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Verónica GiubergiaServicio de Neumonología
Hospital GarrahahnBuenos Aires
verogiubergia@hotmail.com
6 Congreso Argentino de Neumonología Pediátrica21-24 de noviembre de 2012
Mesa Redonda: Diferentes aspectos del Asma Grave en Pediatría
Asma: realidad actual
-00 millones de asmáticos en el mundo. Predicción 2025: 400 millones.-4% de los pacientes usan salbutamol diariamente. 51% fueron clasificados como asma no controlada (ACQ) [INSPIRE].-eino Unido: 5-10% no controlados a pesar de recibir el tratamiento. 1.400 muertes anuales con 71.000 admisiones a Emergencias.
Barnes P. New Drugs fo asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:685-694Quirce et al. Emerging drugs for asthma. Expert Opin. Emerging Drugs for asthma 2012; 7(2):219-237
Asthma France and UK Survey 2004.
Busqueda de nuevos tratamientos para el tratamiento del asma no adecuadamente
controlada
Asma: realidad actual
• Tratamientos actuales para el asma altamente efectivos. • 50% de los pacientes con asma sin adecuado control: falta de
adherencia– 80% asma de difícil control.– 50% tratamiento con corticoides orales.
• Estategias:1.- Mejorar los tratamientos existentes: CI, BD.2.- Desarrollo de nuevas drogas. Otros tratamientos no
farmacológicos.
Barnes P. New Drugs fo asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:685-694
1.-Tratamientos existentes:
•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs
•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones
•Nuevos inhibidores de la FDE4
•2.-Tratamientos biológicos
•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos
Nuevos tratamientos
1.-Tratamientos existentes:
•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs
•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones
•Nuevos inhibidores de la FDE4
•2.-Tratamientos biológicos
•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos
Nuevos tratamientos
Nuevos Broncodilatadores:Ultra-LABAs
• Indacaterol (“Onbrez” Breezhaler®, Novartis).-Chowdhury BA, et al. The risks and benefits of Indacaterol-the FDA’s review.N Engl J Med 2011;365:2247-9
• Carmoterol (Chiesi)-Cazzola M, et al. B2-adrenoceptor agonists: current and future direction. Br J Pharmacol. 2011;163:4-17.
• Vilanterol (GSK)-Lötvall J, Bateman ED, et al. Dose-related efficacy of vilanterol trifenatate (VI), a long-acting B2 agonist (LABA) with inherent 24-hour activity, in patients with persistent asthma. Eur Respir J 2012.
• Milveterol: (GSK-159797; TD-3327) en desarrollo.• Olodaterol: (BI-1744-CL) en desarrollo.
Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones
• Furoato de Mometasone/Formoterol (Merck)
-Maspero JF, et al. P04139 Study Group. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010;47:1106-15
• Furoato de Fluticasona/Vilanterol (GSK)-OliveA et al. Combined fluticasone furoate/vilanterol reduces decline in lung function following inhaled allergen 23 h after dosing in adult asthma: a randomised, controlled trial. Clinical and Translational Allergy 2012, 2:11.
• Furoato de Mometasone/Indacaterol (en desarrollo)
• Budesonide/Carmoterol (en desarrollo)
• Bromuro de Tiotropio ( “Spiriva”. Boehringer Ingelheim)-Peters SP, et al.. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010;363:1715-26
-Park HW, et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly inADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009;64:778-83
-Bateman ED, et al. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in 16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22
• Bromuro de Glicopirronio. (“Seebri”. Breezhaler®, Novartis) .
Nuevos Broncodilatadores: Ultra-LAMAs
Stephen P. Peters. Tiotropium Bromide Step-Up Therapy for Adults with Uncontrolled Asthma. New Engl J Med. 2010;363:171-26
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Nuevos Broncodilatadores: Ultra-LAMAs
1.-Tratamientos existentes:
•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs
•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones
•Nuevos inhibidores de la FDE4
•2.-Tratamientos biológicos
•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos
Nuevos tratamientos
Nuevos inhibidores de la FDE4
Gauvreau GM, et al. Roflumilast attenuates allergen-induced inflammationin mild asthmatic subjects. Respir Res 2011;12:140
•Inhibición de la enzima FDE4: elevación del AMPc/ GMPc •Suprimen la inflamación a nivel celular.•Monodosis diaria.•Eficaces en el tratamiento del EPOC.•Nuevo uso: tratamiento crónico del asma. (Rofumilast)
-Mejoría en VEF1/ HRB- ↓ eosinófilos y neutrofilos en al vía aérea-Efectos adversos: vómitos
.
1.-Tratamientos existentes:
•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs
•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones
•Nuevos inhibidores de la FDE4
•2.-Tratamientos biológicos
•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos
Nuevos tratamientos
Inmunomoduladoresnmunomoduladores (mAb)
Linf Linf BB
Th1Th1
IFNIFN--ggILIL--1212
Anti-IL-5AntiAnti--ILIL--4, 4, AntiAnti--ILIL--1313
EosinEosinóófilosfilos
AntiAnti--IgEIgEIgEIgE
Inhibidores de la PDE Inhibidores de la PDE GlucocorticoidesGlucocorticoidesCiclosporina Ciclosporina
Th2Th2
InflamaciInflamacióón n BHR BHR
ApoptosisApoptosisGCsGCsInhibidores Inhibidores p38 MAP p38 MAP
TNF-α
Criterios para la indicación de Omalizumav
• ≥6 años. Asma grave con el máximo tratamiento disponible actualmente.
• Asma alérgica grave persistente mediada por IgE.• Test cutáneos positivos o IgE específica positiva en test in
vitro para aeroalergénos perennes. • Síntomas frecuentes durante el día o la noche que
ocasionan despertares nocturnos.• Múltiples y documentadas exacerbaciones graves de
asma pese al uso diario de altas dosis de esteroides inhalatorias y broncodilatadores de acción prolongada.
Neffen H , Vidaurreta S, Balanzat A, De Gennaro M, Giubergia V, Maspero J, Saranz J, Teper A. Asma de dificil control en niños y adolescentes: estrategias diagnóstico-terapeuticas . MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 403-413
Omalizumab: Eficacia clínicaReducción de exacerbaciones
Rodrigo GJ, Neffen H, and Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review Chest 2011 Vol: 139 Nro: 1 Págs: 28-35
Rodrigo GJ, Neffen H, and Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest 2011:139 (1): 28-35.William W. Busse et al. Randomized Trial of Omalizumab (Anti-IgE) for Asthma in Inner-City Children. N Engl J Med 2011;364;11
Omalizumab: Eficacia clínicaReducción del uso de CC inhalados y orales.
Reducción de CI 109µg/día (p= 0.001)
Cor
ticoi
des
inha
lado
s (µ
g/dí
a)
Semanas
“Omalizumab reduces oral corticosteroid use in patients with severe allergic asthma: Real-life data”.Molimard M et al. Respiratory Medicine (2010) 104, 1381-1385
•50.6% pacientes con CCO redujeron o suspendieron el tratamiento.
•Promedio de reduccion de la dosis diaria de CCO desde la línea de base: 74.3% (15.4 mg prednisolona).
Omalizumab: Bioseguridad. Efectos adversos
Rodrigo GJ, Neffen H, and Castro-Rodriguez JA. Efficacy and Safety of Subcutaneous Omalizumab vs Placebo as Add-on Therapy to Corticosteroids for Children and Adults With Asthma: A Systematic Review. Chest 2011:139 (1): 28-35
La frecuencia de efectos adversos serios fué similar en el grupo con Omalizumab
(3.8%) y en el que recibió placebo (5.3%).
•Las reacciones en el sitio de la inyección fueron más frecuentes en el grupo de
pacientes con Omalizumab (19.9%) versus placebo (13.2%).
•No hubo riesgo aumentado de reacciones por hipersensibilidad, efectos
cardiovasculares o de neoplasias.
Evolución clínica luego de la suspensión de Omalizumab
Nopp et al. After 6 years with Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy 2010; 65: 56–60
1 año luego de la suspensión3 años luego de la suspensión
Núm
ero
de p
acie
ntes
Mejoría Sin cambios Empeoramiento
Rol de la Interleuquina 5 ( ILRol de la Interleuquina 5 ( IL--5) en el asma5) en el asma
CélulasTh2
Mastocitos
CélulasTc2
Cél Epiteliales
Diferenciación(médula ósea)
Activacióny migración
Sobrevida(tisular)
EosinófilosAnticuerpo Anti-IL-5
(Mepolizumab- Reslizumab)
Efecto del Mepolizumab (anti IL5) en el asma
O’Byrne P, et al. Severe asthma: future treatmentsClinical & Experimental Allergy. 2012;42: 706–711Pavord, I et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651–59Eo
sino
filos
(%)
Baseline Día 9 Día 300
5
10
15
20Placebo MepoEsputoEsputo
0
0.2
0.4
0.6
0.80.9
Eosi
nofil
os x
109 /L
B/L 6h 12h 24h d5 d8 d9 d15d30 s8 s16
Alergeno Alergeno
Mepo (ev) Placebo
SangreSangre -Marcada reducción de eosinófilos en sangre y esputo-Disminuye exacerbaciones.-Redución de los CC orales
-Nicho: pacientes en tratamiento con altas dosis de CC orales con persistencia de eosinofilia.
Blancos terapéuticos actuales en la cascada inflamatoria
• Citoquinas: Anti IL-4(Altrakincept), IL-13 (Lebrikizumab), Anti IL-4/ IL-13 (Pitrakinra)IL-17, TNFα (Etanercept, Infliximab, Golimumab).
• Mediadores: histamina, prostaglandinas (D2, F2a, TxA2, LTB4), triptase, PAF, neuropeptidos.
• Antagonistas de la quemoquinas: CCL3, eotaxin.• Moléculas de Adhesión: a4 (VCAM), ICAM-1, selectina E,
selectina.P.• Receptores: CD4, CD23 (receptor IgE de baja afinidad),
CD25 (receptor IL-2). Quirce S et al. Expert Opin. Emerging Drugs. 2012;17(2):219-37
1.-Tratamientos existentes:
•Nuevos broncodilatadores: ultraLABAs/ LAMAs
•Nuevos corticoides. Nuevas asociaciones
•Nuevos inhibidores dela PDE4
•2.-Tratamientos biológicos
•3.-Nuevos tratamientos no farmacológicos
Nuevos tratamientos
Termoplastia
Wahidi M, Kraft M. Bronchial Thermoplasty for Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185 ( 7): 709–714
•Reduce el musculo liso de la vía aérea•Mejoría en la calidad de vida. •Disminuye el numero de crisis•Mejora VEF1. Sin cambios en HRB.•Eventos adversos: crisis graves.
Gerard Cox, et al. Asthma Control during the Year after Bronchial Thermoplasty. N Engl J Med 2007;356;1327-37
¿Nuevos tratamientos en pediatría? Conclusiones
• Corticoides Inhalados/LABAs• Adecuada adherencia al tratamiento
Control adecuado del asma en la mayor parte de los pacientes
¿Nuevos tratamientos en pediatría? Conclusiones
• Nuevos Corticoides Inhalados• Nuevos ultra LABAs/ UltraLAMAs/FDE4• Inmunomoduladores: Omalizumab
Mepolizumab• Termoplastia
¿Nuevos tratamientos en pediatría? Conclusiones
• Nuevos Corticoides Inhalados• Nuevos ultra LABAs/ UltraLAMAs/FDE4• Inmunomoduladores: Omalizumab
Mepolizumab• TermoplastiaDesafíos:• Tratamientos orales.• Desarrollo de drogas que modifiquen el curso
de la enfermedad.