MECANISMOS DE HERENCIA

MECANISMO DE MECANISMO DE HERENCIAHERENCIA

Patrón por el cual una característica fenotípica (anormal o normal) se transmite en una familia

Herramienta indispensable: árbol genealógico

CLÁSICOSMecanismos de herencia

DefinicionesDefiniciones: Autosómico vs Ligado al

sexoRASGO AUTOSÓMICO

PAR DE CROMOSOMAS 2

Gen: Cristalina alfaLocus: 2q33-q35

RASGO LIGADO AL SEXO

Definiciones: Definiciones: Autosómico vs Ligado al

sexo

PAR DE CROMOSOMAS X

Gen:MGC1

Locus: Xq21.3 q22

Estados: heterocigoto y homocigoto

Homocigoto (AA;aa) Las dos copias del

gen son idénticas (alelos iguales)

Heterocigoto (Aa) Las dos copias del

gen son diferentes (alelos diferentes)

...ATCGTTAAAAA… TAGCAATTTTT…

...ATCGTTAAAAA… TAGCAATTTTT…

...ATCGTTAAAAA… TAGCAATTTTT…

...AAATTTACAAA… TTTAAATGTTT…

A A

A a

Dominancia vs Recesividad Rasgo dominante:

Para que se exprese sólo se requiere estado de heterocigoto (Aa)

Se representa en letras mayúsculas (A) Rasgo recesivo

Para que se exprese se requiere el estado de homocigocidad (aa)

Se representa con letras minúsculas (a)

Herencia grupos sanguíneos

1 gen 3 alelos (A,B,i)

Genotipos posibles:

AA

Ai

BB

Bi

AB

ii

A

B

AB

O

fenotipo

HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE

Se manifiesta en estado de heterocigoto

• Afecta tanto a hombres como a mujeres en igual proporción

• Se transmite de una generación a la siguiente

Riesgos genéticos: 1 en 2 (50%) de ser afectado

A a

a

a

Aa aa

Aa aa

Aa= 50% aa=50%

HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE

A a

A

a

AA Aa

Aa aa

AA= 25% Aa= 50% aa=25%

HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE

Letales, en la mayoría de los casos.

HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE

Tejido conectivo CV Ocular ME

AD – FBN1 (15q21)- Susceptibilidad proteólisis- Alteración de la señalización celular (TGFβ)

Más de 500 mutacionesFenotipo ≠ Genotipo

Heredado:75% - De novo:25%

Sistema Cardiovascular Dilatación aorta

descendente Disfunción válvula

mitral (prolapso, insuficiencia, calcificación) ²/³

Marfan Syndrome—Diagnosis and Management. Naser M. Ammash. Curr Probl Cardiol, January 2008

Signo de Gowers. Protrusión del pulgar en oposición forzada sobrepasando el borde cubital.

Signo de Walker-Murdoch.

En la prehensión de la muñeca, sobreposición del dedo pulgar en 2 cm.

Síndrome de Marfan. A Propósito de un Caso. DAVID LOJA. Anales de la Facultad de Medicina-Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Vol. 62, Nº1 - 2001

Spinal Deformities in Marfan Syndrome. Constantine A. Demetracopoulos. Orthop Clin N Am 38 (2007) 563–572

Sistema Ocular Dislocación cristalino (½- ²/³)

-Miopia-Desprendimiento de retina-Cataratas-Glaucoma

Current Concepts of Ocular Manifestations in Marfan Syndrome. Arie Y. Nemet. SURVEY OF OPHTHALMOLOGY

Sistema Pulmonar/Piel

Poca especificidad Estrías: ²/³ Defectos septación alveolar

Restricción capacidad pulmonar

Correlación clínica Hipercolesterolemia familiar Neurofibromatosis tipo I Riñón poliquístico del adulto

Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva

Se manifiesta en estado de homocigocidad (aa)• Afecta tanto a hombres como a mujeres en

igual proporción Consanguinidad Riesgos genéticos:

• 25% homocigoto afectado• 50% heterocigoto no afectado• 25% homocigoto no afectado

A a

A

a

AA Aa

Aa aa

AA= 25% Aa=50% aa=25%

Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva

A A

a

a

Aa Aa

Aa Aa

Aa=100%

Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva

A a

a

a

Aa aa

Aa aa

Aa=50% aa=50%

Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva

Estado portador: presentan un alelo (a) y por lo tanto no manifiestan la enfermedad. Ej: II3; II4 (en el árbol de la izquierda)

Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva

Correlación clínica: Fibrosis quística

Correlación Clínica DEFECTOS ENZIMÁTICOS: errores

innatos del metabolismo Fenilcetonuria Homocistinuria Acidemias organicas Enfermedad jarabe de arce Hiperplasia suprarrenal congénita

Inmunodeficiencias primarias

Hiperplasia suprarrenal congénita

Ley de Lyon Día 21 (embriogénesis femenina)

XIST Azar Una vez establecido: irreversible

Consecuencias: Compensación de dosis génica

XX vs XY Mosaico celular

XIC XIST

Ley de Lyon

Ley de Lyon – Factor Bloqueante

Xi inactivo Xa activo 47,XXX

Xa 1 Xi 2 FACTOR

BLOQUEANTE

Ley de Lyon - XIC

XIC: Necesario y suficiente Translocación autosoma inactivo Genes ARN no codificante: XIST, TSIX, JPX, FTX

Cuerpo de Barr

Multiple spatially distinct types of facultative heterochromatin on the human inactive X chromosome. Brian P. Chadwick and Huntington F. Willard*. 17450–17455 PNAS December 14, 2004 vol. 101 no. 50. Gratis: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC534659/pdf/pnas-0408021101.pdf

Figura: YY1 (yin yang 1) facilita la unión del ARN XIST con el And del cromosoma X, actuando como un puente entre los dos, y permitiendo que XIST reclute factores de silenciamiento como PRC2

Joanne.L. Thorvaldsen , Jamie.R. Weaver , Marisa.S. Bartolomei. A YY1 Bridge for X Inactivation. Cell Volume 146, Issue 1 2011 11 – 13. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.06.029

Escape a la inactivación: 15% de los genes

Herencia Recesiva Ligada a Herencia Recesiva Ligada a XX

• La enfermedad afecta a los hombres casi exclusivamente

• Los trastornos se transmiten de una portadora no afectada a sus hijos

• Los hombres afectados no pueden transmitir la enfermedad a sus hijos

Riesgos genéticos:• Hijo:50% de ser afectado• Hija:50% de ser portadora

X X´

X

Y

XX XX’

XY X’Y

50% XX y XY= sanos50% XX’= portadoras

50% X’Y= afectados

Herencia recesiva ligada Herencia recesiva ligada a Xa X

Herencia recesiva ligada a Herencia recesiva ligada a XX

Correlación clínica: DISTROFIA MUSCULAR DE DISTROFIA MUSCULAR DE

DUCHENNEDUCHENNE Distrofina

Proteína asociada a membrana celular Células musculares

y algunas neuronas

Complejo proteínas unen Citoesqueleto con

membrana Membrana con

matriz extracelular

DISTROFIA MUSCULAR DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEDUCHENNE

Figura: apariencia del niño con MPS II a los 6 años (izq) y 12 años (der) ilustrando el fenotipo severo. Sin embrago las manifestaciones y progresión variaran entre pacientes.

Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr (2008) 167:267–277.

Síndrome de Hunter Mucopolisacaridosis (II): reporte de un caso. Rev Cient Cienc Méd v.14 n.1 Cochabamba 2011

Mucopolisacaridosis. Precop. Año 4, Módulo 3. 30-37

Correlación clínica

Hemofilia Inmunodeficiencia severa combinada

“niño burbuja” Metabólicas: Lesh Nyhan,

Hiperamonemia ligada a X, adrenoleucodistrofia

Herencia dominante Herencia dominante ligada a Xligada a X Afecta tanto a hombres como a mujeres

(mayor frecuencia en mujeres) Las mujeres se encuentran habitualmente

menos afectadas que los hombres Las mujeres afectadas transmiten el

trastorno a hombres y mujeres, los hombres solo lo transmiten a mujeres

Riesgos genéticos: Similar al de trastornos autosómicos

dominantes

X XX

X

Y

XX XXX

XY XXY

50% XX y XY= sanos50% XX= ENFERMAS

50% XY= ENFERMOS

Herencia dominante Herencia dominante ligada a Xligada a X

Dominante ligada a X

Correlación Clínica: SX. GOLTZ

Correlación Clínica: SX. GOLTZ

Trastorno neurodegenerativo

Niñas/Mujeres Endémico 2da causa RM en

mujeres

SINDROME DE RETT: CRITERIOS DIAGNOSTICOS. Revista de Posgrado de a Via Cátedra de Medicina - N° 153 – Enero 2006http://med.unne.edu.ar/revista/revista153/6_153.pdf

80% MECP2 (Xq28)

MeCP2 (Methyl-CpG-binding protein 2) Silencia otros genes en desarrollo cerebral

Inactivación X Heterogeneidad fenotípica

SINDROME DE RETT: CRITERIOS DIAGNOSTICOS. Revista de Posgrado de a Via Cátedra de Medicina - N° 153 – Enero 2006http://med.unne.edu.ar/revista/revista153/6_153.pdf

Bienvenu et al. Nature Reviews Genetics 7, 415–426 (June 2006) | doi:10.1038/nrg1878

Gen BNDF

SINDROME DE RETT: CRITERIOS DIAGNOSTICOS. Revista de Posgrado de a Via Cátedra de Medicina - N° 153 – Enero 2006http://med.unne.edu.ar/revista/revista153/6_153.pdf

http://www.rettsyndrome.org.es/informacion/adolescencia/adolescencia.jpghttp://www.ecured.cu/images/f/f8/Sindrome-de-Rett.jpg

Predominio femenino: Letalidad

embriológica/perinatal masculina : sobrevida 1 año

Mutaciones en esperma Madres portadoras

sanas????

CRITERIOS DX SÍNDROME DE RETT NECESARIOS

*Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal.

*Desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los 6 primeros meses de vida.

*Perímetro craneal normal al nacer*Desaceleración del perímetro

craneal entre los 5 meses y los 4 años de vida.

http://www.rett.es/queesrett.asp?cod=62

CRITERIOS DX Sx RETT

* Disminución de la actividad voluntaria de las manos entre los 6 meses y 5 años de edad, asociado temporalmente a una disfunción de comunicación y rechazo social.* Lenguaje expresivo y receptivo muy deteriorado con afectación del desarrollo psicomotor.* Estereotipias de manos, retorciéndolas/ estrujándolas, haciendo palmas/golpeando, ensalivando, lavado de manos y automatismos de fricción.* Anomalías en la deambulación o no adquisición de la marcha.* Posibilidad de un diagnostico clínico entre los 2 y 5 años de edad. http://www.rett.es/queesrett.asp?cod=62

Herencia ligada al Herencia ligada al cromosoma Ycromosoma Y Un varón afectado trasmite el trastorno

a todos sus hijos pero a ninguna de sus hijas.

Enfermedades: Infertilidad asociada al cromosoma Y

Azospermia/oligoespermia Ausencia o desarrollo anormal testicular Retinitis pigmentosa

NO CLÁSICOSMecanismos de Herencia

Herencia no MendelianaHerencia no Mendeliana Mutaciones inestables - Anticipación Mosaicismo Disomía uniparental Impronta genómica Herencia mitocondrial

Mutaciones inestables con expansión de tripletas Repeticiones de tripletas.

Tripletas: tres nucleótidos (CAG-CAG-CAG) repetidos. Están en diferentes partes del genoma. Rango normal y número de copias Inestabilidad de las repeticiones y de su expansión.

Enfermedad de Huntington

Enfermedad de Huntington

Enf, neurodegenerativa, AD.

Destrucción de los ganglios basales Cognitiva Psiquiátrica Motora

30-50 años de edad

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/hdgross.jpg

http://odlarmed.com/wp-content/uploads/2009/01/5martin506.jpg

http://www.expresspharmaonline.com/20060831/2006083115.jpg

Agregados de poliglutaminas

Acumulo

Muerte neuronal

Enfermedad de Huntington

Cromosoma 4:34 repeticiones de CAG (NORMAL)

CAG = glutamina

40 repeticiones CAG acumulo glutamina, unión y precipitación.

http://revistaplaneta.iespana.es/images2/3062003.jpg

Enfermedad de Huntington

Mutaciones inestables con expansión de tripletas Aumento patológico de repeticiones

de un trinucleótido enfermedades genéticas.

Ello está en relación con la anticipación genética.

http://html.rincondelvago.com/000654638.png

Anticipación Inicio de la enfermedad a una edad

mas precoz en los hijos que en los padres

Gravedad creciente en las generaciones sucesivas

Resultado de la expansión de tripletas Enfermedad de Huntigton

Anticipación

El tamaño se relaciona con severidad y edad de presentación.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON JUVENIL>60 tripletas CAG(Normal <34)

Inicio antes de los 20 añoshttp://www.hdsasandiego.org/aev-57.aspx

MOSAICO

"Un individuo que procede de un único óvulo fecundado, pero en el que la aparición de una mutación DESPUÉS de la fecundación da lugar a células con dos o más genotipos."

Fenómeno de Lyon

DISPLASIA TANATOFORICA TIPO I: AD¿Volverá a repetirse en mi siguiente

embarazo?

Mosaicismo

Mosaicismo Un año después….

Varios hijos con la misma enfermedadSin antecedentes previos familiares

Padres sanosSOSPECHAR MOSAICISMO GONADAL

Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial

Doble cadena circular 13 subunidades cadena

respiratoria. Otras proteínas

mitocondriales. Para su replicación

requiere factores codificados por el núcleo.

ADNm es mas vulnerable de mutaciones.

Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi a,Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)

Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial Fecundación y mitocondrias paternas

Degradación

FECUNDACION CIGOTO

Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial ADN mitocondrial: se

hereda casi exclusivamente de la madre.

Enfermedades neuro-musculares.

Nunca se trasmite por varones así se encuentren afectados

Herencia mitocondrial: efecto de umbral

Grupo común de desordenes neuro-metabólicos.

Falla en fosforilación oxidativa por disfunción en la cadena respiratoria.

Síntesis de ATP Órganos mas afectados: alta demanda de

energía Músculo y SNC: encefalomiopatía mitocondrial Sistema ocular

Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi, Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)

Desordenes mitocondriales

Afectan cualquier tejido Inespecíficos en niños: difícil definir

45% signos neurológicos 20% disfunción intelectual Disturbios psiquiátricos 7-26% sordera neurosensorial 10% disfunción hepática

Desordenes mitocondriales

Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi, Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)

Desordenes Mitocondriales

Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi, Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)

Síndromes mitocondriales

Neuropatía Optica de Leber Pérdida visión Bilateral

Inicia uno – 8 semanas después el otro

25% al tiempo No dolorosa Crónica Adultos jóvenes

Leber Hereditary Optic Neuropathy. Gene reviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/

Diagrama mostrando la ubicación de las mitocondrias en el ojo humano.http://www.meajo.org/viewimage.asp?img=MiddleEastAfrJOphthalmol_2011_18_1_17_75880_f1.jpg

Atrofia del disco óptico Visión ≤20/200 (legamente ciegos)

http://www.lhon.org/lhon/LHON.htmlLeber Hereditary Optic Neuropathy. Gene reviews.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/

Dx: Hallazgos oftalmológico Campo visual Molecular:

m.3460G>A m.11778G>A m.14484T>C

Leber Hereditary Optic Neuropathy. Gene reviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/

http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0002939403000990-gr2.jpg

Fondo de ojo del ojo der e izq de paciente de 14 años. Perdió la visión en los dos ojos hace 2-3 semanas. Noten el edema del nervio óptico y el inicio de la atrofia.

Campo visual de Goldman mostrando el escotoma central progresivo del ojo derecho. Pte de 21 años.

The Neuro-ophthalmology of Mitochondrial Disease. Survey of Ophthalmology

Volume 55, Issue 4, July–August 2010, Pages 299–334

Impronta GenómicaImpronta Genómica Definición: Expresión diferencial del

fenotipo dependiendo del origen parental (Ingles: imprinting) Es un fenómeno epigenético

Epigenética: todo aquello que modifica la secuencia del Adn, pero que no se encuentra en ella.

Secuencia: mutaciones. Fuera de la secuencia: metilación, acetilación.

Solo en las células somáticas

Prader-Willi vs Angelman Deleción 15q13

¿ Por qué tienen fenotipos diferentes?

1:12000-15000 NV

Obesidad, hipogonadismo hipogonadotropico, OTP, manos y pies pequeños.

http://library.thinkquest.org/06aug/00440/images/mpraderwillisymptomweb.jpg

RM leve-moderado, hipotonía, convulsiones, RDPM, pobre coordinación, problemas del comportamiento, polifagia, hiperinsulinemia, def.GH

SINDROME DE PRADER-WILLI

Síndrome del bebe feliz 1/25,000 NV Dificultades severas del

aprendizaje, retardo del lenguaje, trastornos alimenticios, epilepsia (80%), moviminetos espasmodicos, risa frecuente

• Ojos hundidos, prognatismo, labio superior fino, boca sonriente.

http://anjanar5.blogspot.com/2008/11/sndrome-de-angelman.htmlhttp://medicina.ufm.edu/cms/es/sindrome-de-Angelman

http://www.guiadelceliaco.com.ar/contenido/testimonios001.htm

SINDROME DE ANGELMAN

http://8e.devbio.com/article.php?ch=5&id=44

PRADER WILLI – VS - ANGELMAN

PRADER-WILLI Y ANGELMAN Causas:

Delección – 70% Disomía uniparental – 25% Fallo del imprinting – 2-5%

Revisión integral del síndrome de Prader-Willi: etiología, diagnóstico, características, evolución y tratamiento. Revista Española de Obesidad • Vol. 6 • Núm. 5 • Septiembre-octubre 2008 (237-255)

Facie: Frente alta, mentón

pequeño, puente nasal prominente, comisuras hacia abajo

Clinodactilia quinto dedo

RCIU Talla baja PC conservadoFacies típicas de un niño con SRS

The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837-842

The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837-842

Campodactilia y contracturas interfalangicas terminales.

The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837-842

Disomía UniparentalDisomía Uniparental Recibe las 2 copias de un cromosoma de un mismo padre,

no hereda información del otro progenitor.

Frecuencia desconocida. Si no hay genes anormales involucrados no es detectable.

http://www.institutoroche.es/images/glosario/gl93.gif

Disomía UniparentalDisomía Uniparental

Isodisomía: ambas copias del mismo cromosoma con idénticas

Heterodisomía: ambas copias son diferentes

3 mecanismos: Pérdida de cromosoma en cigoto trisómico

(corrección de una trisomia) Corrección de una monosomia Complementación gamética

DU: Corrección de trisomíaNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA

OVOGÉNESISOVOGÉNESISNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS

n+1(15) n

47,XX,+15

- (15) 46,XXDos 15

mat

Disomía UniparentalNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA

OVOGÉNESISOVOGÉNESISNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS

n n-1(15)

45,XX,-15+ (15) 46,XX

Dos 15 mat

Disomía UniparentalNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA

OVOGÉNESISOVOGÉNESISNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS

N+1

(15)N-1(15)

Cromosomas 15 MATERN

OS

FIN