirox oral por 1 ano em 29 pacientes com anemia
dependente de transfusão – análise de um subgrupo
30,3 ms(CI 25,5-36,6)
18,7 ms(CI 11,7-29,0)16,1 ms(CI 11,9-25,6)11,2 ms(CI 9,6-12,4)
23,0 ms(CI 13,5-37,8)P = .0005 N=29 (1 Y)22,5 ms(CI 15,3-29,5)P = .0005 N=15 (2 YS)13,9 ms(CI 10,1-16,3)P = .019 N=14 (1 Y)
Porter JB et al, EHA 2006
LIMIT
Resposta do T2* miocárdico a monoterapia com deferasiroxoral por 1 ano em 29 pacientes com anemia dependente de transfusão – análise de um subgrupo
Deferasirox é associado com uma melhora no T2* cardíaco após 1 ano de uso, em pacientes tanto com valores basais normais de T2* como com valores basais reduzidos.
Estudos prospectivos agora são planejados para estudar os efeitos do deferasirox no T2*cardíaco.
Conclusões
Terapia quelante
FUTUROnovos estudos são cruciais para a
tomada de decisãoNIH - randomizado comparando DFO+DFP vs DFO+placebo para pacientes com FEVE baixa ou doença cardíaca sintomática
Estudo prospectivo fase IIIDeferasirox x Deferiprone - segurança, eficácia e cardioproteção
MédicosComplicações decorrentes da sobrecarga de
ferro sejam raras.
PacientesVida sem a necessidade de “bomba”
Terapia quelante
Terapia quelante
“Se este (a adesão) fosse um problema que os
doutores pudessem resolver por si só, ele teria sido
eliminado longo tempo atrás.
Da mesma forma, não é um problema que possa
ser resolvido puramente pelos pacientes também.
Adesão não é meramente um problema de
“querer”, “desejar” .
George Constantinou
– TIF Board Member