Post on 23-Aug-2020
Medikamentell behandling av kronisk hjertesvikt
Koronarsykdom og hjertesvikt
17/10-2019
Lars Gullestad
Behandling av hjertesvikt
• Ikke farmakologisk:• Livsstil
• Opplæring av pas og pårørende
• Eliminere utløsende årsaker• Kirurgi: Klaff, Revaskularisering,
• Toksiske stoff, uønskede medik, alkohol, thyroidea, anemi, arytmi
• Medikamentell behandling
• Devices: CRT, ICD
Målsetting ved behandling
• Bedre symptomer og livskvalitet
• Forebygging• Forebygge/behandle sykd som ga HF
• Hindre overgang asymptomatisk til symptomatisk svikt
• Redusere morbiditet• Sykehusinnleggelser
• Livskvalitet
• Redusere mortalitet
Forebygge utvikling av HF (ESC 2016)
Progression of heart failureACC/AHA HF guidelines. Forekomst Olmstedt
Stage A
At risk (HT,DM)
Stage B
No symp (LVH)
Stage C,
Symptoms
Stage D
Severe symptoms
Progression of HF
ACC/AHA guidelines JACC 2001
Ammar Circulation 2007;115:1563:prevalense
Genetisk anlegg
Miljø
Hormoner
Immunsystem
22% av folk >45 år
34%
12%
0.2%
Medikamentell behandling
• ACE-hemmere/ARB• ß-blokkere• ARNI• Aldosteronblokkere• Ivabradin• Diuretika• Digitalis• Antikoagulantia
• Warfarin, ASA
• Statiner
Behandling av HF ESC 2016
Placebo
Enalapril
12111098765
MONTHS
0.1
0.8
0
0.2
0.3
0.7
0.4
0.5
0.6
p< 0.001
p< 0.002
43210
CONSENSUS New Engl J Med 1987:316:1429
ACE-hemmere ved kronisk hjertesvikt
• Klasse IA anbefaling• Gis alle uansett alder og kjønn• Bedrer symptomer, funksjon, QoL,
morbiditet og mortalitet
• Sakte opptitrering (du har god tid)• Sikt etter høyeste dose
• Sjekk K og kreatinin regelmessig• En viss økning av kreat vanlig (25%)
ARB: angiotensin reseptor II blokkere
VALIANT: Totaldød
ARB:• Lik effekt som ACE-I• ACE allikevel foretrukket i
guidelines pga bedre dokumentasjon
• Gis ved ACE-I intoleranse (ca10%)
Carvedilol
(n=696)
Placebo
(n=398)
Survival
Days
0 50 100 150 200 250 300 350 400
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Risk reduction=65%
p<0.001
Packer et al (1996)
CIBIS-II Investigators (1999)
0 200 400 600 800
1.0
0.8
0.6
0
Bisoprolol
Placebo
Time after inclusion (days)
p<0.0001
Survival
Risk reduction=34%
The MERIT-HF Study Group (1999)
Months of follow-up
Mortality (%)
0 3 6 9 12 15 18 21
20
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol CR/XL
p=0.0062
Risk reduction=34%
US Carvedilol Programme
b blockers in
heart failure –
all-cause mortality
CIBIS-II MERIT-HF
Betablokkere ved kronisk HF
• Klasse IA anbefaling• Gis alle uansett alder og kjønn• Bedrer symptomer, funksjon, QoL,
morbiditet og mortalitet
• Sakte opptitrering (du har god tid)• Sikt etter høyeste dose
• Sjekk K og kreatinin regelmessig
• Forværret svikt• ”Våt” pasient: øk diuretika
• Hypotensjon• ”Tørr” pas: Redusere diuretika/ACE-I
• Lett forværrelse ofte i starten-bedring etter 6-8 uker
• Bradykardi: tilsiktet, gir sjelden symptom
Potensielle problemer
Medikamentell behandling etter ACE-I og betablokkere
• ARNI (sakubitril-valsartan) (EntrestoR)
• Aldosteronantagonist• RALES: gruppe III-IV (spironolactone)
• Ephesus: postinfarkt HF (eplerenone)
• Emphasis-HF: gruppe II-III (eplerenone)
• Antikoagulantia• ASA: ved koronar hjertesykdom???
• Warfarin: ved atrieflimmer, tidligere tromboemboli, strukturelle endringer i myokard
• Digitalis: ved atrieflimmer
• Statiner: ikke rutinemessig, subpopulasjoner
Balance angiotensin-neprilisynARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor
Pathophysiological response
Damage
AT1 receptor
Beneficial physiological response
Vasodilation
blood pressure
sympathetic tone
aldosterone levels
Natriuresis
Diuresis
Antifibrotic effects
HF
symptoms/
progression
NPs Angiotensin II (Ang II)
NEP
Inactive
fragments
RAASNP system
Vasoconstriction
blood pressure
sympathetic tone
aldosterone
sodium
Fibrosis
Neurohormonal imbalance in HF
Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25;
Nathisuwan, Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42
JJ McMurray Eur J Heart Fail: 2013;15:1062JJ McMurray New Engl J Med 2014;371:993
PARADIGM studyKM plots for Outcomes, According to Study Group
(primary outcome: CV death or first hosp for HF).
McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
Stable chronic HF
EF <40 (35%)
proBNP>71 pmol/L
eGFR>30
Randomized
Sakubitril/Valsartan
Enalapril
Effect of sacubitril/valsartan vs Enalapril on mode of death
AS Desai Eur Heart J 2015;36:1990
Sudden death Death WHF
The cumulative probability of a first hospitalization for heart failure during the first 30 days after randomization
HR 0.60 (95% CI: 0.38–0.94)p=0.027
Days after randomization
Kapla
n-M
eie
r estim
ate
of
cu
mu
lative
ra
te
1.5
1.0
0.5
00 10 20 30
Enalapril (N=4,212)
LCZ696 (N=4,187)
Packer et al. Circulation. 2015 Jan 6;131(1):54-61
18
PARADIGM-HF
MENUAdverse events leading to permanent study drug discontinuation
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
• Fewer patients in the LCZ696 group than in the enalapril group discontinued study drug due to
an adverse event (10.7 vs 12.3%; p=0.03)
Hypotension Renal impairment HyperkalemiaAny adverse event
LCZ696 (n=4,187)
Enalapril (n=4,212)
0
5
10
15 p=0.03
p=0.38 p=0.002p=0.56
0.70.91.4
0.7 0.40.3
12.3
10.7
Pa
tie
nts
wh
o d
isco
ntinu
ed
stu
dy d
rug
(%
)
Sakubtril-valsartanPARADIGM: oppsummering
• Bedrer symptomer
• Bedret livskvalitet
• Total dødelighet 16% (lever 1-2 år lenger)
• CV død 20%
• Plutselig død Bedre enn en ICD
• 30 dagers rehospitalisering 40%
Norge: ca 3000 pasienterVerden: ca 1.5 mill
RALES EPESUS
EMPHASIS
F Zannad NEJM 2011;364:11
Effect of eplerenone on primary end point and deaths: EMPHASIS-HF
Død + HHF Død
• >55 Y, NYHA II,
LVEF<30% or 30
35%+QRS>130ms,
• Therapy with
ACEI/ARB+BB,
• Hosp CV reason
<6months
DN Juurlink NEJM 2004;351:543
Rate of hospital admissions for hyperkalemia
Bruk av diuretika
• Effekt på mortalitet og morbiditet ikke studert
• Effekt på dyspnoe og ødemer
• Målsetting: Opprettholde idealvekt med lavest mulig dose• Fleksibel dose
• Egenopplæring
Rosuvastatin in older patients with systolic heart failureThe CORONA study
J Kjekshus New Engl J Med 2007; 357:1
Andre medikament
Ingen sikker effekt
• Vasopressin antagonister
• Endotelinantagionster
• Immunmodulerende
• Statin
Medikament som må unngås
• Thiazoidinediones (glitazoner)
• De fleste CCB (unntatt amlodipine og felodipine)
• NSAID og COX-2 hemmere
• Tillegg av ARB eller reninhemmere hos pas som bruker ACE-I+aldosteronblokker
Komorbiditet ved hjertesvikt
Komorbiditet• Viktig• De fleste har en eller flere
tilleggsdiagnoser
• Noen av de viktigste er• Atrieflimmer• Diabetes• Jern• KOLS
Behandling av jernmangel: evidens fra FAIR-HF og CONFIRM
Funksjonell kapasitet↑ Livskvalitet↑
Hospitaliseringer
S Anker NEJM 2009;361:2436
P Ponikowski Eur Heart J 2014
Jernmangel kronisk sykdom.
Absolutt: Ferritin >100 ug/L
Funksjonell:Ferritin: 100-300 ug/LTransferinmetning: < 20%
Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarctionand death from cardiovascular causes
SE Nissen New Engl J Med 2007;356:2457
All new AD drugs should
rule out excess CV risk
(CV death, stroke, MI).
Kardiovaskulære sikkerhetsstudier innen type 2-diabetes
SAVOR-TIMI 533
saxagliptin(n=16,492)
1222 3P-MACE
EXAMINE4
alogliptin(n=5380)
621 3P-MACE
ELIXA5
lixisenatide(n=6068)
805 4P-MACE
SUSTAIN-69
semaglutid(n=3297)3P-MACE
EXSCEL15
exenatid QW(n=14,000)≥1591 3P-
MACE
FREEDOM17
ITCA 650(n=4000)4P-MACE
REWIND21
dulaglutid(n=9622)
≥1067 3P-MACE
HARMONY19
albiglutid(n=9400) 3P-MACE
VERTIS22
Ertugliflozin(n=3900)3P-MACE
DPP-4 hemmer
SGLT2 hemmer
GLP-1 agonist
Nøkkel
DECLARE-TIMI 5820
dapagliflozin(n=17,276)
≥1390 3P-MACE
EMPA-REGOUTCOME7
empagliflozin(n=7020)
772 3P-MACE
CAROLINA12
linaglitpin vs SU(n=6000)
≥411 4P-MACE
CARMELINA16
linagliptin(n=8300)
4P-MACE + renal
LEADER8
liraglutide(n=9340)
1302 3P-MACE
CREDENCE18
canagliflozin(n=3700)
Renal + 5P-MACE
CANVAS13
canagliflozin(n=4418)
≥420 3P-MACE
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
OMNEON14
omarigliptim(n=4202)4P-MACE
PIONEER 623
semaglutid (oral)(n=3176)3P-MACE
Insulin
ORIGIN2
Insulin glargine(n=12.537)
2054 3P-MACE
2005
DEVOTE10
Insulin degludec(n=7637)3P-MACE
Non-inferiority
HR 1.00(95% CI 0.89, 1.12)
Non-inferiority
HR 1.02(95% CI 0.94, 1.11)
Non-inferiority
HR 0.96(Upper CI 1.16)
Non-inferiority
HR 1.02(95% CI 0.89-1.17)
SuperiorityHR 0.86
(95% CI 0.74-0.99;
p=0.04)
SuperiorityHR 0.87
(95% CI 0.78-0.97; p=0.01)
PROactive1
pioglitazone(n=5238)
Expanded MACE
Glitazon
Non-inferiority
HR 0.90(95% CI 0.80, 1.02)
CANVAS-R11
canagliflozin(n=5875)
Albuminuria
Paradigmeskifte
TECOS6
sitagliptin(n=14,671)
1690 4P-MACE
Non-inferiority
HR 0.98(95% CI 0.89-1.08)
TOSCA.IT24
pio vs SU(n=3371)
3P-MACE+revasc
SuperiorityHR 0.74
(95% CI 0.58-0.95; p=0.02)
Non-inferiority
HR 0.91 (n.s.)Hypos
SuperiorityHR 0.86
(95% CI 0.75-0.97; p=0.02)
2012
Utkomme i SAVOR-TIMI 53: Saxagliptin vs placebo ved T2DM
0
1
2
3
4
5
6
16492 pas m T2DM med etablert CVD eller med risiko for å utvikle (>55 år med 1 risikofaktor). Hendelser 2 år
BM Scirica New Engl J Med 2013;369:1317
All-cause, cardiovascular and mode-specific mortality in
1091 pat with HFrEF
Richard M Cubbon et al. Diabetes and Vascular Disease Research 2013;10:330-336
7020 patients with T2DMEtablert CV sykdom
Randomized:• Empagliflozin 10 mgx1• Empagliflozin 25 mgx1• Placebo
B Zinman New Engl J Med 2015, 373:2117
HbA1C og vekt gjennom studien
HbA1c Vekt
EMPA-Outcome: CV død og HF hospitalisering
Zinman B New Engl J Med 2015;373:2117
CV død HF hospitalization
Primært endepunkt: CV død, ikke fatalt slag og MI redusert 14%:
HR 0.86; 95% CI 0.74-0.99; P=0.04
EMPA Outcome study: Incident or worsening nephropathy
C Wanner New Engl J Med 2017
Helsedirektoratet: Nasjonal faglig retningslinje for diabetes (september 2018)
RCT with SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus
Andre RCT med GLP-1 analoger
F Cosentino et al Eur Heart J 2019:0:1
F Cosentino et al Eur Heart J 2019:0:1
ESC 2019: behandlingsalogoritme
4744 patients with HFrEFNYHA class II-IVEF< 40%NT-proBNP > 600 mg/dl or
>400 +HFH <12 mo
JJV McMurray New Engl J Med 2019, september
DAPA-HF: effect on the primary end pointWoresning HF or CV death
JJV McMurray New Engl J Med 2019, september
Mataanalysis of the effect of statins in patients with HFpEF
G Liu Am J Cardiol 2014;113:1198
Medikamentstudier ved HFpEF
Candesartan
Digitalis
Irbesartan
Perindopil
TOPCAT: Kaplan–Meier Plot of Time to the First Confirmed Primary-Outcome
Event (death CV causes, aborted sudden death and hospitalization for WHF) .
Pitt B et al. N Engl J Med 2014;370:1383-1392
Hosp2468Spir
Hosp
Placebo HR
Prim outcome
242 (19.6%)
235 (19.1%)
1.010.84-1,21
CV død 120 (9.7%) 117 (9.5%) 1.010.78-1.31
BNP981Spir
BNP
Placebo HR
Prim outcome
78 (15.9%)
116 (23.6%)
0.650.49-0.87
CV død 40 (8%)
59 (12%)
0.690.46-1.03
4822 patients with HFpEFNYHA class II-IVEF> 45%NT-proBNP increased
SD Solomon New Engl J Med 2019, september 2
SD Solomon New Engl J Med 2019, september 2
PARAGON: Effect on the primary end point: hospitalizationsHF and CV death
HR 0.87, 95% CI 0.75-1.01, p=0.06
SD Solomon New Engl J Med 2019, september 2
PARAGON: Effect on hospitalizations for HF and CV death
HR 0.85, 95% CI 0.72-1.00
HR 0.95, 95% CI 0.79-1.16
HFpEFMedikamenter som har vært forsøkt
• Symptomatisk behandling• Væske: Diuretika• BT: blodtrykksmiddel• Atrieflimmer: digitalis, Ca-blokker, BB
• Morbiditet• Aldosteronblokker• Sakubitril-Valsartan
• Mortalitet• Ingen studier viser effekt (ARB, Betablokker),
aldosteronblokker
Heart failure care in the outpatient cardiology practice setting: findings from IMPROVE HF
GC Fonarow Circulation HF 2008: 1:98
167 US Almenpraksis15381 pas med HFrEF«Inkluderbare» pas uten kontraindAge: 70y, 71% menn, EF 25%
27% får alt det som anbefales
Prescription of evidence based HF medicationsOhio-Universitetsklinikk, N=661; (HF: team: outpatoent, cardiologist,sykepleier, parmasist, dietetiker)
Foreskriving av ACE-I/ARB eller BB Foreskriving >50% av anbefalt dose
ME Crissinger J Interprofessional Care 2015:29:483
Cumulative percentage reduction in odds of deathaccording to sequentially applied HF therapies
G Fonarow J Am Heart Association 1:16
Konklusjon
• Medikamentell behandling dokumentert effekt ved HFrEF.
• Start med (Klasse IA indikasjon for):• ACE-hemmere, Betablokkere og Aldosteronblokkere• ARNI klasse IB
• Titrer til anbefalt dose• Vurder andre medikamenter ved behov
• Diuretika, ARB, Antikoagulasjon, Ivabradine, Digitalis (atrieflimmer); Empagliflozin/Dapglifozin/Canogloflozin, iv Jern
• HFpEF: symptomatisk behandling• Husk å kontrollere pasienten (nyrefunksjon,
elektrolytter)
Back up
ACE hemmere: Dose
Medikament Startdose Vedlikehold
Captopril 6.25 mg x 3 25-50 mg x 3
Enalapril 2.5 mg x 1 20 mg x 1
Lisinopril 2.5 mg x 1 20 mg x 1
Ramipril 1.25-2.5 mg x1 5 mg x 2
HEEAL: Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure trial
MA Konstam The Lancet 2009; 374:1840
Dosevalg for betablokkere
Medikament Startdose Vedlikehold
Carvedilol 3.125 x 2 25-50 x 2
Metoprolol
CR/XL
12.5-25 x 1 200 x 1
Bisoprolol 1.25 x 1 10 mg x 1
Start low- go slow
REVERT
-15
-10
-5
0
5
10
HR LVESVI LVEDVI EF LVMI
PLAC
MET-50
MET-200
n=164, dobbelt
blind, 12 mnd
NYHA I/Asymp
IVABRADINESHIFT study: mean Heart rate
K Swedberg. Lancet 2011; 376: 875
Heart rate
Primary outcome: CV death+hosp WHF
Mortality in the Digoxin and Placebo Groups
The Digitalis Investigational Group NEJM 1997;336:525
Effects of liraglutide on clinical stability among patients withadvanced heart failure
Død Rehospitalisering HF
KB Margulies JAMA 3016;316:500
GLP-1 analog til 300 pas etter akutt HF, 61 år, 21%kvinner, EF 25%, NT-
proBNP 2049 mg/ml
DAPA-HF: effect on different end points
JJV McMurray New Engl J Med 2019, september
DAPA-HF: effect on the primary end points in subgroups
JJV McMurray New Engl J Med 2019, september
Primary Endpoint: Prespecified Subgroups
66
A selection of subgroups is presented above. aDefined as history of T2DM or HbA1c ≥6.5% at both enrollment and randomization visits.
DAPA = dapagliflozin; ECG = electrocardiogram; eGFR = estimated glomerular filtration rate; HR = hazard ratio; MRA = mineralocorticoid receptor antagonist; NT pro BNP = N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; LVEF = left ventricular ejection fraction.
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.
0.800.50 1.00 1.25 2.00
Placebo BetterDAPA Better
Characteristics HR (95% CI) HR (95% CI)
NYHA Class
II 0.63 (0.52, 0.75)
III or IV 0.90 (0.74, 1.09)
LVEF (%)
≤Median 0.70 (0.59, 0.84)
>Median 0.81 (0.65, 0.99)
NT-proBNP (pg/mL)
≤Median 0.63 (0.49, 0.80)
>Median 0.79 (0.68, 0.92)
Atrial Fibrilation or Flutter at Enrollment ECG
Yes 0.82 (0.63, 1.06)
No 0.72 (0.61, 0.84)
0.800.50 1.00 1.25 2.00
Placebo BetterDAPA Better
Characteristics HR (95% CI) HR (95% CI)
Type 2 diabetes at baselinea
Yes 0.75 (0.63, 0.90)
No 0.73 (0.60, 0.88)
Baseline eGFR (mL/min/1.73 m2)
<60 0.72 (0.59, 0.86)
≥60 0.76 (0.63, 0.92)
MRA at baseline
Yes 0.74 (0.63, 0.87)
No 0.74 (0.57, 0.95)
0.800.50 1.00 1.25
Placebo BetterDAPA Better
Characteristics HR (95% CI) HR (95% CI)
Overall Effect 0.74 (0.65, 0.85)
Age (years)
≤65 0.78 (0.63, 0.96)
>65 0.72 (0.60, 0.85)
Sex
Male 0.73 (0.63, 0.85)
Female 0.79 (0.59, 1.06)
Race
White 0.78 (0.66, 0.91)
Black or African 0.62 (0.37, 1.04)
Asian 0.64 (0.48, 0.86)
Geographic Region
Asia 0.65 (0.49, 0.87)
Europe 0.84 (0.69, 1.01)
North America 0.73 (0.51, 1.03)
South America 0.64 (0.47, 0.88)
Primary Endpoint: Prespecified Subgroups
A selection of subgroups is presented above.
BMI = body mass index; DAPA = dapagliflozin; HF = heart failure; HR = hazard ratio.
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.
67
Characteristics HR (95% CI) HR (95% CI)
Prior Hospitalization for HF
Yes 0.67 (0.56, 0.80)
No 0.84 (0.69, 1.01)
Main Etiology of HF
Ischemic 0.77 (0.65, 0.92)
Non-ischemic/unknown
0.71 (0.58, 0.87)
BMI (kg/m2)
<30 0.78 (0.66, 0.92)
≥30 0.69 (0.55, 0.86)
0.800.50 1.00 1.25
Placebo BetterDAPA Better
Primary Endpoint: Subgroup Analyses
68*Defined as history of type 2 diabetes or HbA1c ≥6.5% at both enrollment and randomization visits.
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.
CharacteristicsDapagliflozin
(n=2373)Placebo(n=2371) HR (95% CI) HR (95% CI)
All Patients 386/2373 502/2371 0.74 (0.65, 0.85)
Type 2 Diabetes at Baseline*
Yes 215/1075 271/1064 0.75 (0.63, 0.90)
No 171/1298 231/1307 0.73 (0.60, 0.88)
0.800.50 1.00 1.25Placebo BetterDAPA Better
CharacteristicsDapagliflozin
(n=2373)Placebo(n=2371) HR (95% CI) HR (95% CI)
All Patients 386/2373 502/2371 0.74 (0.65, 0.85)
Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor (ARNI)
Yes 41/250 56/258 0.75 (0.50, 1.13)
No 345/2123 446/2113 0.74 (0.65, 0.86)
0.800.50 1.00 1.25
Placebo BetterDAPA Better
Prespecified Subgroup
Post-hoc Subgroup
Total Symptom Score (TSS):
Change from baseline to 8 months*
Treatment Change Difference
DAPA +6.1 ± 18.6 2.8 points (95% CI 1.6, 4.0) p<0.001†
Placebo +3.3 ± 19.2
Secondary Endpoint: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
69
*Increase in score indicates an improvement †Calculated from win ratio, incorporating death. Win ratio = 1.18 (CI 1.11, 1.26). Win ratio >1 indicates superiority of dapagliflozin over placebo.‡Taking account of death
CI = confidence interval; DAPA = dapagliflozin.
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.
Total Symptom Score:
Proportion with ≥5 point change from baseline to 8 months‡
Treatment Dapagliflozin Placebo Odds ratio (95% CI)
≥5 point improvement 58% 51%1.15 (1.08, 1.23)
p<0.001
≥5 point deterioration 25% 33%0.84 (0.78, 0.90)
p<0.001