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Il deficit di Gh nel bambino Il deficit di Gh nel bambino Lorenzo Iughetti, Giulia Vivi
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Materno-Infantili e dell’Adulto
Università di Modena e Reggio Emilia
Il deficit di Gh nel bambino Il deficit di Gh nel bambino Lorenzo Iughetti, Giulia Vivi
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Materno-Infantili e dell’Adulto
Università di Modena e Reggio Emilia
XV Congresso della Federazione Nazionale
Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Criteri diagnostici minori della PWS (Holm e Cassidy, 1993)
• Ridotta attività fetale; nel neonato letargia o pianto flebile che migliora con gli anni
• Problemi comportamentali: scatti d’ira e di violenza, comportamento ossessivo-compulsivo, tendenza ad essere litigioso, oppositivo, manipolativo, possessivo, testardo, tendenza a rubare e mentire (almeno 5 punti)
• Disturbi del sonno/apnee notturne• Bassa statura rispetto al TH dai 15 anni• Ipopigmentazione con capelli, occhi e pelle chiari rispetto ai familiari• Acromicria (mani < 25° percentile; piedi < 10° percentile)• Mani strette/bordi ulnari diritti• Anomalie oculari (strabismo, miopia)• Saliva spessa e vischiosa• Difetti di articolazione del linguaggio• Lesioni cutanee da grattamento
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Altezza definitiva in soggetti con PWS (non sottoposti a terapia con GH)
Altezza definitiva in soggetti con PWS (non sottoposti a terapia con GH)
Nazione Autore
Femmine: altezza
definitiva media (cm)
Maschi: altezza
definitiva media (cm)
USA Angulo, 2007 144 154
Germania Hauffa, 2000 148,6 159
Giappone Nagai, 2000 141,2 147,7
Italia Grugni, 2004 145,1 152,6
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Disfunzione ipotalamo - ipofisariaDisfunzione ipotalamo - ipofisaria
Deficit di GH
Ipogenitalismo e sviluppo puberale
Iposurrenalismo
Deficit di GH
Ipogenitalismo e sviluppo puberale
Iposurrenalismo
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010
Deficit di GH Deficit di GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Burman et al.,Endocrine reviews, 2001; Iughetti et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010; Diene et al Hom Res Paediat 2010
Si documenta la prevalenza di deficit di GH nel 40 – 100% dei casi, a seconda degli studi
Secrezione di GH nel bambino con PWSSecrezione di GH nel bambino con PWS
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
These findings are in agreement with the hypothesis that a complex derangement ofhypothalamus-pituitary axis occurred in PWS, and suggested that impaired GH secretion is not an artefact of obesity
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Growth Hormone & IGF Research , 2013
The quantitative and qualitative analyses of GH responsiveness to GHRH + arginine highlight relevant differences between PWS children and PWS adults and genotype-related traits.
The negative influence of BMISDS on GH secretion reinforces the need for an early start of life-long weight management in PWS subjects.
Disfunzione ipotalamo - ipofisariaDisfunzione ipotalamo - ipofisaria
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Animal studies have suggested a potential role of neuropeptide Y (NPY) neurons in the GH deficient secretion.Hypothalamic NPY neurons, originating in the arcuate nucleus (ARC), that stimulate feeding, and which seem to be activated by ghrelin, could suppress GH secretion via GHRH and somatostatin neurons Catzeflis Endocrinology 1993
GHRH neuronal function, and perhaps GHRH pulsatility, could be abnormal in PWS as a consequence of a chronic GHRH receptor stimulation during prolonged illness. The recent evidence of high circulating levels of Ghrelin in PWS could also explain the reduced GH secretion, maybe through GH secretagogue receptors desensitization or reduced receptor number .Iughetti Expert Rev Endocrinol Metab 2010
CRESCITA STATURALECRESCITA STATURALE
Risultati della terapia con GH Risultati della terapia con GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
J. Pediatr , 2000
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Craig et al Clin Endocrinol 2006
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Festen et al Clin Endocrinol 2008
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Bakker et al J Clin Endocrinol Metab, 2013
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Angulo et al, Am J Med Genet 2007
MODIFICAZIONE CORPOREEMODIFICAZIONE CORPOREE
Risultati della terapia con GH Risultati della terapia con GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Craig et al Clin Endocrinol 2006
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Coupaye et al , J Clin Endocrinol Metab 2013
Modificazioni del peso e della composizione corporea
Riduzione della massa grassa (5-14%)
Aumento della massa magra soprattutto nel primo anno
(il deficit della massa magra non viene totalmente
compensato negli anni successivi della terapia)
Myers 2000, Eiholzer 2000, Whitman 2002, Carrel 2004
Risultati della terapia con GH Risultati della terapia con GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Bakker et al J Clin Endocrinol Metab, 2013
de Lind van Wijngaarden et al. J. Clin Endocrinol Metab, 2009de Lind van Wijngaarden et al. J. Clin Endocrinol Metab, 2009
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Prepubertal children with PWS have a normal BMD. GH treatment had no effect on BMD, except for a temporary decrease of total body BMDSDS in the first 6 months
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
J. Pediatr , 2000
SVILUPPO PSICOMOTORIO
E PRESTAZIONE FISICA
SVILUPPO PSICOMOTORIO
E PRESTAZIONE FISICA
Risultati della terapia con GH Risultati della terapia con GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Miglioramento della potenza muscolare
da -40% a -20% e della capacità motoria
Miglioramento della potenza muscolare
da -40% a -20% e della capacità motoria
Deambulazione spontanea anticipata di 4-8 mesi rispetto a PWS non trattati
Deambulazione spontanea anticipata di 4-8 mesi rispetto a PWS non trattati
Myers 2000, Eiholzer 2000, Whitman 2002, Carrel 2004, Reus L 2013
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Corretta alimentazione
Utile allenamento coordinato da equipe multidisciplinare motivando il bambino a non
abbandonare
Corretta alimentazione
Utile allenamento coordinato da equipe multidisciplinare motivando il bambino a non
abbandonare
Per mantenere i progressi su forza muscolare e abilità motoriePer mantenere i progressi su forza muscolare e abilità motorie
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Reus L et all, 2012 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews) - The effect of growth hormone treatment or phisical training on motor performance in Prader-Willi Syndrome: a systematic review.
I pazienti affetti da PWS presentano compromissione dello sviluppo motorio
sia in età pediatrica che adulta
Deficit nel controllo dell’equilibrio
Deficit di forza muscolare
Minore livello di attività muscolare
Diminuita forma fisica – idoneità all’attività sportiva
Deficit nel controllo dell’equilibrio
Deficit di forza muscolare
Minore livello di attività muscolare
Diminuita forma fisica – idoneità all’attività sportiva
Benefici nel miglioramento delle performances motorie
evidenti se terapia iniziata <18 mesi
Benefici nel miglioramento delle performances motorie
evidenti se terapia iniziata <18 mesi
Età dei primi passi e dell’esplorazioneEtà dei primi passi e dell’esplorazione
Benefici sullo sviluppo fisico e mentaleBenefici sullo sviluppo fisico e mentale
TERAPIA CON GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Siemensma et al.J. Clin Endocrinol. Metab 2012Siemensma et al.J. Clin Endocrinol. Metab 2012
GH treatment prevents deterioration of certain cognitive skills in children with PWS in the short term and significantly improves abstract verbal reasoning and visuospatial skills during 4 yr of GH treatment
EFFETTI POSITIVI
EFFETTI COLLATERAL
I
SCOLIOSISCOLIOSI
RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /DIABETE MELLITODIABETE MELLITO
PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA
SCOLIOSISCOLIOSI
RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA /DIABETE MELLITODIABETE MELLITO
PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA
Risultati della terapia con GH Risultati della terapia con GH
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
SCOLIOSISCOLIOSISCOLIOSISCOLIOSI
Prevalenza di scoliosi in soggetti PWS 46 – 80 %(Holm, 1981; Nagai, 2006)
Prevalenza di scoliosi in soggetti PWS 46 – 80 %(Holm, 1981; Nagai, 2006)
Non c’è differenza statistica nella frequenza di scoliosi trasoggetti trattati e soggetti non trattati con GH. La rapida crescita staturale tipica della pubertà ed il precoce trattamento non aumentano il rischio di scoliosi
(Nagai, 2006)
Non c’è differenza statistica nella frequenza di scoliosi trasoggetti trattati e soggetti non trattati con GH. La rapida crescita staturale tipica della pubertà ed il precoce trattamento non aumentano il rischio di scoliosi
(Nagai, 2006)
Su 232 casi , in 11 (4,7%) si e’ manifestata una scoliosi ed in 5 e’ pregredita una scoliosi durante la terapia
(Lindgren, 2002)
Su 232 casi , in 11 (4,7%) si e’ manifestata una scoliosi ed in 5 e’ pregredita una scoliosi durante la terapia
(Lindgren, 2002)
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Murakami et al, Am J Med Genet 2012
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Murakami et al, Am J Med Genet 2007
RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO
RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / RIDOTTA TOLLERANZA GLICIDICA / DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO
Prevalenza di Intolleranza glicidica o di diabete mellito nel 35 - 51% dei soggetti
Burman 2001
Prevalenza di Intolleranza glicidica o di diabete mellito nel 35 - 51% dei soggetti
Burman 2001La variazione del metabolismo dei carboidrati indotta dalla terapia con GH sembra essere transitoria a meno che la dose terapeutica sia elevata o l’eccesso ponderale eccessivo
Lindgren , 1999 ; Lee 2000 ; L’allemand 2001
La variazione del metabolismo dei carboidrati indotta dalla terapia con GH sembra essere transitoria a meno che la dose terapeutica sia elevata o l’eccesso ponderale eccessivo
Lindgren , 1999 ; Lee 2000 ; L’allemand 2001
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
L’aumento di resistenza insulinica e la diminuzione di sensibilità all’insulina nei pazienti PWS obesi, così come l’incidenza di incrementata tolleranza glucidica durante terapia con GH suggerisce la necessità di stretto monitoraggio dell’omeostasi glucosio-insulina soprattutto nei pazienti trattati e obesi
Crinò 2007
L’aumento di resistenza insulinica e la diminuzione di sensibilità all’insulina nei pazienti PWS obesi, così come l’incidenza di incrementata tolleranza glucidica durante terapia con GH suggerisce la necessità di stretto monitoraggio dell’omeostasi glucosio-insulina soprattutto nei pazienti trattati e obesi
Crinò 2007
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
IN CORSO DI TRATTAMENTO:
-AUMENTO DELL’HOMA-I
- STABILITA’ Hb1Ac
IN CORSO DI TRATTAMENTO:
-AUMENTO DELL’HOMA-I
- STABILITA’ Hb1Ac
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Bakker et al J Clin Endocrinol Metab, 2013
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Coupaye et al J Clin Endocrinol Metab, 2013
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Bakker et al J Clin Endocrinol Metab, 2013
PATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIAPATOLOGIA RESPIRATORIA
La patologia respiratoria è frequentemente segnalata in soggetti PWS ed è legata a dismorfismi faciali, ipertrofia tonsillare-adenoidea, debolezza dei muscoli respiratori, scoliosi, obesità, alterato controllo neurologico del respiro.
Cassidy 1990, Schluter 1997 , Nixon 2002, Haqq, 2003, Iughetti 2010
La patologia respiratoria è frequentemente segnalata in soggetti PWS ed è legata a dismorfismi faciali, ipertrofia tonsillare-adenoidea, debolezza dei muscoli respiratori, scoliosi, obesità, alterato controllo neurologico del respiro.
Cassidy 1990, Schluter 1997 , Nixon 2002, Haqq, 2003, Iughetti 2010
E’ stato riportato che la terapia con GH può determinare effetti benefici sul meccanismo ventilatorio
Lindgren, 1999, Eiholzer 2004, Miers 1989, Haqq 2003
E’ stato riportato che la terapia con GH può determinare effetti benefici sul meccanismo ventilatorio
Lindgren, 1999, Eiholzer 2004, Miers 1989, Haqq 2003
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XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013Berini et al . J. Clin Endocrinol Metab, 2013
GH treatment, on average, does not impair respiratory function during sleep.In fact, during GH treatment, we observed a significantimprovement in the RDI, primarily because of the progressive decrease in the CAI over time
Children with PWS can safely receive long-term GH treatment;however, caution must be taken, particularly during the first months of therapy, to avoid the possible development or worsening of OSAs. The observation of adenotonsillar hypertrophy and OSAs in single patients even after 2 or more years of treatment suggests the importance of PSG and ENT monitoring at least every year for theentire duration of GH therapy
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Mortalità
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Tauber et al, Am J Med Genet 2008
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Obesity-related cardiovascular and respiratory diseases were the cause of death, both during childhood and after 18 years of age. Three children died suddenly whilst undergoing GH therapy. Respiratory infection and cardiac illness were the causes of death intwo cases. There was no definitive cause of death found in the third case. Overall, there was no increase in number of deaths during GH treatment, suggesting that GH administration in patients with PWS, as a group, does not increase the risk of death.
Grugni et al, Am J Med Genet 2008
PROBLEMI ANCORA APERTI INERENTI PROBLEMI ANCORA APERTI INERENTI LA DIAGNOSI E LA TERAPIA CON GHLA DIAGNOSI E LA TERAPIA CON GH
Chi trattare ?Chi trattare ?
Quando iniziareQuando iniziarela terapia ?la terapia ?
Con quali dosi ?Con quali dosi ?
I test sono necessari ?I test sono necessari ?
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Terapia con GHTerapia con GHNOTA 39
Età evolutiva
Età di transizione
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
I test diagnostici possono essere utili per incrementare le conoscenze sulla Sindrome di Prader-Willi E’ molto importante valutare i livelli di IGF-1
J Clin Endocrinol Metab 2013
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
J Clin Endocrinol Metab 2013
Non vi è consenso sull’età di inizio della terapia con GH, sebbene sia dimostrato che i benefici maggiori si ottengono prima che compaia l’obesità, cosa che si verifica in genere prima dei 2 anni.
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
J Clin Endocrinol Metab 2013
La terapia dovrebbe iniziare al dosaggio di 0.5 mg/m2 · d sc per minimizzare gli effetti collaterali, con successivo adeguamento fino a 1.0 mg/m2
Grazie per l’attenzione
Quando iniziare la terapia?
The best point of time to initiate GH therapy remains unknown (Eiholzer, 2004)
Eiholzer (2004) e Carrel (2004 ): tra 1 e 2 anni
Paterson , Donaldson 2003 : bassa statura, ridotta velocità di crescita in famiglie ben motivate in cui è ipotizzabile buona compliance
A che dosi trattare?
0.1 - 0.2 mg/kg / settimana ( Carrel 2001)
0.175 - 0.235 mg/kg/settimana ( Burman 2001, Zipf 2004 )
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Festen, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndromeFesten, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndrome
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Festen, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndrome
Festen, 2008 - Mental and motor development before and during growth hormone treatment in infants and toddlers with Prader–Willi syndrome
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
Terapia con GHTerapia con GH
Dal 2000 FDA ha approvato la tp con GH nei pazienti con PWS – non necessario test di stimolo
Dal 2000 FDA ha approvato la tp con GH nei pazienti con PWS – non necessario test di stimolo
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014
XV Congresso della Federazione Nazionale Sindrome di Prader-WilliMontegrotto Terme (PD),5-6 settembre 2014