Post on 10-Feb-2018
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
1/74
Demonstrarea efectului
antiinflamator al AINSLp 3
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
2/74
Anestezicele nesteroidiene
Mecanismul de aciuneprincipal al AINS este
reprezentat de blocarea ciclooxigenazei (COX), cuinhibarea sintezei de mediatori proinflamatori(leucotriene, tromboxan, prostaglandine).
Antiinflamatoarele nesteroidiene(AINS)reprezinto clasde medicamente care cuprindenumeroase substaneactive cu structurchimic
variat, dar care au efecte comune: analgezic,antipiretic, antiinflamator.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
3/74
AINS - MECANISM DE ACTIUNE (2)
ACID ARAHIDONIC
COX 1constitutiva
COX 2indusa
protectie g-Iagregarea plachetelor
mentine FPR
INFLAMATIEDUREREFEBRA
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
4/74
Inflamaia
Rspunsul inflamator este reacia normal aorganismului pentru:
A lupta cu infeciile;
A nltura detritusurile celulare ale celulelordistruse;
Face parte din procesele de reparaie tisular.
Acest rspuns este complex i implicactivitatea mai multor celule i a produiloracestora.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
5/74
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
6/74
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
7/74
Inflamaia
Semnele cliniceale inflamaieisunt: Calor;
Rubor;
Tumor;
Dolor. Rspunsul inflamator aparen esuturile vascularizate
ca rspuns la leziunea produs.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
8/74
Inflamaia
Dup producerealeziunii se produceun rspuns imunnespecific:
activarealeucocitelor: neutrofile,
eosinofils,
basofils Mastocitelor;
Monocite;
Lifocite.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
9/74
Inflammatory mediatorsActivated leukocytesat a site of inflammation release
compoundswhich enhance the inflammatory responsemainlycytok ines and eicosanoids(arachidonic acidmetabolites). But the complexity of the response
is indicated by the range of many mediators:complement products, kinins(bradykinin)and the contact system(coagulation factors XI andXII, pre-kallikrein, high molecular weight kininogen);
nitric oxide and vasoactive amines(histamine,serotonin and adenosine); activated forms of oxygen;platelet activating factor(PAF); metalloproteinases(collagenases, gelatinases, and proteoglycanase), etc.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
10/74
Mediatorii inflamatori
Leucocitele activate la nivelul focarului deinflamaie elibereaz compui care suntrspunztori de apariia inflamaiei cei maiimportani fiind:n special cytokine i Metabolii ai acidului arahidonic;
La nivelul locului inflamaiei gsim o multitudine demedicatori cum ar fi:
complementul, kinine(bradikinina), factori ai coagulrii,oxid nitric, amine vasoactive (histamina), acid lactic, etc.;
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
11/74
{
Essential of Medical Pharmacology5st
Ed. (2003)
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
12/74
{
Cele mai
importantecelule icitokine
inflamatoriin
inflamaiacronic.
Clinical Pharmacology9th
Ed. (2003)
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
13/74
Formarea mediatorilorproinflamatori
Formarea mediatorilor proinflamatoripornetede la hidrolizareaglicerofosfolipidelor membranare, subaciuneafosfolipazei A2, care duce laformarea de acid arahidonic.
Acidul arahidonic este ulterior metabolizat pe2 ci: cea a ciclooxigenazei (COX) i cea a lipooxigenazei (LOX).
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
14/74
(+)
Fosfolipaza A2Fosfolipide
Acid arahidonic
5-lipoxigenaza
Leucotriene
Cyclooxi genase (COX)
Endoperoxidaze
PGs TxA 2
15-lipoxigenaza
Lipoxine
Stimul inf lamator
Ex
In
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
15/74
Inflamaia
Acid arahidonic
Prostaglandine
Vasodilataie,
Efect algogen
Efet pirogen
Fosfolipaza A2
Membrana celular
Leucotriene
Chimiotactism
Mucorrglare
INFLAMAIE
Lipo-oxigenazaCiclo-oxigenaza
15
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
16/74
Formarea mediatorilorproinflamatori
COX (ciclooxigenaza) catalizeazciclizareaoxidativa acidului arahidonic, cu formarea deendoperoxizi ciclici sau prostanoizi (PGG2, PGH2),
care sunt precursori ai prostaglandinelor itromboxanilor.
AciuneaLOX (lipooxigenaza) asupra aciduluiarahidonic determinformare de hidroperoxizi(HPETE), din care se vor sintetiza ulteriorleucotriene.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
17/74
Fosfolipaza
Acid arachidonic
Cyclooxigenaza Lipooxigenaza
Steroids
AINS -----
Prostaglandine
PGE2PGF2 PGI2
pirexia vasodilatatoralgezia
PMNs
Limphokine
s
----------Inhibitori delipoxygenase
Mecanismul de aciune al substanelor antiinflamtorii.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
18/74
Mecanismul de aciune alAINS
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
19/74
Fixat n reticululendoplasmatic.Exist3 izoforme:
COX-1 (constitutiv) acioneazn procesele fiziologice.COX-2(inducibil) este
indusn celulele inflamatoriide stimuli patologici.
COX-3(n creier).
Ciclooxigenaza (COX)segsete
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
20/74
PGE2 cauzeaz:nhibiia seccreieiacide gastrice
Contracia uterului gravidContracia muchilor netezigastro-intestinali.
PGF2efecte principale:Contracia bronic;
Contraci miometrului
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
21/74
PGI2(prostaciclina) se gsete n endoteliulvascular. Efecte principale:
Vazodilataie;Inhibiiaagregrii plachetare.
TxA2(tromboxan) se gseten plachete.
Efecte principale:Agregare plachetar
Vazoconstricie
PROSTAGLANDINE
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
22/74
AINS - FARMACOCINETICA
Absorbia complet(majoritatea)
Biodisponibilitatea Difuzeazmai lent n fluidul sinovial, unde nivelul
conc. este mult mai stabil intervalul dozriieste mai lung dect T1/2 plasmatic
Se leagn procent mare de prot. plasmatice, cant.de subst. liber(comp. activ)= relativ mic Fracia nelegatnu e dependentde doz, excepii:
naproxen, fenilbutazona, salicilat.
legarea scade la vrstinici,
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
23/74
AINS - MECANISM DE ACTIUNE (2)
COX 2indus
INFLAMAIEDUREREFEBR
COX-1: enzimconstitutiv: arerol n
homeostaziatisular.COX-2: enziminductibil: este
responsabildeproducereaprostaglandinelor mediatori aiinflama
iei.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
24/74
Mecanism de aciune a AINS:
COX-2
Inductibil
ProstaglandinE
COX-1Constitutiv
Prostaglandine
Mediazdurere,inflamaie, ifebr
Acid arahidonic
CO2H
AINS nespecifice
Protecia mucosei
gastro-intestinaleHemostaz
Bakhle et al.Med Inflamm. 1996;5:305-323.Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.
COX-2 AIDNS
Tromboxan
Mucoasa GI Plachete sg.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
25/74
AINS - FARMACOCINETICA
clearance-ul AINS = metabolizare hepatic,rezultnd metabolii inactivi, ce sunt excretaiprin urin;
alte AINS (aspirina, sulindac, nabumeton)sunt convertite n metaboliiactivi ce producefectele terapeutice;
farmacocinetica unor AINS poate fi afectatde bolile hepatice, renale i de vrsta
naintat.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
26/74
ANTIINFLAMATORIILE
NESTEROIDIENE (AINS)Au trei mari aciuni toate datorate inhibrii
ciclooxigenazei i acidului arahidonic n celuleleinflamatoare cu diminuarea sintezeiprostaglandinelor.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
27/74
ANTIINFLAMATORIILENESTEROIDIENE (AINS)
Aciuneaant i in f lamatorie const n:
scdereaprostaglandinelor (PGE2, PGI2) curol vasodilatator vasodilataie i,
indirect, scderea edemului.Inhib area activ i tii deadeziuneplachetar.
Acumularea celulelor inf lamatori i este, de
asemenea, redus.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
28/74
Aciunea AINS asuprainflamaiei
Acid arahidonic
Cyclo-oxygnase COX1
Prostaglandine fiziologic
Efecte benefice
Anti-inflamatorie
Antalgic
Antipiretic
Cyclo-oxygnase COX2
Factori prostaglandin pro
inflamatori
Efets secondaires
Toxicitate gastric
Toxicitate renal
prelungirea T.S. (timp de sngerare)
Fosfolipaza A2
Membrana celular
A.I.N.S.
28
Efecte benefice ale AINS datorate
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
29/74
1. Analgezie(0.3-0.6 g/zi) Prevenirea durerii (aciune pe terminaiile
nervoase;
2. Aciune antipiretic (0.3-0.6 g/zi) n corelaie cuinfluena centrului
termoreglator din hypothalamus;
3. Aciune antiinflamatorie (3-5 g/day) n principal efect antiexudativ;4. Aciune antitrombotic (30-100 mg/day)
n doze zilnice foarte mici;
Efecte benefice ale AINS datorateinhibiiei sintezei de
prostaglandine
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
30/74
AINS - FARMACOCINETICA (3)
Timp deactiune
T1/2ore
Prize/zi Exemple
SCURT 2 3 aspirina,indometacin,
ibuprofen
SEMILUNG 12 1-2 ketoprofennaproxen
LUNG 25-45 1 piroxicamtenoxicam
FOARTE LUNG 60 la 1-2 zile fenilbutazona
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
31/74
Inhibarea producerii PG de ctreAIND esterspunztoare de majoritatea efectelorpatologice produse de celulele implicate n
procesul de inflamaie, dar interfereaz i cufunciilefiziologice ale acestor molecule.
n consecin, terapia de lung durat cu
antiinflamatorii nespecifice este frecvent limitatde apariia efectelor adverse, n particular deeroziunile mucoasei gastrice.
2. Mecanismul de aciune alAINS
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
32/74
{
Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2ndEd. (2000)
Efecte adverse ale AINS datorate
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
33/74
Efecte adverse ale AINS datorateinhibiiei sintezei de
prostaglandine
1. Leziuni ale mucoasei gastrice Secundare efectului inhibitor al PGE;
2. Sngerare: Inhibiia funciei plachetare(TxA2sintetaza)
3. Scderea fluxului sanguinrenal
Retenisa de Na+
i ap4. Reacii astmatice ianafilactoide Secundare inhibiieiPGF2
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
34/74
Mecanismele prin care AINS pot induce leziuni mucoase gastriceLllmann, Color Atlas of Pharmacology 2ndEd. (2000)
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
35/74
Incidena leziunilor mucoasegastrice proise de AINS
Mean Range
AINS Gastropatie > 90 %Ulcer gastric 15 % 10 to 30%
Ulcer duodenal 5 % 4 to 10 %
Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
36/74
Gastroscopie endoscopic - fotografie
Reacii adverse gastrointestinale (10%): indigestie,
reflux gastro-esofagian, eroziuni, ulcer peptic,
hemoragii;
AINS i Plachetele/celulele endoteliale
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
37/74
AINS iPlachetele/celulele endoteliale
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
38/74
AINS - REACTII ADVERSE
hepatice: creterea transaminazelor,
colestaz renale: cretere tranzitorie a creatininei,
hiponatremie, hiperkaliemie, IRA,
nefropatie analgezic.
4 Efecte adverse asociate cu AINS
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
39/74
Arteriola
aferent
Arteriola
eferent
ACEI/
ARB
AINS,
Volum
sczut Perfuzie
renal
sczut
normal
4. Efecte adverse asociate cu AINS
AINS Efecte pe funcia renal
PGs nu acioneaz
PGs produc vazodilataiecnd cresc angiotensina IIsau catercholaminele
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
40/74
Inhibitori ai COX-2 Selectivi (coxib)
Prefereniali
Inhibitori ai COX-3Antipiretice
analgezice
Inhibitori
neselectivi ai
COX-1/COX-2
AINS
Inhibitorii COX
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
41/74
Inhibitori neselectivi
ai COX-1/COX-2(AINS clasice)Salicilai
FenilacetaiIndolacetaiEnolaiFenamai
PropionaiButilpirazolidone
Pirazolidone
Derivai
acizi
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
42/74
{
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
43/74
{
DERIVAIACIZI
SalicilaiAcid acetilsalicilic (Aspirin, 1899), DiflunisalMetil salicilat (revulsivant)
Fenilacetai:Acelcofenac, Diclofenac
Indolacetai:Indometacin, SulindacEnolai(oxicami)Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam
Propionai
Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, NaproxenALII(de uz mai rar)
Pyrazolones: Fenazona, Propifenazona, etc.Pirazolidones:Oxyfenbutazona, Fenilbutazona
Inhibitori neselectivi ai COX-1/COX-2
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
44/74
Aspirina acioneaz asupraambelor ciclooxigenaze
COX-1 iCOX-2 prin acetilarea lor.
Eliminarea salicilatului este iniial lent sau moderat. La acumulri de concentraii
plasmatice mari de salicilat eliminarea se reduce spre zero.
Mecanismul de aciune al aspirinei legtur covalent cu COX
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
45/74
{
Metabolismul aspirinei
Basic & Clinical Pharmacology10thEd. (2007)
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
46/74
{
Lllmann, Color Atlas of Pharmacology2ndEd. (2000)
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
47/74
Arachidonic acid
Cyclooxygenase COX))
Endoperoxides
PGs TxA2
)
Aspirin
Thromboxane A2synthase
) 100 mg/24 h
>1 g/24 h
Salicilism
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
48/74
Aspirina
Doza-Efect:
Mici: < 300mg
Inhib agregareaplachetar.
Medii: 300-2400mg/zi
efecte antipiretic ianalgezic
Mari: 2400-4000mg/ziefecte anti-inflammatorii
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
49/74
{
Ibuprofenis a derivative of phenylpropionic acid.In doses of 2.4 g daily it is is equivalent to 4 g
of Aspirin in anti-inflammatory effect. Oral ibuprofen isoften prescribed in lower doses(< 2.4 g/d), at whichit has analgesic but not antiinflammatory efficacy.It is available in low dose forms under several trade
names (e. g. Nurofen
film-tabl. 400 mg). A topicalcream preparation is absorbed into fascia and muscle.A liquid gel preparation of ibuprofen providesprompt relief in postsurgical dental pain. In comparison
with indometacin, ibuprofen decreases urineoutput less and also causes less fluid retention. It iseffective in closing ductus arteriosus in preterm infants,with much the same efficacy as indometacin.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
50/74
Ibuprofen
Ibuprofenul este un derivat de acid fenilpropionic. Mecanismul
de aciune const n inhibarea ciclooxigenazei cu micorarea
sintezei prostaglandinelor i a altor compui de acest tip.
Ibuprofenul are efect analgezic, antipiretic i antiinflamator.
Ibuprofen proprieti
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
51/74
Ibuprofenproprietifarmacocinetice
Ibuprofenul se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal,realiznd concentraia plasmatic maxim dup 1-2 ore.
El se leag n proporie de peste 90% de proteineleplasmatice i are timpul de njumtire plasmatic de 0,9 -2,5 ore. Timpul de njumtire plasmatic scurt nu permiteacumularea produsului. n lichidul sinovial, ibuprofenul imenine concentraia stabil 2-8 ore dup ingestie;
Concentraia sinovial maximreprezint aproximativ o
treime din cea plasmatic. Dup 24 de ore de laadministrarea dozelor de 400 mg ibuprofen la intervale de 6ore la mamele care alpteaz, cantitatea gsit n lapte afost sub 1 mg.
Ibuprofen proprieti
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
52/74
Ibuprofenproprietifarmacocinetice
Ibuprofenul nu interfer cu aciuneaenzimelor metabolizante. Se metabolizeaz
n proporie de 90% n ficat, rezultnd 2 -hidroxibuprofen i 2 - carboxibuprofen.
Excreia se realizeaz predominant prinurin sub form de metabolii i sub form
nemodificat (aproximativ 9%). La vrstnici parametrii farmacocinetici ai
ibuprofenului nu sunt modificai.
Indometacin
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
53/74
Indometacin -farmacocinetic
Absorbie bundupadministrare oralirectalcu biodisponibilitatea de aproximativ100%,
concentraia plasmaticmaxim(Cmax)atingndu-se la 1-3 ore dupadministrareorali 20-30 minute dupadministrare
rectal. Eliminarea totalrenalreprezint1-3% din
doza administrati este completdup72
de ore.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
54/74
Indometacin
Antireumatic, antiinflamator nesteroidian(AINS) foarte activ, analgezic i antipireticslab;
Este un inhibitor potent, neselectiv al COXdar inhib i fosfolipaza A i C;
Inhibsinteza prosta-glandinelor idiapedeza polimorfonuclearelor, scadelimfocitele B i T.
Diclofenc
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
55/74
Diclofencfarmacocinetic
Bine absorbit oral, rapid i aproape total. Concentraiile plasmatice maxime (Cmax) se
ating la aproximativ 2 ore dupadministrare
orali la 20-30 minute dupadministrarerectal.
Dozele repetate nu duc la acumulare,concentra
iile terapeutice utile fiind de 1-3
mcg/ml;
T1/2 este de 1-3 ore;
Biodisponibilitatea: 30-70%.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
56/74
Ketoprofenul
Ketoprofenul este unantiinflamator nonsteroidiancare inhib neselectiv CIX ilipooxigenaza;
Inhib sintezaprostaglandinelor i a
leucotrienelor.Are activitate antiinflamatorie,
analgezic i antipiretic..
Eficienaketoprofenului la doze de 100300
mg/zi n thetratamentul polartriteireumatoide,osteoartritei,dismenoree, etc.
Diclofenc
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
57/74
Diclofencfarmacocinetic
Realizeazconcentraii sinoviale superioarecelor plasmatice i de duratmai mare, ceeace i confero aciune de durat.
Se leagde proteinele plasmatice nproportie de 99%.
Este extensiv metabolizat n ficat princonjugare sau oxidare (nucleul diclorofenil),
Excretat n urinn proporie de 20-30% dindoza administratsub forma de metaboliti;
Diclofenc
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
58/74
Diclofencfarmacocinetic
Aproximativ 90% din doza administratesteexcretatn primele 96 h, 0, 7% din dozfiind excretatn urinsub form
nemodificati 5-10% sub formde diclofenac conjugat, 60% din dozse excretsub formde compui
hidroxilai conjugai.
Insuficiena renalnu afecteazexcreiamedicamentului; n acest caz eliminarea se
realizeazpe cale biliarsub formde conjugaiai metabolitilor. T1/2 este de 1-3 ore;
biodisponibilitatea: 30-70%.
Diclofenac -
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
59/74
Diclofenac -farmacodinamie
Diclofenacul inhib ciclooxigenaza. Efectul analgezic e determinat de dou
mecanisme: periferic (inhib sinteza prostaglandinelor) i central (inhib sinteza prostaglandinelor n
sistemul nervos central i periferic).
Inhib agregarea plachetar.
Diclofenac -
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
60/74
Diclofenac -farmacodinamie
n afeciunile reumatice, datorit aciuniiantiinflamatorii i analgezice, preparatul reduceintensitatea durerilor la efort i n repaos,
rigiditatea matinal, tumefierea articulaiilor. Manifest aciune analgezic exprimat n
artralgiile de intensitate medie i grav de originenon-reumatic.
n procesele inflamatorii postoperatorii iposttraumatice reduce intensitatea durerilor att nrepaos, ct i la efort, de asemenea reduce
edemul perifocal.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
61/74
Mod de administrare
tratament de atac: 150 mg/zi, n trei prize;
tratament de ntreinere: 75-100 mg/zifracionat n 2-3 prize;
dismenoree: 100 mg/zi, n douprize. Copii: 2-3 mg/kg corp/zi.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
62/74
Piroxicam
Antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasa oxamilorinhibitor neselectiv al Cox-1/Cox-2, inhibmigrareaPMN i leucocitelor;
Acioneazprin inhibarea sintezei prostaglandinelor imigrarea leucocitelor spre focarul inflamator inhibndfagocitoza i eliberarea hidrolazei lizozomale;
de asemenea inhibproducerea anionului superoxid, exercitun efect de inhibare a agregrii plachetare; caracterizat prin activitate terapeuticridicatn doze
sczute, tolerabilitate mai bundect a altor AINS.
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
63/74
Inhibitori COX-2
(1) Inhibitori selectivi
COX-2
(Coxibs)
Celecoxib Etoricoxib
Parecoxib
(2) Inhibitori prefereniali
COX-2 Meloxicam Nimesulide
Nabumetone
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
64/74
Inhibitori ai activitii
(COX-2/COX-1)
AspirinIndometacin
Meloxicam
15560
0,8(Preferential COX-2 inh ibito r)
Classical
NSAIDs
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
65/74
Coxibssunt inhibitori selectivi ai COX-2. Au efectantiinflamator, analgezic iantipiretic cu efectesczute, secundare ulcerogasrice.Coxibs pot produce infertilitate. Prezint riscprothrombotic cardiovascular.Potenialululcerogenic al inhibitorilorprefereniali ai COX-2 Meloxicam, Nabumetone,
and Nimesulide (Aulin) este semnificativ.
Etoricoxib
Parecoxib
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
66/74
Fyziologia COXs (ciclooxigenazelor)
diffrentiation macrophage
protection gastrique
activation plaquettesfonction rnale
COX1 constutionnelle
homostasie
croissance : rein
physiologie
reproduction
fonction rnalecardioprotection?
cicatrisation, angiognse
inflammation
douleurfivre
prolifration
COX2 inductible
rgule
66
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
67/74
Fosfolipidele membranare
Acid arahidonic
COX-1 COX-2
Prostaglandine(Vazodilataie)
Prostaglandine(Reglaj al act. renale
Proteciegastr)
Thromboxane A2(Proagregante)
Aspirina- -
Anti-Cox 2
-
I hibii l ti COX 2
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
68/74
Inhibiiaselectiva COX 2
COX-2
site actif
Acidarahidonic poche latrale
COX-1
locus activ
Acid arahidonic
ISCOX2
ISCOX-2
canal COX-2 larg
Parte lateral
68
M l i
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
69/74
Meloxicam
Antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasaoxicamilorinhibitor selectiv al Cox-2, este un derivatal acidului enolic.;
Actiunea antiinflamatoare, analgezici antipireticapreparatului este determinatde micorarea sintezeiprostaglandinelor n rezultatul inhibiiei activitiienzimatice a ciclooxigenazei-2, care participla
sinteza prostaglandinelor n focarul inflamator. Meloxicamul influenteaznensemnat asupra
ciclooxigenazei-1, care participla sintezaprostaglandinelor, ce protejeazmucoasa tractului
digestiv i asiguro circulaie renaladecvat.
Meloxicam -
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
70/74
Meloxicam farmacocinetoc
Absorb t ia. Meloxicamul se absoarbe binedin tractul gastrointestinal.
Concentrat ia plasmaticmaximlaadministrarea:n dozunicde 7,5 mg a preparatului se
determinpeste 4-6 ore, constituind circa 0,4-
1,0 g/ml,n dozde 15 mg constituie circa 0,8-2,0 g/ml.
B iod isponib i li tatea p reparatulu i constituie
circa 90%
Meloxicam -
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
71/74
Meloxicam farmacocinetoc
Distr ibuia. Se cupleazcu proteinele plasmatice(n mare msurcu albuminele) n proporie de99%.Concentraia meloxicamului n lichidul sinovial
constituie 40-50% din concentraia plasmatic. Metabol ismul. Biotransformarea are lor n ficat,
preponderent prin oxidare cu formarea derivailor: 5-carboxil (60% din doza administrat) i 5-hidroximetil. Oxidarea inelului benzotiazolic duce la apariia
metabolitului acidului oxamic.
Meloxicam -
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
72/74
Meloxicam farmacocinetoc
Eliminarea.Clearance-ul plasmaticconstituie 8 ml/min. Circa 50% se elimincu urina, preponderent sub
formde metabolii inactivi i circa 0,2% - sub formneschimbat; restulcu masele fecalele, dintre care 1,6% sub
formneschimbata. T1/2 constituie 15-20 ore.
Comparative action between COX-1/COX-2 COX-2
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
73/74
COX inhibitors inhibitors inhibitors
1.Analgesic action (+) (+) (+)
2.Antipyretic action (+) (+)
3. Antiinflammatory action (+) (+) (+)
4. Antiplatelet aggregatory (+) (-)
5. Gastric mucosal damage (+) (+) (+) (+)
6. Renal salt / water retention (+) (+)
7. Delay/prolongation of labor
8.Infertility
(+) (+)
(-)
(+)
(+) (+)
9.Ductus arteriosus closure (+) ?
10. Aspirin-like asthma
11.Cardiotoxicity
(+)
(-)
?
(+) (+)
PRESCRIERE PRACTIC -
7/22/2019 LP 3 Demo Efect Antiinflamator
74/74
DOZE
ASPIRINA 3600 mg/24 ore
KETOPROFEN 150-300 mg/24 ore
NAPROXEN 500-750 mg/24 oreFENILBUTAZONA 200-400 mg/24 ore
PIROXICAM 20 mg/24 ore
DICLOFENAC 75-125 mg/24 oreIBUPROFEN 1600-2400 mg/24 ore
AINS DOZA